用於治療皮脂溢的含有4－羥基－5－甲氧基－4－[2－甲基－3－(3－甲基－2－丁烯基...的製作方法

2023-04-29 15:06:31

專利名稱：用於治療皮脂溢的含有4－羥基－5－甲氧基－4－[2－甲基－3－(3－甲基－2－丁烯基 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有藥學有效量的4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的藥物組合物，用於預防或治療由真菌—卵狀糠疹癬菌(卵瓶形酵母，Pityroporum ovale)所引起的皮脂溢。
背景技術：
通常，經常出現在頭皮上的頭皮屑與炎症沒有關係，其本身不過是一種生理物質。即鱗片狀的頭皮屑是從頭皮上掉落的乾燥的角蛋白。然而，作為皮炎的一種，頭皮屑是頭皮出現沒有嚴重病徵的脂溢性皮炎的一種症狀，且是沒有傳染性的。典型地，在最初階段頭皮屑開始小面積的出現在頭皮上，並且逐漸地蔓延到整個頭皮，在最壞的情況下，頭皮屑變厚，並且帶有結皮，出現紅斑，在用力刮時甚至滴下液體。
頭皮屑的確切的病源學還沒有確立，不過存在各種因素，據推測包括遺傳因素、緊張、激素(特別是雄激素)、習慣、真菌以及藥物和食物的服用。據認為一種親脂性的多型性真菌—卵狀糠疹癬菌是最有影響的。它存在於頭皮上，且過量繁殖以致其數量增加10-20倍，導致頭皮屑(Bernardidson，DandruffCause and Control，Drug andCosmetic industry，96，636-，May 1965；James J Leyden，等人，Role of Microorganisms in Dandruff，Arch Dermatol，112，333-338，March 1976；Norman J Van Abbe等人，DandruffInfection，International Journal of Cosmetic Science，8，37-44，1986；和Sam Shuster Dandruff，Seborrhoeic Dermatitis，和Pityrosporumovale，Cosmetics and Toiletries，103，87 91，1988年3月)。
如上所述，頭皮屑是脂溢性皮炎常見的型式，其局限於頭皮，且不伴隨嚴重的病徵。皮屑也可以擴展到身體的其它區域，且被稱作脂溢性皮炎。就象頭皮屑的情況一樣，造成脂溢性皮炎的確切原因還是未知的，不過，考慮到它出現在具有發達的皮脂腺的皮膚表面，由於其在青春期之前很少出現，因此被認為與皮脂腺中的皮脂受到激素的作用而過量分泌有關。此外，據認為卵狀糠疹癬菌的過度繁殖是脂溢性皮炎的另一個病源學原因，因為已經在許多患有脂溢性皮炎患者的頭皮上檢測到卵狀糠疹癬菌，並且利用抗真菌藥通過縮短真菌的存活期可擺脫皮炎疾患。
眾所周知，真菌—卵狀糠疹癬菌(P.ovale)棲息在所有的人類，特別是有許多皮脂腺的表皮，比如頭皮上，可導致使人發癢的頭皮屑。另外，由於過度繁殖，真菌—卵狀糠疹癬菌可以蔓延到眉毛、眼瞼、鼻唇的皺褶、嘴唇、耳朵、胸部區域、腋窩、乳房區域、臍部、腹股溝、或臀部的褶皺區域，並在那裡導致脂溢性皮炎。更進一步的，真菌—卵狀糠疹癬菌主要是在皮脂腺快速發育的青春期之後被觀察到，而不是在青春期之前。
就象下面的專利所公開的那樣，有許多治療由真菌—卵狀糠疹癬菌所引起皮膚病症的外用藥劑。歐洲專利EP819427公開了一種使用2-(3-碘代-2-丙炔基)-氨基甲酸丁酯(buthylcarbamate)治療脂溢性皮炎用的化妝品和/或皮膚藥物組合物。美國專利US 3,971,725和US3,852,443也公開了一種用於治療頭皮屑的含有2-巰基喹喔啉-1-氧化物、其鹽和2-(1-氧代喹喔啉基)二硫化物的洗滌劑組合物。美國專利US 4,472,421要求保護使用吡咯化合物治療由卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚症狀的洗髮劑組合物。此外，在日本專利待審公開No Heisei4-164,013中描述了一種含有活性組分的組合物，該組合物能夠抑制卵狀糠疹癬菌生長、並能治療由真菌所引起的皮膚和頭皮疾病。
另外，眾所周知含有鹽酸吡啶硫酮鋅的洗髮劑組合物能夠有效地抑制真菌—卵狀糠疹癬菌的繁殖和活性，並能使頭皮細胞代謝活動正常(參看US 2,809,971；US 3,236,733；US 3,753,196；日本專利待審公開No Sho 52-60810；US 4,323,683；US 4,345,080；US 4,379,753；US 4,470,982和EP 285,388)。
另外，各種藥物、非藥物產品和化妝品通稱為能夠用來預防和/或治療由卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病變的藥劑，並且這些產品也是有售產品。然而，這些產品的效果不令人滿意，並且在大多數情況下，它們具有極低的效果或具有高毒性。例如，伊曲康唑和酮康唑是合成有機化合物，主要用作治療由卵狀糠疹癬菌所引起的脂溢性皮炎的治療物質，不過因為它們的高毒性和嚴重的副作用限制了它們的使用次數。
總之，儘管存在許多用於預防、改善和治療由真菌和卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病症的現有技術和在售的產品，但還是需要一種對卵狀糠疹癬菌具有高抗真菌性、並且沒有毒性的新的藥劑。

發明內容
導致本發明的原因是，本發明的發明人為了解決在現有技術中遇到的問題，通過對卵狀糠疹癬菌具有抗真菌活性的藥劑進行深入徹底地研究，發現化合物4-羥基-5甲氧基-4-[2-甲基-3-(3甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮對卵狀糠疹癬菌具有高抗真菌活性，並且沒有毒性，而含有化合物4-羥基-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮作為活性組分的組合物，總的說來對於皮膚病症、或部分地由卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病症具有實際和顯著的效果。
本發明一方面提供一種可用於預防和治療由真菌一卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病症的藥物組合物，其特徵在於含有藥學有效量的化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮。
另一方面本發明提供一種預防或治療由真菌一卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病症的方法，其特徵在於在患有皮脂溢患者的皮膚上使用一種藥物組合物，該藥物組合物含有藥學有效量的化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮。


本發明的上述及其它目的，特徵及其它優點將通過下面的詳細說明結合附圖更清楚地理解，其中圖1是Metarhizium anisopliae var.anisopliae CS1448菌株的分生孢子的照片；和圖2是顯示4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮對卵狀糠疹癬菌的抗真菌效果和最低抑菌濃度的照片。
具體實施例方式
術語的定義本文中使用的術語「藥學有效量」指的是在施用到皮膚上時能有效地預防或治療一種或多種皮膚病症的藥物組合物的量。
本文中使用的術語「藥物組合物」是指含有藥學有效量的4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮作為活性組分、用於預防和治療由真菌—卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病症的藥物製劑、洗滌劑或化妝品。
本文中使用的術語「皮膚病症」，是指存在於被卵狀糠疹癬菌感染的皮膚的任何區域的病症，並且包括被認為是皮膚病的病症以及那些不被認為是皮膚病的病症。真菌—卵狀糠疹癬菌棲息在人類皮膚的最上表層，並且通過芽殖的方式散播。真菌可以導致皮膚的一些變化，包括單純糠疹、油狀糠疹(pityriasis oleosa)和環狀糠疹，這些不被認為是皮膚病。另外，真菌可以導致皮膚病，比如脂溢性皮炎或尋常痤瘡(acne culgaris culgaris)。
典型地，由真菌—卵狀糠疹癬菌導致或部分由其所引起的所有皮膚病症均被稱作「皮脂溢」。因此，本文中使用的術語「皮脂溢」包括各種皮膚疾病，比如脂溢性皮炎或尋常痤瘡，還包括非皮膚疾病，比如單純糠疹、油狀糠疹(pityriasis oleosa)或環狀糠疹。由於頭皮屑通常被定義為其中脂溢性皮炎的出現只限於頭皮的情況，所以術語″皮脂溢″也包括頭皮屑。
本文中使用的術語「治療」，是指將本發明中的藥物組合物施用到患有皮脂溢的皮膚上的結果，即皮脂溢病徵的完全康復，包括部分康復、改善和減輕。
本文中使用的術語「預防」，是指通過將本發明的藥物組合物施用到皮膚、特別是頭皮上，由於抑制或防止卵狀糠疹癬菌的感染和生長，而使皮脂溢的症狀不再發展。
活性化合物，4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮用作本發明的藥物組合物的活性組分，4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮，由下面的化學式1表示。
由化學式1所代表的化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮，是氧雜螺[2，5]辛烷的衍生物，可以通過美國專利U S 5789405、5767293和韓國專利公開No 1990-00316中所公開的化學合成方法製備。
作為氧雜螺[2，5]辛烷的衍生物，4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮可用作藥物原料，如美國專利號5789405所描述；可通過防止血管的形成以治療實體腫瘤，和用於治療類風溼性關節炎、糖尿病性視網膜病、牛皮癬等等，如韓國專利公開No 1990-0031464所述；還可以用作給人或動物服用的藥物，或者可以作為應用於魚養殖行業的藥物或防腐劑，如韓國專利公開No.1990-003152所公開。
然而，直到現在一直沒有關於化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮用於治療皮脂溢、頭皮屑及由真菌—卵狀糠疹癬菌所引起的其它疾病的報導。
含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的藥物製劑根據本發明的一個方面提供了一種含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮作為活性組分的藥物製劑，該藥物製劑能夠預防或治療由卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病症。可以將該藥物製劑配製成油膏，乳膏劑，軟膏，洗劑，搽劑，外用液體溶液，酊劑，甘油明膠，外用粉末，氣霧劑，硬膏劑等等。在藥物領域為大家所熟知的一本書(Remington′sPharmaceutical Science，第15版，1975，Mack PubblishingCompany，Easton，Pennsylvania 18042，第87章Blaug，Seymour)中描述了這樣的製劑。
根據本發明，所提供的油膏作為優選製劑。本發明的油膏可以由下列材料來製備碳水化合物基料，如石蠟油、白礦脂、黃色油膏和礦物油；吸收劑基料，如親水石蠟油、無水羊毛脂、羊毛脂和冷霜；可水洗的基料，如親水性軟膏；或水溶性的基料，比如聚乙二醇油膏。基料的選擇和製備取決於各種因素，包括藥物從基料中的釋放速度、基料在提高經皮吸附上的效果、基料對皮膚中的水的防水效果、藥物在基料中的穩定性和藥物對基料的影響，並且這是藥物製劑領域的專家的常用的技術。
根據本發明，提供的乳膏劑作為優選製劑。根據本發明的乳膏劑的例子包括油包水(w/o)類型，比如冷霜和軟化乳膏劑；和水包油型(o/w)類型，其可以通過剃鬚膏、雪花膏、潤手香脂和清潔霜來舉例說明。更優選的是典型地含有水和硬脂酸的雪花膏。因為o/w型乳膏劑比油膏容易洗掉，所以患者和醫生更願選擇乳膏劑，而不願選擇油膏劑。考慮到這些事實，本發明中優選乳膏劑形式。
根據本發明，提供的洗劑(化妝水，lotion)作為優選製劑。可以以懸浮液、乳液或溶液的形式製備洗劑，且這種製劑是藥物製劑領域專家的一種常用技術。本發明更優選的是一種白色洗液，可以通過下面方法製備將硫酸化鉀鹼溶解在水中，含量達到4％，然後過濾，在恆速和緩的攪拌下往濾液中加入硫酸鋅溶液。
根據本發明，提供搽劑作為優選製劑。搽劑可以由任一種油類搽劑和乙醇搽劑來製備。更優選對皮膚刺激小的油類搽劑。油類搽劑的例子包括不揮髮油類，例如杏仁油劑、花生油劑、棉籽油劑等等。還包括不揮髮油類和揮發性油類的混合物，例如冬青油、松節油等等。
含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的洗滌劑和化妝品的製備根據本發明的一個方面，提供含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮作為活性組分的洗滌劑和化妝品，該洗滌劑和化妝品能夠預防或治療由卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病症。可以把根據本發明的藥物組合物配製成各種洗滌劑和化妝品，包括但不局限於頭髮化妝品、理髮和皮膚化妝品。更具體地說，清潔劑和化妝品的製劑可以通過頭髮肥皂、髮乳、含水和含酒精的洗髮液、波浪定型劑(頭髮定型劑)、美髮乳膏和啫哩、頭髮噴霧劑、頭髮補養劑、頭油、髮蠟、頭髮光亮劑、特別是頭髮漂洗劑和洗髮劑這些例子來說明。皮膚化妝品的例子包括肥皂和以固體、液體或粉末形式的洗滌組合物，液體乳膏和皮膚凝膠，皮膚油劑，洗面劑，收斂藥和除臭劑。
根據本發明，優選含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮作為活性組分的清潔劑和化妝品可以包括助劑，助劑選自表面活性劑、穩定劑、防腐劑、增溼劑、消炎藥、抗氧化劑、著色劑、水和它們的混合物。助劑在組合物中的含量約為98.0-99.1wt％。
用於本發明的洗滌劑和化妝品製備中的表面活性劑可以以陰離子、陽離子或兩性離子的形式存在，典型地，其含量至少是30wt％，優選為至少70wt％。本領域技術專家可以容易地確定表面活性劑的種類和數量。
用於本發明的洗滌劑和化妝品的製備中的穩定劑是，優選硬脂酸乙二醇酯，不過不局限於此。穩定劑在組合物中的典型含量約為0.1-5wt％。
優選用於本發明的洗滌劑和化妝品製備中的防腐劑包括，但不局限於，乙二胺四乙酸四鈉鹽(EDTA四鈉)、1-(3-氯芳基)-3，5，7-三氮雜(traaza)-1-金剛烷(adamanthane)、對羥基苯甲酸酯(parabene)、對羥基苯甲酸甲基酯(methyl parabene)、5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的混合物、苯氧乙醇、苯甲醇、二苯甲酮-4、甲基氯異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮和它們的混合物。
防腐劑，當使用時，典型地用量約為組合物的0.01-6wt％，優選約為0.05-4wt％，更優選約為0.1-2wt％。
優選用於本發明的洗滌劑和化妝品製備中的增溼劑包括小麥蛋白質(例如，laurdimonium hydroxypropyl，水解小麥蛋白)、毛髮角蛋白胺基酸、過氧化鈉石碳酸(sodium peroxylin carbolic acid)、pantenole、生育酚(維生素E)、二甲聚矽氧烷和它們的混合物。增溼劑，特別是毛髮角蛋白胺基酸，也可以含有氯化鈉。用於組合物中的增溼劑的典型用量約為0.01-10wt％，優選約0.05-1.5wt％，更優選約為0.1-1wt％。
優選用於本發明洗滌劑和化妝品的製備中的著色劑包括FD Cgreen No 3、Ext D C violet No 2、FD C yellow No 5、FD C redNo 40和它們的混合物，並且，當使用時其典型用量約為洗滌和潤膚組合物的0.001-0.1wt％，更優選用量約為0.005-0.05wt％。
用於本發明洗滌劑和化妝品的製備中的消炎劑，優選是適合於局部給藥和具有藥學滲透性的消炎劑，最優選alantonin。當使用時，消炎劑可以以足以抑制或減輕炎症的用量使用，典型的用量約為組合物的0.1-2wt％，優選約為0.3-1.5wt％，更優選約為0.4-1wt％。
用於本發明清潔劑和化妝品的製備中的抗氧化劑可以是含酶的和非含酶的兩種類型。天然酶抗氧化劑的例子包括過氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶和穀胱甘肽過氧化物酶，合適的非酶抗氧化劑包括維生素E(例如，生育酚)、維生素C(抗壞血酸)、類胡蘿蔔素、松果菊苷(echinacoside)和cafeoyl衍生物、低聚原花色素或proanthanols(例如，葡萄種子提取物)、西利馬林(silymarin)(例如，水飛薊提取物，Silybum marianum)、銀杏、綠茶多酚等等和它們的混合物。類胡蘿蔔素是有效的抗氧化劑，它們包括β-胡蘿蔔素，角黃素，玉米黃素，lycopen，葉黃素，藏紅花酸，辣椒紅等等。優選的抗氧化劑組分包括維生素E，維生素C或類胡蘿蔔素。當使用抗氧化劑組份時，其用量要足以抑制或降低頭皮上游離基的作用。組合物中所存在的抗氧化劑組份的數量約為組合物的0.001-1wt％，優選約為組合物的0.01-0.5wt％。
清潔劑和化妝品組合物中也可以含有本領域技術人員所熟知的其它助劑。助劑的例子包括香料，染料，其包括所有那些染髮時能使頭髮同時或分別著色的染料，還包括溶劑、不透明劑或珠光劑(例如，脂肪酸和多元醇的酯，脂肪酸的鎂鹽和鐵鹽)、共聚物懸浮液、增稠劑(例如，氯化鈉，氯化鉀，氯化銨，硫酸鈉)，烷基醇醯胺脂肪酸、纖維素衍生物、天然樹膠、植物提取物、白蛋白衍生物(例如，凝膠)、膠原水解產物、天然或合成多肽、蛋黃、卵磷脂、羊毛脂和其衍生物、脂肪、油類、脂肪醇、矽、除臭劑(deordarant)、抗微生物劑、抗皮脂溢藥劑、角質層分離劑(例如，硫，水楊酸，過氧化苯甲醯，硫化硒，PG，FA，酶)和角質化劑(例如，焦油，硫，水楊酸，硫化硒，抗微生物劑，過氧化苯甲醯，氯己定，碘，三氯酸，抗真菌藥，酶)。藥學有效量根據本發明所描述的藥物製劑、洗滌和化妝品製劑的預防或治療劑量的大小可以根據所治療的病症的嚴重程度及所用的製劑類型加以改變。用藥劑量，服藥頻率，也可以根據患者的年齡、體重和反應來改變。通常，用作本發明藥物組合物中的作為活性組分的化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮可以以0.01-10wt％的含量存在於如上所述的製劑中，優選0.1-2wt％，更優選0.9-1wt％。在這個範圍之內，具體製劑中的化合物含量可以根據製劑的用途來確定。另外，對於具體的製劑，比如在使用之前應該將其稀釋的濃縮製劑，可以含有較高含量的化合物。
根據本發明的所有製劑均可以利用本領域普通技術，將4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮和各個組分混合併將混合物以合適的形式配製來加以製備。根據本發明，含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的各種製劑，可以按照通常的方法來使用，優選將製劑塗敷或按摩到患有脂溢性皮炎的頭皮及其它皮膚表面。
最優選的製劑提供洗髮劑作為按照本發明的藥物組合物的最優選製劑。可以將洗髮劑配製成透明液體、不透明的液體、啫哩、乳膏劑或粉末的形式。洗髮劑和頭髮、皮膚或頭皮的相互作用取決於表面活性劑的種類，作為洗髮劑基礎的表面活性劑，可以是陰離子型、陽離子型、非離子型表面活性劑或其混合物。本領域普通技術人員可以容易地完成表面活性劑的選定。本發明的洗髮劑組合物，典型地，包含至少30wt％的表面活性劑，並優選為至少70wt％。
用於本發明的陰離子表面活性物質可以通過下面的例子舉例說明烷基羧酸酯(鹽)和亞烷基羧酸酯(鹽)、烷基醚羧酸酯(鹽)、脂肪族醇硫酸酯(鹽)、脂肪醇-醚硫酸酯(鹽)、烷基醇醯胺硫酸鹽(酯)和烷基醇醯胺磺酸鹽(酯)、烷基磺酸鹽(酯)和羥基烷烴磺酸鹽(酯)、烯屬磺酸酯(鹽)、羥乙基磺酸鹽的醯基酯(鹽)、α-硫代脂肪酸酯(鹽)、烷基苯磺酸鹽(酯)、烷基酚乙二醇醚磺酸鹽(酯)、磺基丁二酸酯(鹽)、磺基丁二酸酯半酯(鹽)和二酯、脂肪醇乙醚磷酸鹽(酯)、白蛋白脂肪酸縮合物、烷基甘油單酯硫酸鹽和磺酸鹽、烷基甘油酯-乙醚磺酸鹽(酯)、脂肪酸甲基牛磺酸鹽(methyltauride)、脂肪酸肌氨酸鹽和sulforysinolate。這裡的烷基和醯基基團含有10到20個碳原子。化合物和其混合物可以以水溶性的或可分散於水中的鹽的形式使用，這些鹽的例子為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、單乙醇銨鹽、二乙醇銨鹽、三乙醇銨鹽和類似的醇銨鹽。
用於本發明中的合適的陽離子表面活性劑包括季銨鹽，例如二-(C10-C20烷基)二甲基氯化銨或溴化銨、更優選二-(C12-C18烷基)二甲基氯化銨或溴化銨；C10-C24-烷基-二甲基乙基氯化銨或溴化銨；C10-C24-烷基-三甲基乙基氯化銨或溴化銨、更優選cethyl-三甲基氯化銨或溴化銨和C20-C22-烷基-三甲基氯化銨或溴化銨；C12-C18-烷基-二甲基苄基氯化銨或溴化銨、更優選C12-C18烷基-二甲基苄基氯化銨；N-(C10-C18-烷基)-吡啶氯化物或溴化物、更優選N-(C12-C16-烷基)-吡啶 氯化物或溴化物；N-(C12-C18-烷基)-異喹啉鎓氯化物、溴化物、或單烷基硫酸鹽；N-(C12-C18-烷基氯胺甲醯甲基(alkylolcholaminoformylmethyl))-吡啶 氯化物；N-(C12-C18-烷基)-N-甲基-嗎啉鎓氯化物、溴化物或單烷基硫酸鹽；N-(C12-C18-烷基)-N-乙基-嗎啉鎓氯化物、溴化物或單烷基硫酸鹽；C16-C18烷基-pentaocetyl氯化銨；二異丁基-苯氧基乙氧基乙基(penoxyethoxyethyl)二甲基苄基氯化銨；N，N-二乙基氨基乙基硬脂醯胺和油醯胺(oleuilamide)的鹽酸、乙酸、乳酸、檸檬酸和磷酸的鹽；N-醯基醯醯胺基乙基-N，N-二乙基-N-甲基氯化銨、溴化銨或單烷基硫酸銨，和N-醯基胺基乙基-N，N-二乙基-N-苄基銨氯化物、溴化物或單烷基硫酸鹽，其中醯基基團優選硬脂醯或油基。
因為非離子型表面活性劑具有低泡的能力，在本發明洗髮劑組合物中可以以助劑形式使用。非離子型表面活性劑包括，但不局限於，親水性高分子量脂肪族多價醇和脂肪族聚羧酸的酯，和脂肪酸的聚乙二醇酯，例如脂肪醇乙氧基化物(烷基聚乙二醇)；烷基酚聚乙二醇；烷基巰基乙烷(alkylmercaptothane)聚乙二醇；脂肪族胺乙氧基化物(烷基胺-聚乙二醇)；脂肪酸乙氧基化物(酸-聚乙二醇)；脂肪酸乙氧基化物(酸-聚乙二醇)；聚丙二醇乙氧基化物(fluronic)；脂肪酸烷基醇醯胺(脂肪酸醯胺聚乙二醇)；蔗糖酯；山梨糖醇酯和聚乙二醇酯。
可用於本發明的洗髮劑組合物中的兩性表面活性劑包括鹼金屬鹽和單-，二-，和三烷基醇銨鹽，例如(C12-C18-烷基)-β-氨基丙酸鹽和N-(C12-C18-烷基)-β-亞氨基二丙酸鹽；N-醯基醯胺基烷基-N，N-二甲基乙醯基內銨鹽，優選，N-(C8-C18-醯基)-氨基丙基-N，N-二甲基-乙醯基內銨鹽；C12-C18-烷基二甲基-磺丙基-內銨鹽；基於咪唑啉的兩性表面活性劑(例如，miranole，或steinafone)，優選，1-(β-羧基-甲氧基乙基)-1-(羧甲基)-2-月桂醯-咪唑鎓鹽；和氧化胺(例如，C12-C18-烷基二甲胺氧化物和脂肪酸醯氨基烷基-二甲胺氧化物)。兩性表面活性劑也可以存在於其它製劑中，比如頭髮漂洗劑、頭髮補養劑和生髮劑，以及無水油狀製劑(例如，髮油、潤髮油和頭髮光亮劑)。
本發明的洗髮劑組合物也包括發泡劑例如脂肪酸單-和二-烷基醇醯胺，例如可可醯胺(cocamide)MEA(具有化學式R-CO-NHCH2CH2OH的椰子酸單乙醇醯胺的混合物，其中R基團可以為除去可可脂肪酸的羧基後殘留的殘基)，可可醯胺(cocamide)DEA(具有化學式R-CO-N(CH2CH2ON)的二乙醇醯胺的混合物，其中，R基團與上述定義相同)，油醯胺MEA，和油醯胺DEA。
本發明的洗髮劑組合物也包括增稠劑以便得到粘度範圍約為4,000-9,000cps的粘度。增稠劑的例子包括芳基酯和C10-30的烷基丙烯酸酯，蔗糖的丙烯酸和作為丙烯酸和/或甲基丙烯酸共聚物的carbopol(卡波泊爾)1342。用於洗髮劑組合物中的增稠劑也可以包括纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，等等。另外，可以加入少量鹽，例如，NaCl，而且鹽的典型加入量約為0.25-0.6wt％。
本發明的洗髮劑組合物也可以包括香料，著色劑，遮光劑，調理劑(例如，polyquaternium-7[丙烯醯胺和二甲基二芳基氯化銨的聚合季銨鹽])，等等，這些是洗髮劑中的標準組分。
本發明的洗髮劑組合物，如果需要的話，可以包括酸、鹼和緩衝劑，以便維持其pH值在4-10的範圍內，優選在6.5-8.0，更優選在6.9-7.4的範圍內。為了將隱發性的皮膚刺激減到最小，最優選中性pH值。這樣的用於控制pH值的化合物的性質和使用所述化合物的方式是本領域所熟知的。
根據下面所列出的舉例說明性的實施例可以獲得對本發明更好的了解，但不能將其視為對本發明的限制。下面的實施方案舉例說明了化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮和含有該化合物作為活性組分的藥物製劑的毒性試驗。
實施例14-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮對卵狀糠疹癬菌的抗真菌活性針對卵狀糠疹癬菌的抗真菌活性的試驗用紙盤擴散法來試驗對真菌—卵狀糠疹癬菌的抗真菌活性。將含有1％玉米油和0.1％Tween-80的Sabouraud′s葡萄糖固體培養基均勻分布在87mm表面皿上，並使其硬化。為了檢驗對卵狀糠疹癬菌的抗真菌活性，將200μl在30℃下在Sabouraud′s葡萄糖固體培養基中培養2天的卵狀糠疹癬菌塗在平皿上，然後乾燥。將45μl含有0.1％的4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基]-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的丙酮溶液等分到紙盤上，並且在將丙酮完全蒸發出去後，將其放在塗有卵狀糠疹癬菌的培養基上。可使用未用4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮處理的平皿作為對照。而後，將其在30℃條件下進行培養3天，觀察是否圍繞圓盤形成了生長抑制區。結果發現該化合物具有對卵狀糠疹癬菌的抗真菌活性(參看圖2)。
2. 4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基)-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮對卵狀糠疹癬菌的最小抑制濃度的測定為了在此試驗中使用，將卵狀糠疹癬菌在30℃下，在含有1％玉米油和0.1％Tween-80的Sabouraud′s葡萄糖固體培養基中培養2天。在將含有1％玉米油和0.1％Tween-80的Sabouraud′s葡萄糖固體培養基等分在6釐米平板上之後，加入各種不同濃度的4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮。當培養基硬化時，將150μl培養後的卵狀糠疹癬菌塗在培養基上，而後在30℃條件下培養3-5天。用肉眼觀察，將能夠抑制真菌生長的最小的濃度確定為MIC(最小抑菌濃度)。
4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮對卵狀糠疹癬菌的最小抑菌濃度(MIC)在下面的表1中列出。在表1中可明顯的發現4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的MIC低於2ppm(參看圖2)。
表1. 4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮對卵狀糠疹癬菌的活性範圍

實施例24-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的皮膚毒性的測定將4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮從培養物濾液中分離後純化，用四星期大的雌性鼠、按照韓國FDA(Korean Food Drug Administration)提供的標準樣品進行急性皮膚毒性的測定。鼠被剃毛後，按4000毫克/千克(體重)的用量，將化合物均勻地施加到鼠的約10％的體表面積上。觀察15天後，沒有檢測到刺激性作用，例如紅斑或結皮，這表示4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮在具有抗真菌活性的同時其毒性低。
實施例3用於正常頭髮的洗髮劑製劑使用下面的組分製備洗髮劑。將含有1.64％(carbopol)1342的原始溶液和去離子水投入到容器中(該原始溶液是通過使用Quadro分配器均勻地分散共聚物粉末、然後在真空狀態下注入水蒸氣而製得的)，並將其加熱到約70℃。加入表面活性劑月桂醚(laureth)硫酸鈉和可可油肌氨酸鈉(sodium cocoil sarcocinate)後，接著加入發泡劑可可醯胺(cocamide)MEA，和珠光劑乙二醇二硬脂酸鹽(disterate)，並使其完全溶解。然後，將溶液略微地冷卻，邊攪拌邊加入活性組分4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮。然後，將溶液升溫至40℃，並往溶液中添加調理劑polyquaternium-7、防腐劑quaternium-15和乙二胺四乙酸四鈉鹽、著色劑、香料和NaCl以調節溶液的粘度。通過加入25％NaOH溶液將溶液的pH值調整至6.9-7.4之間，往溶液的剩餘物中加入去離子水加以配製，得到洗髮劑。
組分wt％氧雜螺[2，5]辛-6-酮 1月桂醚硫酸鈉30可可油肌氨酸鈉 10可可醯胺(Cocamide)MEA 4乙二醇二硬脂酸鹽(酯)1.25polyquaternium-71carbopol 1342 0.6乙二胺四乙酸四鈉鹽 0.5芳香油 0.5氯化鈉 0.325％氫氧化鈉0.92quaternium-15 0.05著色劑 0.001去離子水調節至100
實施例4用於乾燥或受損頭髮的洗髮劑製劑使用下面的組分，按照實施例3中描述的相同的工序製備洗髮劑製劑。
組分 wt％氧雜螺[2，5]辛-6-酮 1.5月桂醚硫酸鈉鹽 30可可油肌氨酸鈉鹽 10可可醯胺(Cocamide)MEA4乙二醇二硬脂酸鹽 1.25polyquaternium-7 5carbopol 13420.5乙二胺四乙酸四鈉鹽 0.5芳香油 0.5氯化鈉 0.425％氫氧化鈉 0.7333quaternium-150.05著色劑 0.0018去離子水 調節至100在實施例3和4的洗髮劑製備中，為了保持pH值在更優選的6.9-7.4範圍內，加入氫氧化鈉的量要略微地調整。同樣，為了達到所需要的粘度，氯化鈉的加入數量也要略微地調整。
實施例5美發用製劑將下面的組分加入到容器中得到美發用製劑。
組分 wt％氧雜螺[2，5]辛-6-酮1.3輕質礦物油 72.0十四烷酸異丙酯 22.0羊毛脂 2.0羊毛脂酯 1.5香料 1.2實施例6親水性軟膏製劑使用下面的組分製備可用水洗的親水性軟膏。用蒸汽使十八醇和白礦脂溶解，並將其加熱到75℃。往預先已加熱到75℃的水中加入月桂基硫酸酯、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。將活性組分4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮加入到水相中，持續混合使其達到凝結狀態，產生油膏。
組分 wt％氧雜螺[2，5]辛-6-酮 1.5白凡士林 25十八醇 25丙二醇 12十二烷基硫酸鈉 1對羥基苯甲酸甲酯 0.025去離子水 調節至100實施例7乳膏製劑使用下面的組分製備水包油(O/W)類型乳膏劑。在油相和水相被分別地加熱到70℃後，將油相慢慢地加入到水相中，攪拌至產生粗製乳液。將乳液冷卻到約55℃，然後將其均化，而後搖動保溫直到凝結，得到乳膏劑。
組分 wt％(油相)氧雜螺[2，5]辛-6-酮 1.5十八醇15蜂蠟 8脫水山梨醇單油酸酯1.25(水相)山梨糖醇溶液，70％USP 7.5聚山梨酸酯80 3.75對羥基苯甲酸甲酯 0.025對羥基苯甲酸丙酯 0.015去離子水 調節至100實施例8雪花膏製劑使用下面的組分製備水包油(O/W)類型乳膏劑。在將油相和水相分別地加熱到約65℃後，將油相慢慢地加入到水相中，攪拌至產生粗乳液。將乳液冷卻到約50℃，然後使其均化，而後搖動保溫直到凝結，得到乳膏劑。
組分wt％(油相)氧雜螺[2，5]辛-6-酮 1.5硬脂酸 13十八醇 1鯨蠟醇 1(水相) 10對羥基苯甲酸甲酯0.1對羥基苯甲酸丙酯0.05氫氧化鉀0.9去離子水 調節至100實施例9凝膠製劑使用下面的組分製備潤滑凝膠劑。將組分分散在40毫升的熱水(80-90℃)中，在冰箱中冷卻過夜。另外單獨地將carbopol 934分散在20毫升的水中，用足夠量的1％氫氧化鈉溶液調整pH值至7.0，每100毫升需要12毫升氫氧化鈉溶液，然後用水補充到最終容積為40毫升。同樣單獨地將對羥基苯甲酸甲酯和4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮溶於丙二醇中。將三種溶液小心地混合到一起，避免溶液充氣，產生一種凝膠。
組分 wt％氧雜螺[2，5]辛-6-酮 1.5Metocel 90HC 40000.8Carbopol 934 0.24丙二醇 16.7氫氧化鈉 pH值為7時所需要的數量去離子水 調節至100
實施例10 皮膚刺激性試驗按照Genji Imokawa，等人公開的論文進行皮膚刺激性試驗，並使用Norgesplaster A/S公司的Finn Chamber進行封閉的皮膚接觸試驗。
將10μl在實施例3-9中製備的製劑加在適用於Finn Chamber的紙盤上，使製劑被吸收，並轉入Finn Chamber中，然後將其附著在十個成年男性的皮膚上。48小時後，將Finn Chamber從中除去，用流動水洗滌皮膚並使皮膚變幹。2小時後，按照下面的標準評價皮膚狀態。
皮膚狀態的評價標準(刺激強度)-用肉眼看無變化±輕微發紅+中度發紅++強烈發紅和浮腫結果見下面的表2。
表2

從表2的結果可明顯的發現，本發明的皮膚製劑沒有導致對皮膚的刺激作用，因此沒有毒性。
實施例11抑制頭皮屑形成的效果的試驗用十個患有頭皮屑的年齡20到40歲的男性患者來試驗本製劑配方對頭皮屑的預防效果，如下所述。將每個患者的頭皮分為兩面後，一面用在實施例3中製備的、含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的洗髮劑衝洗，另一面用不含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的洗髮劑，並將其作為對照。該程序每天重複一次，連續10天，每隔2天用肉眼評估頭皮屑的變化程度。
用下面的五個等級作為評價標準，並且分析了每個病例的二十份頭皮。
0未檢出頭皮屑1未檢出頭皮屑，不過通過手指摩擦產生輕微的頭皮屑2少量頭皮屑，不過少於對照3頭皮屑數量和對照類似4頭皮屑數量多於對照按照下面表3中的分級系統將上述標準更進一步的簡化。表3

注「O」是指頭皮屑被有效地預防「X」是指頭皮屑沒有被有效地預防結果，本發明中的洗髮劑製劑從試驗開始的第三天被評價為「O」，並且在第十天，患者的皮膚病症完全恢復。
實施例12對受損頭皮治療效果的試驗患有嚴重頭皮屑的患者，在大多數情況下都具有受損的頭皮，但是，用常規的頭皮屑-治療劑來治療，受損傷頭皮痊癒很慢或不能痊癒。按照本發明實施例9中製備的含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的乳膏劑，用不含有化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的製劑作為對照組，將這兩種製劑施用於受損傷的頭皮上，並檢驗恢復程度。將兩種配方分別揉搓到十個患有頭皮屑以及有受損傷頭皮的患者的被平分成兩部分的頭皮上，每兩天用肉眼評估頭皮情況。下面給出了評價標準，並且分析了二十份頭皮在每種情況下的狀況。
0未檢出損傷頭皮1和對照組對比頭皮損傷減少80％2和對照組對比頭皮損傷減少50％3和對照組對比頭皮損傷減少30％4和對照組對比頭皮損傷沒有康復按照下面表4中的分級系統將上述標準更進一步的簡化。
表4

注「O」是指頭皮屑被有效地防止「X」是指頭皮屑沒有被有效地防止結果，本發明中的乳膏劑製劑從試驗的第5天開始被評價為「O」，並且在第十天，所有患者的受損傷頭皮完全恢復了。
除了那些在本文中已指示和描述的之外，由上述的說明書對本發明的各種改進對於本領域技術人員都將是顯而易見的。這樣的改進也意味著屬於所附權利要求的範圍。上述公開的內容包括所有對於本領域技術人員具體實施本發明所必要的信息。
工業實用性如上所述，根據本發明，含有化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮作為活性組分的藥物組合物具有預防和治療由真菌—卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病症的極好的效果。因此，本發明的藥物組合物可以很好地在工業上應用。
權利要求
1.一種用於預防或治療皮脂溢的藥物組合物，該藥物組合物含有藥學有效量的4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中的皮脂溢是頭皮屑。
3.按照權利要求2所述的藥物組合物，其中皮脂溢是選自單純糠疹、油狀糠疹、環狀糠疹、皮脂溢性皮炎和尋常痤瘡。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中的組合物是以雪花膏的形式存在。
5.根據權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中的組合物是以洗髮劑的形式存在。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中藥學有效量是組合物的0.01-10wt％。
7.一種預防或治療皮脂溢的方法，包括在患有皮脂溢的患者的皮膚上施用含有藥學有效量的4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的藥物組合物。
8.根據權利要求7所述的方法，其中皮脂溢是頭皮屑。
9.按照權利要求7所述的方法，其中的皮脂溢是選自單純糠疹、糠疹油狀、環狀糠疹、皮脂溢性皮炎和尋常痤瘡。
10.根據權利要求7-9中任一項所述的方法，其中的組合物是以雪花膏的形式存在。
11.根據權利要求7-9中任一項所述的方法，其中的組合物是以洗髮劑的形式存在。
12.根據權利要求7所述的方法，其中藥學有效量是組合物的0.01-10wt％。
全文摘要
所公開的是一種藥物組合物，該藥物組合物含有藥學有效量的4－羥基－5－甲氧基－4－[2－甲基－3－(3－甲基－2－丁烯基)－2－氧雜環丙基]－1－氧雜螺[2，5]辛－6－酮，能夠預防或治療由真菌－卵狀糠疹癬菌所引起的皮脂溢。
文檔編號A61K8/30GK1627941SQ02829191
公開日2005年6月15日 申請日期2002年5月17日 優先權日2002年5月13日
發明者尹喆植, 樸賢洙, 樸贊元 申請人:麥科普拉斯株式會社