萘哌地爾在製備促進泌尿系統結石排出的藥物中的應用的製作方法
2023-04-29 18:03:31 1
專利名稱：萘哌地爾在製備促進泌尿系統結石排出的藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及萘哌地爾的用途，特別是萘哌地爾在製備促進泌尿系統結石排出的藥物中的應用。
背景技術：
泌尿繫結石在臨床上佔有重要的地位。在歐洲和北美，有人統計，約有8-15％的人在一生中會患尿石症。結石症的治療方法很多，包括藥物療法、非手術治療和手術治療。
由於結石容易復發，手術痛苦大，因此越來越多的人不願接受手術。自1980年臨床上首次應用體外衝擊波碎石(ESWL)以來，ESWL已成為非手術治療結石病的首選的治療方式。結石的藥物療法主要包括溶石、防石和排石。排石療法在傳統的中醫學中比較常用，但在西方醫學中卻報導不多。然而，近年來在國外藥物排石也越來越受到臨床關注，同時一些有望用於排石的藥物也在逐漸受到重視。
值得注意的是，部分結石在不治療的情況下可發生自發性地排出體外。泌尿繫結石自排主要受兩大因素的影響包括尿路感染、水腫和痙攣等病理因素，還包括結石的大小、形狀、位置等結石因素。一項調查顯示，直徑＜4mm的結石的自排率約為90％，但寬度＞8mm的結石則很少發生自排。
藥物排石主要包括兩種，一種是碎石後的輔助用藥排石，另一種則是直接用藥物排石。藥物排石主要是針對尿路感染、水腫和痙攣等因素，促使或加速結石的排出，同時減少在結石排出過程中發生的絞痛。其目的是增加排石率、減少結石的排出時程、減少疼痛等併發症。
目前臨床上應用的排石藥物主要包括鈣離子通道阻滯劑(硝苯地平)、前列腺素合成酶抑制劑(消炎痛、雙氯芬酸鈉)、激素(性激素及皮腩類固醇激素)以及其它一些藥物(如中草藥等)，但由於這些藥物存在療效不明顯、副作用較大等缺點，臨床應用受限。
萘哌地爾主要應用於高血壓和前列腺增生的治療，目前未見將萘哌地爾作為泌尿系統結石排石藥的報導。
發明內容
本發明的目的是提供萘哌地爾的新用途，即萘哌地爾在製備促進泌尿系統結石排出的藥物中的應用，特別是萘哌地爾在製備促進輸尿管下段結石和泌尿繫結石碎石後的結石排出藥物中的應用。
本發明是通過下列措施來實現的萘哌地爾在製備促進泌尿系統結石排出的藥物中的應用。
所述的應用，其中促進泌尿系統結石排出的藥物是指促進輸尿管下段結石排出的藥物。
所述的應用，其中促進泌尿系統結石排出的藥物是指促進泌尿系統結石碎石後結石排出的藥物。
本發明的有益效果根據本發明公開的萘哌地爾在製備促進泌尿系統結石排出的藥物中的應用，採用萘哌地爾製備的促進泌尿系統結石排出的藥物可以顯著提高輸尿管結石的排出率，顯著縮短輸尿管結石排出的時間，顯著減少在排石過程中絞疼的發生(詳見效果例中的觀察數據)。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發明作進一步的說明。
實施例1製備例取萘哌地爾25g，加入片劑常規輔料，採用片劑常規工藝製備萘哌地爾片1000片，每片含萘哌地爾25mg。
實施例2製備例取萘哌地爾25g，加入膠囊劑常規輔料，採用膠囊劑常規工藝製備萘哌地爾膠囊1000粒，每粒含萘哌地爾25mg。
實施例3製備例取萘哌地爾25g，加入分散片常規輔料，採用分散片常規工藝製備萘哌地爾分散片1000粒，每粒含萘哌地爾25mg。
實施例4效果例(輸尿管下段結石排石效果)一、試驗設計1、研究方法 前瞻性臨床研究2、試驗例數 40例3、研究設計 本試驗分為治療組和對照組。
治療組萘哌地爾對照組不服用藥物以上兩組病人在觀察期間，如病人需要，可服用消炎痛作為止痛藥。但需記錄消炎痛應用的次數及劑量。
本試驗分為2組，病人初篩符合入選標準，則進入本次研究。按病人就診順序隨機進入治療組或對照組。治療組給病人發放7天的研究用藥(對照組不發)和適當的消炎痛。病人服用研究用藥7天後複診，複診後再發放7天的研究用藥(對照組不發)和適當數量的消炎痛，7天後再次複診，對治療效果進行評價。
病人在研究期間內用所發放的篩網，在每次排尿時過濾尿液，自主觀察有無結石的排出，如排出，則記錄排出的時間。
二、病例入選和排除標準1、入選標準(以下條件需全部滿足)籤署知情同意書者；年齡18-65歲患者(男女不限)；輸尿管下段結石，經B超、腹部平片(KUB)和/或靜脈尿路造影(IVU)證實；結石直徑小於10mm；未經輸尿管鏡(URS)治療；未經體外衝擊波碎石(ESWL)治療；無結石手術治療史；無自排結石史；無眩暈史；無嚴重心、肝、腎疾病；血肌酐在正常值範圍內；能夠並且願意正確完成臨床實驗。
2、排除標準(以下條件出現任一情況即排除)對研究藥物過敏者；病人不能合作者；多發性結石；陰性結石；低血壓；應用鈣拮抗劑；腎絞痛超過1天仍存在，且服用消炎痛不能緩解；應用α受體拮抗劑；尿路感染(尿培養陽性)；合併應用心血管藥物或鎮痛藥者；有引起排尿障礙的疾病，如神經源性膀胱、尿道功能障礙、尿道狹窄；有嚴重的糖尿病，心、腦血管疾病及肝腎功能不全等疾病；正在使用與試驗藥物配合配伍禁忌或影響試驗藥物療效的藥物。
3、終止標準(出現以下任-情況應終止研究，記錄停藥的理由，並根據試驗要求複查各項觀察指標。)
嚴重的不良反應；病人的症狀惡化，改用其它方法治療；治療期病人希望手術取石；嚴重的腎積水；血肌酐升高(超過正常值2倍)；結石完全排出；患者因各種原因要求停藥。
三、給藥方案經篩選合格的病人，給予萘哌地爾25mg/次，每天2次，連續給藥14天(或符合終止標準為止)。服藥期鼓勵病人多飲水，每天最少飲水2L以上。
四、療效觀察指標1、主要療效指標14天內排石率(B超、X線KUB和/或IVU)。
2、次要療效指標初始排石天數或小時；絞痛發作次數；絞痛發作程度(視覺模擬評分法，Visual Analogue Scale，VAS，病人自己記錄及評估)；止痛藥使用次數和劑量；是否改用輸尿管鏡取石(URS)、體外衝擊波碎石(ESWL)等其它方法治療。
五、主要研究結果20例治療組的病人(男∶女＝11∶9)，平均結石直徑5.8mm，17例病人(9∶8)結石在7天內完全排出，1例在第9天時排出，在14天的排石率達90％。而20例對照組病人平均結石直徑5.4mm，9例病人在14天內結石排出，排石率為45％。二者之間有顯著性差異。
在結石的排出時間上，治療組平均排出時間為4.2±1.6天，期間範圍為1-9天，對照組的平均排出時間為7.8±2.4天，期間範圍為4-13天。
在排石過程中，絞痛的發生率及程度上，治療組病人在排石過程中未見明顯的絞痛，因此也未應用止痛藥物。對照組排石病人有4例發生疼痛，疼痛程度經VAS評分的範圍為4-7，有2例病人使用消炎痛1天，25mg/次，共3次，累積劑量為75mg。
經統計學檢驗，治療組在14天的排石率、排出時間、疼痛程度及消炎痛的使用上均有顯著差異。
實施例5效果例(腎結石碎石後排石效果)
一、試驗設計1、研究方法 前瞻性臨床研究2、試驗例數 48例3、研究設計 本試驗分為標準治療組和標準治療+萘哌地爾組。
標準治療組ESWL治療後不用藥標準治療+萘哌地爾組ESWL治療後，服用萘哌地爾，25mg/次，每天2次。
二、病例入選和排除標準1、入選標準(以下條件需全部滿足)籤署知情同意書者；年齡18-65歲患者(男女不限)；腎結石患者，經B超、KUB平片和/或IVU證實；結石直徑大於10mm；無自排結石史；無眩暈史；無嚴重心、肝、腎疾病；血肌酐在正常值範圍內；能夠並且願意正確完成臨床實驗。
2、排除標準(以下條件出現任一情況即排除)對研究藥物過敏者；病人不能合作者；多發性結石；陰性結石；經ESWL治療未成功者；低血壓；應用鈣拮抗劑；應用α受體拮抗劑；尿路感染(尿培養陽性)；合併應用心血管藥物或鎮痛藥者；有引起排尿障礙的疾病，如神經源性膀胱、尿道功能障礙、尿道狹窄；有嚴重的糖尿病，心、腦血管疾病及肝腎功能不全等疾病；正在使用與試驗藥物配合配伍禁忌或影響試驗藥物療效的藥物；過度肥胖；糖尿病；主動脈或腎動脈瘤。
3、終止標準(出現以下任一情況應終終止研究，記錄停藥的理由，並根據試驗要求複查各項觀察指標。)嚴重的不良反應；病人的症狀惡化，改用其它方法治療；治療期病人希望手術取石；嚴重的腎積水；血肌酐升高(超過正常值2倍)；結石完全排出；患者因各種原因要求停藥。
三、治療方案在碎石前一周，進行相應項目的檢查，以確定是否符合入選標準，經篩選合格的病人，採用ESWL進行治療，治療後隨機分為標準治療組和標準治療組+萘哌地爾組。標準治療組不給予藥物，標準治療+萘哌地爾組在ESWL治療後立刻給予萘哌地爾25mg/次，每天2次，連續給藥28天(或符合終止標準為止)。服藥期鼓勵病人多飲水，每天最少飲水2L以上。
病人於第7天、第14天、第21天和第28天做X線和B超檢查，以確定結石是否排出。在觀察期間內，病人採用發放的網篩，在排尿時將尿液過濾，以確定結石是否排出，如排出，則記錄排出的時間。
病人在觀察期間內如出現疼痛，可以服用消炎痛，但需記錄服用次數和劑量。以此做為次要療效指標。
四、療效觀察指標1、主要療效指標28天內排石率(B超、X線KUB和/或IVU)。
2、次要療效指標初次排石天數/小時；絞痛發作次數；絞痛發作程度(視覺模擬評分法，Visual Analogue Scale，VAS，病人自己記錄及評估)；止痛藥使用次數和劑量。
五、主要研究結果共有48例病人符合入選標準，經ESWL後，進入標準治療組的人數為20例，標準治療+萘哌地爾組為28例。標準治療組在碎石前平均結石直徑為13.2mm，標準治療+萘哌地爾組平均結石直徑為12.1，二組間無顯著性差異。
在ESWL治療後，28天的排石率，標準治療組為80％(16人)，標準治療+萘哌地爾組的排石率為92.85(26人)，二者之間有顯著差異。
在結石初始排出時間上，標準治療組在第1、2、3、4周的排出例數分別為2、5、4和5例，平均排出時間為12.8天。標準治療+萘哌地爾組則分別為17、8、1和0，平均排出時間為4.3天。萘哌地爾可顯著縮短ESWL後結石的排出天數。
在排石過程中，絞痛的發生率及程度上，標準治療組16例中有13例出現疼痛，發生率為81.25％，程度平均VAS為6.4。標準治療+萘哌地爾組在26例僅有4例發生疼痛，發生率為15.38％，VAS評分為2.5，二組間差別顯著。
在止痛藥的使用上，標準組16例中，有12例應用止痛藥，累積的應用劑量為975mg。而標準治療+萘哌地爾組有1例應用，累積用藥劑量為75mg。二者差別顯著。
權利要求
1.萘哌地爾在製備促進泌尿系統結石排出的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於促進泌尿系統結石排出的藥物是指促進輸尿管下段結石排出的藥物。
3.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於促進泌尿系統結石排出的藥物是指促進泌尿系統結石碎石後結石排出的藥物。
全文摘要
本發明公開了萘哌地爾在製備促進泌尿系統結石排出的藥物中的應用。該應用即萘哌地爾在製備促進泌尿系統結石排出的藥物中的應用，特別是萘哌地爾在製備促進輸尿管下段結石和泌尿繫結石碎石後的結石排出藥物中的應用。採用萘哌地爾製備的促進泌尿系統結石排出的藥物可以顯著提高輸尿管結石的排出率，顯著縮短輸尿管結石排出的時間，顯著減少在排石過程中絞疼的發生。
文檔編號A61P13/04GK1868476SQ20061008578
公開日2006年11月29日 申請日期2006年6月30日 優先權日2006年6月30日
發明者劉正和, 陳偉強 申請人:南京美瑞製藥有限公司