使用光動力法治療癌症的製作方法
2023-04-29 12:39:56 1
專利名稱：使用光動力法治療癌症的製作方法
使用光動力法治療癌症相關專利申請的交叉引用本申請要求來自2009年8月6日提交的序列號為12/462,606的美國專利申請的優先權。關於聯邦政府資助研究的聲明本發明是在國家衛生研究所(National Institute of Health)的資金號 NIH(1R21 CA109914-01，CA55792和CAP0155791)的資助下進行的。美國政府在本發明中具有某些權利。
背景技術：
國家癌症研究所(National Cancer Instituted)估計，在 2007 年將有 11，300 的喉癌新病例和3，660例死亡。另外，據預測在2007年將會出現34，360的口咽癌新病例 (2007NCI監測、流行病學與最終結果計劃)。Pfister等已經發表了關於喉癌治療中保留喉的美國臨床腫瘤學會應用指南。這些由一個專家組通過考察2005年可獲得的文獻而得到發展。除了極個別情況外，他們對於Tl或T2喉癌患者的建議是他們應當以保留喉為目的而被治療。建議的方法包括取決於患者因素進行放射或喉保留手術。由於單一的治療對於有限的階段是有效的，非侵入式喉癌和功能預後在綜合治療時就會折衷，所以他們建議這些治療不要結合起來。加拿大(膀胱癌、食管癌)、歐洲(食管癌、肺癌)和美國(初期和晚期肺癌和晚期食管癌，食管的高級別不典型增生)的健康機構已經贊成利用卟吩姆鈉的光動力療法 (PDT)。考察不一定是本發明的現有技術的已公開和未公開的資源表明，以ang/kg的最優劑量水平使用卟吩姆鈉並在630士5nm活化，並且以100至250焦耳/釐米照射，導致高級別不典型增生的破壞，以及所有被治療的患者(100個患者)的正常食管黏膜的巴瑞特 (Barrett)黏膜75%至80%的替換。43%的患者出現巴瑞特黏膜的全部消融。在這些患者之中，8%只進行PDT治療獲得巴瑞特黏膜的全部消融，而35%需要熱消融以破壞非正常黏膜的殘餘小塊。所有被治療的患者中有34%發生食道狹窄。治療還導致對周圍正常組織的傷害。已經描述過利用HPPH治療阻塞性食管癌。(Optical Methods for Tumor Treatment and Detection :Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX, Thomas Dougherty, Editor, Proceedings of SPIE Vol. 3909 (2000)) 這份資料中沒有描述對巴瑞特食管、巴瑞特化生本身或頭頸部癌症中高級別不典型增生的作用。在PDT中，卟吩姆鈉還用於大量「藥品說明書標識以外的(off label)」指示，包括頭頸部、胸腔、腦部、前列腺、結腸、皮膚和其它部位的晚期、復發性或難治性癌症。然而經常發生的部分反應通常會導致最終的復發。因此，PDT被認為對於晚期疾病的患者具有有限的益處。但是，已報導了幾個小系列的淺表性Tl腫瘤患者。Wenig等報導了對沈位患者隨訪長達6至51個月後，其中77%完全反應出Tl復發病變(9例口腔，10例口咽，2例鼻咽， 2例頸部以及1例分別在上頌竇、喉和腮腺)。Biel報導了對336位在不同部位具有腫瘤的患者的治療。在該系列中，117位患者患有喉部鱗狀細胞癌，且為根治而進行治療。三位患者發生復發CIS病變，92位患有TlNO真聲帶癌症，其中25位為放射失敗，以及15位具有T2N0真聲帶病變，其中8位為放射失敗。所有的患者進行一此微透鏡PDT治療，並且T2 腫瘤還接受植入PDT。在隨訪189個月(平均84個月)後有10例復發。所有人都進行過 PDT、手術或放射救治。副反應是浮腫和紅斑。該發育異常的自然病程是這些患者中超過30%發生浸潤性癌，同樣地具有CIS的大多數患者在短的時間段內也發生浸潤性癌。因此，最初的研究表明，利用PDT消除發育異常和CIS，能夠阻止浸潤性癌的發展。另外，對於這些具有微小疾病的患者，並不是必須得利用對組織產生永久性影響和病態的其它選擇，例如手術或者放射治療作為第一線治療。將來如果PDT失敗或者如果發展出PDT治療不能治療的新的癌症(這些患者會遭受較高發生率的口腔惡性腫瘤)，可以利用手術和放射治療。由於使用FDA批准藥物卟吩姆鈉的PDT是一種高效的治療模式，卟吩姆鈉在皮膚中的持久性以及相關的光敏化作用使對日光和其它亮光源進行持續達90天的保護作用成為必要。進一步地，嚇吩姆鈉被630nm光活化，該光對於組織穿透是次優的。此外，在上呼吸道系統中發現的組織中，對接近腫瘤位點的正常組織的副作用比想像的大得多，例如浮腫和正常組織破壞，有時需要數周來恢復並且某些情況下可能導致正常鄰近組織的永久性損傷。這些缺陷已經引起了對於其他不具有這些限制的光敏劑的研究。這對於幹擾呼吸， 例如鼻、口、咽、喉和氣管的癌症而言特別重要。由於身體能夠應付在一段重要時期沒有食物輸入，並且此外，能夠很快地利用靜脈內營養作為臨時營養，所以能夠容忍對消化功能的暫時性幹預。當然，相同的情形不能在牽涉呼吸時進行，由於對呼吸的幹預即使很短時間也是極其令人苦惱的並且在極限情況下可能會是致命的。因此，在牽涉上呼吸道系統的癌症情形下，避免對正常組織的損傷是極其重要的。本發明的正文中所使用的「上呼吸道系統」指的是鼻腔、鼻竇、口腔、咽、喉、氣管、 聲帶和相關結構。特別是上呼吸道系統中的嚴重癌症通常是鱗狀細胞癌，如果不治療差不多通常都是致命的，而且即使治療也並不總是有效的並且常常會毀容。在最近的幾年裡，嚇啉類化合物已經通過光動力學療法(PDT)用於癌症治療。某些卟啉和相關四吡咯系統在惡性腫瘤中的濃度比在大部分正常組織中的高，這就是利用這些分子作為光敏劑的主要原因之一。一些卟啉基化合物在多種惡性腫瘤中都是有效的，包括皮膚、肺部、膀胱和食道。但是，存在著與它們的應用相關的問題，包括皮膚光毒性、由於 PDT治療本身所導致的正常組織損傷，以及穿透深度不夠。PDT的精確機制還不可知，但是，在體內動物數據中表明，直接的細胞殺傷和腫瘤血管功能的喪失起著重要的作用。相對而言較新的並且得到充分測試的四吡咯化合物是2-(1-己基乙氧基)-2-去乙烯基焦脫鎂葉綠酸_a衍生物(HPPH)。此處所使用的HPPH指的是作為游離酸、酸性鹽形式以及各種酯的2-(1-己基乙氧基)-2-去乙烯基焦脫鎂葉綠酸-a衍生物。該化合物是親腫瘤的，並且已經在紐約Buffalo的羅茲韋爾公園癌症研究所(Roswell Park Cancer Institute)進行了 I / II期的人臨床試驗。發明簡述
根據本發明，我們驚訝地發現，就像卟吩姆鈉一樣，當將上呼吸道系統中的上皮組織暴露在665士5nm的光下時，HPPH也能使牽涉這樣的組織的癌症消融。但是，已經驚訝地發現，HPPH在低劑量下達到了期望的結果，並且重要的是對正常組織的損傷比卟吩姆鈉更小。HPPH在劑量僅有0. 08至0. 13mg/kg體重(3. 5mg/m2體表面積)時是有效的，相對而言，嚇吩姆鈉的最小劑量是ang/kg體重。進一步地，已經驚訝地發現，當與卟吩姆鈉相比時，HPPH在上皮組織中的腫瘤內的濃度比在正常組織中的多得多，這使得在有效的治療水平時，對正常組織的損傷更小。本發明是一種治療上呼吸道系統中癌性組織的方法，包括以下步驟 向具有癌性組織的患者注射在生理相容介質中的HPPH，以提供;3mg/m2至5mg/m2體表面積的劑量水平，等待M至60小時的時間段以使HPPH優先吸收進入癌性組織，以及將癌性組織暴露在波長為約665 士 5nm、能量為約75焦耳/釐米至約200焦耳/釐米的光下。本發明還包括將HPPH用於上述方法。發明詳述如前面所討論的，現已驚訝地發現，HPPH在正常上皮組織中的濃度與常規應用的卟吩姆鈉相比到達一個相當小的程度，因而與卟吩姆鈉相比時，能夠合理地允許減輕由於治療暴露帶來的正常上皮組織中的組織損傷。下面詳細描述利用新型光敏劑(HPPH)的PDT，其正在被研究用於治療巴瑞特食道的高度不典型增生(HGD)，如PCT專利申請PCT/US07/20817中所描述的，治療阻塞性肺癌和早期肺癌。這些研究的動機在於與卟吩姆鈉相比的高效力以及缺乏嚴重限制了卟吩姆鈉在光動力學療法中的應用的延長的皮膚光敏性(與卟吩姆鈉的4-6周相比減小了 1-2周)。HPPH，即2-(1-己基乙氧基)_2_去乙烯基焦脫鎂葉綠酸_a衍生物，如下述通式所
示
權利要求
1.HPPH，其特徵在於它通過以下步驟用於治療上呼吸道系統中的癌性組織以;3mg/m2至5mg/m2體表面積的水平向具有癌性組織的患者注射在生理相容介質中的 HPPH,等待M至60小時的時間段以使HPPH優先吸收進入癌性組織中，並且將癌性組織暴露在波長為約665 士 5nm、能量為約75焦耳/釐米至約200焦耳/釐米的光下。
2.權利要求1的用於治療癌性組織的HPPH，其特徵在於HPPH的劑量水平為3.5mg/m2 至 4mg/m2 ο
3.權利要求1的用於治療癌性組織的HPPH，其特徵在於能量為約75焦耳/釐米至約 150焦耳/釐米。
4.權利要求1的用於治療癌性組織的HPPH，其特徵在於癌性組織為上皮癌性組織。
全文摘要
本發明公開了一種治療上呼吸道系統中癌性組織的方法，包括以下步驟以3至5mg/m2體表面積的水平向具有癌性組織的患者注射在生理相容介質中的HPPH，等待24至60小時的時間段以使HPPH優先吸收進入癌性組織中，並且將癌性組織暴露在波長為約665±5nm、能量為約75至約200焦耳/釐米的光下。
文檔編號A61M37/00GK102470239SQ201080025232
公開日2012年5月23日 申請日期2010年8月6日 優先權日2009年8月6日
發明者威廉·波特, 託馬斯·J·多爾蒂, 拉溫德拉·K·潘迪 申請人:健康研究有限公司