包含l－肉鹼或烷醯基－l－肉鹼富馬酸鎂的適合於口服的固相組合物的製作方法
2023-04-29 01:05:06 2
專利名稱：包含l－肉鹼或烷醯基－l－肉鹼富馬酸鎂的適合於口服的固相組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及穩定的不吸潮的L-肉鹼和低級烷醯基-L-肉鹼的藥學可接受的鹽，這有助於將其製備成固相可口服的組合物，該組合物不但可作藥用而且可於「健康食品」和「營養藥物(nutraceutical)」市場。本發明也涉及該組合物。
各種治療用的L-肉鹼和其烷醯基衍生物已為大家所了解，如L-肉鹼在心血管領域可用於治療急性和慢性心肌缺血、心絞痛、心力衰竭和心率失常。
在腎病領域，L-肉鹼可施用於經受定期血液透析處理的慢性尿毒症患者以對抗肌無力和肌肉痙攣發作。
其它的治療用途涉及HDLLDL+VLDL比例的正常化和完全腸道外營養。
烷醯基-L-肉鹼、乙醯-L-肉鹼已用於治療病理性中樞神經系統失調、尤其是阿爾茨海默症和糖尿病性神經病；丙醯-L-肉鹼已用於治療外周血管疾病和充血性心力衰竭。
還已知L-肉鹼和其烷醯基衍生物的鹽和它們的內鹽具有同樣的治療或營養作用，假如這些鹽是「藥學可接受的」，即沒有不希望的毒性或副作用，就可用於它們的內鹽所用的領域。
實際上，在「內鹽」和真正的L(-)-肉鹼或烷醯基-L(-)-肉鹼的選擇中，更主要是從利用度、經濟和藥劑學的角度考慮，而不是從治療或營養來考慮。
本發明的目的是提供穩定的不吸潮的L-肉鹼和低級烷醯基-L-肉鹼的鹽，其相對於它們對應的內鹽具有增強的治療和/或營養功效。
因此，必須明確本發明的鹽之實用性不光局限於相對於相應的內鹽它們沒有吸溼性和且穩定性較高，而且在於它們具有增強的治療和/或營養效價。該效價不僅只歸於鹽的肉鹼或烷醯基-L-肉鹼部分。沒有吸溼性使這些鹽容易混合，特別適用於製備固相、可口服的組合物，這些鹽自然可用作「健康食品」或「營養藥物」。
如藥劑學專家所熟知的，吸溼性產品的貯存和加工需要使用控制溼度容器。
而且最終產品必須包裹於密封的藥泡中以防止潮溼引起的不良後果。
這些都涉及用於原料貯存、加工與包裝的額外的成本。
在工業化國家的人群中，運動員(業餘或專業的)和健康的人使用營養或食品添加劑、「健康食品」或「天然藥物」很普遍，並且不斷增加。
前者使用L-肉鹼或含有L-肉鹼的營養/食品添加劑是因為它能促進脂肪酸的氧化，為骨骼肌提供大量的能量，增強肌肉功能，減少運動員肌肉中乳酸的積聚。
健康的人們使用這些營養添加劑作為健康食品，其有利於降低血清中脂肪的水平，調整各種膽固醇成分的比例以防止與脂肪代謝紊亂相關的疾病。
據估計，用於非道德目的的L-肉鹼和其衍生物的銷售量是用於道德目的的兩倍。
美國市場的食品添加劑或天然藥物的銷售額約為2500億美元，而在歐洲市場估計為約5000億美元(Food Labeling News，1994，3月號卷2，n°25；King Communications Group Inc.，1993，全球市場中的食品、飲料，日常食品與飲料，4月號卷3，n°503)。
一些不吸潮的L-肉鹼的鹽已被大家了解。
如在1990年12月21日遞交的EP0434088(LONZA)公開了不吸潮的L(-)肉鹼L(+)酒石酸鹽(2∶1)(D.Müller和E.Strack於HoppeSeyler’s Z.Physiol.Chem 353，618-622，4月，1972中描述了其製備和物理化學性質)用於製備固相適合口服的製劑。
然而該鹽存在一些缺點，如長期貯存後釋放微量的三甲胺，使該產品有令人不快的腥臭味。而且L(-)-肉鹼L(+)-酒石酸鹽(2∶1)在相對溼度稍超過60％時會潮解。此外L(+)-酒石酸不能與烷醯基-L-肉鹼如乙醯基-L-肉鹼形成非吸溼鹽。而且應注意到酒石酸陰離子自身並不能增強L-肉鹼的治療/營養效價。
美國專利4602039(SIGMA-TAU)公開了L-肉鹼、乙醯-L-肉鹼和丙醯-L-肉鹼的酸性富馬酸鹽。L-肉鹼的酸性富馬酸鹽很不易吸潮，比L-肉鹼酒石酸鹽能經受更高的相對溼度，該特性似乎隨連接於L-肉鹼骨架上的烷醯基分子量的增大而下降。
本發明上述的目的，即提供新的藥學可接受的L-肉鹼和低級烷醯基-L-肉鹼的鹽具有如下結構式，其不但穩定、不吸潮，而且具有比相應的內鹽具有更強的治療和/或營養功效，見結構式(I)
其中R是氫或含2-5個碳原子的直鏈或支鏈低級烷醯基。
優選的鹽結構式中的R選自於乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基和異戊醯基。
因鎂和L-肉鹼在長時間高強度體力活動中隨汗和尿大量排除，所以本發明的化合物能用作運動員的食品添加劑。
鎂離子是參與肌肉收縮的細胞膜酶的重要輔助因子。
鎂離子代謝的紊亂通常與總血漿濃度減少有關。反常的低血鎂與因細胞收縮性和興奮性異常而引起的心血管、神經和骨骼肌系統紊亂相關。
在生理條件下，Mg2++和ATP之間反應的平衡常數有利於形成MgATP2+複合物，其是許多細胞ATP酶的底物。
鎂離子也影響多種離子通道的特性，其中很多位於多種可興奮的細胞中，執行關於其它離子如鈉、鈣和鉀的流入的功能。
鎂離子有保護心臟功能的作用。鎂離子對心血管功能的影響最近受到廣泛關注，其可用作治療劑減輕電生理性能的紊亂，也是如心肌代償功能失調和高血壓等疾病的致病因素。流行病學研究顯示，心臟局部缺血發病率與食物和飲用水中鈣離子與鎂離子的比例成明顯的相關性。低鎂血症引起肌肉痙攣和自律系統活性增強。
下面的非限制性實施例說明了關於本發明的一種不吸潮的鹽的製備。實施例1L-肉鹼富馬酸鎂的製備(ST1310)
將L-肉鹼富馬酸(5.4g；0.02摩爾)溶於水中，加入氫氧化鎂(1.1g；0.02摩爾)至所得溶液中。攪拌混合物2小時至完全溶解。
所得溶液於40℃減壓濃縮，濃縮物與無水乙醇混合，所得混合物攪拌24小時。
過濾所得溶液，得到不吸潮的固態產品(6g)。熱分析DSC，該化合物在170℃分解而不熔化。
元素分析C11H17NO7MgC％ H％N％計算值(含8.8％的水) 40.3 6.2 4.2測定值40.5 6.6 4.1[α]p25＝-12.09(c＝1％，H2O)NMR D2Oδ6.5(2H，s，CH＝CH)；4.5(1H，m，CHOH)；3.4(2H，d，+NCH2)；3.2(9H，s，(CH3)3+N)；2.4(2H，d，CH2COOH)HPLC柱 Inertsil-ODS3(5μm)250×4.6mm
溫度 30℃洗脫液 NaClO40.15M+NaH2PO40.05MpH 2.0 H3PO4肉鹼 Rt＝5.0分鐘富馬酸 Rt＝11.1分鐘鎂的測定柱 Dionex CG12A+CS12A8μm 4.0×250mm溫度 室溫洗脫液 HCl25mN流速 1毫升/分鐘Mg Rt＝6.11分鐘實施例2乙醯基L-肉鹼富馬酸鎂的製備(ST1311)
乙醯基L-肉鹼內鹽(4.1g；0.02摩爾)、富馬酸(2.3g；0.02摩爾)和氫氧化鎂(1.1g；0.02摩爾)懸浮於100mL水中，目標混合物攪拌約2小時直到溶解，然後於40℃減壓濃縮。
濃縮物在40℃與無水乙醇混合，目標混合物攪拌約2小時。然後過濾所得溶液，得到6.3g固態、不吸潮的產品。熱分析DSC，該化合物在160℃分解而不熔化。
元素分析C13H19NO8Mg
C％ H％ N％計算值(含11.7％的水) 40.3 6.2 3.1測定值 38.8 5.9 2.9[α]D25＝-11.9(c＝1％，H2O)NMR D2Oδ6.5(2H，s，CH＝CH)；5.5(1H，m，CHOH)；3.9-3.5(2H，m，+NCH2)；3.1(9H，s，(CH3)3+N)；2.6-2.3(2H，m，CH2COOH)；2.1(3H，s，COCH3).
HPLC 與ST1310所用的相同乙醯基L-肉鹼 Rt＝19.8分鐘富馬酸 Rt＝11.1分鐘MgRt＝6.11分鐘本發明也涉及這些組合物，其包含作為活性成分的至少一種前述的不吸潮的藥學可接受的鹽，和任選的一種或多種藥學可接受的賦形劑和藥劑學與食品工業領域專家所熟知的活性成分。
優選固相、可口服的組合物，如片劑、咀嚼片和膠囊，其包含一種如分子式(I)的L-肉鹼或烷醯基-L-肉鹼的鹽，含量相當於50-2000mg，優選100-1000mg L-肉鹼或烷醯基-L-肉鹼的內鹽。
比如，一種用於製備片劑的組合物如下分子式(I)的不吸潮的L-肉鹼的鹽 500mg澱粉 20mg滑石粉10mg硬脂酸鈣 1mg531mg
一種適合製備膠囊的組合物如下分子式(I)的不吸潮的L-肉鹼的鹽 500mg澱粉 20mg乳糖 50mg滑石粉5mg硬脂酸鈣 2mg577mg本發明的組合物可用作人用食品/營養添加劑或用作畜用飼料添加劑。
通過本發明的鹽的各組分產生的協同作用，可達到如下效果-提高能量代謝相關酶的活性；-以高效率和較短的恢復期提高對緊張訓練程序的耐受和適應；-加強心血管系統的功能；和-減少出現肌肉痙攣的傾向。
權利要求
1.一種分子式(I)的L-肉鹼或烷醯基-L-肉鹼鹽
其中R是氫或含2-5個碳原子的直鏈或支鏈低級烷醯基。
2.權利要求1的鹽，其中R選自乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基和異戊醯基。
3.L-肉鹼富馬酸鎂。
4.乙醯基L-肉鹼富馬酸鎂。
5.丙醯基L-肉鹼富馬酸鎂。
6.一種包含以權利要求1-5中任一項的鹽為活性組分的組合物。
7.權利要求6的組合物，其還包含一種或多種選自藥學可接受的賦形劑和活性組分的物質。
8.權利要求6或7的組合物，其為片劑、咀嚼片、膠囊、顆粒劑或粉末。
9.權利要求6-8的組合物，其以單位劑量形式包含作為活性組分的如分子式(I)的L-肉鹼或烷醯基-L-肉鹼鹽，其含量相當於50-2000mg，優選100-1000mg烷醯基-L-肉鹼內鹽。
10.權利要求6-9的組合物用作人用食品/營養添加劑。
11.權利要求6-7的組合物用作畜用飼料添加劑。
全文摘要
公開了由L－肉鹼或烷醯基－L－肉鹼富馬酸鎂組成的穩定的不吸潮的鹽,其適用於製備人用的食品/營養添加劑或畜用飼料添加劑的固相組合物。
文檔編號C07C229/00GK1253544SQ98804619
公開日2000年5月17日 申請日期1998年4月8日 優先權日1997年4月30日
發明者M·聖阿尼羅, N·斯卡菲塔, M·O·蒂恩逖 申請人:希格馬託製藥工業公司