含新的甾族化合物的藥物組合物的製法的製作方法

2023-04-29 01:01:26

專利名稱：含新的甾族化合物的藥物組合物的製法的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的、具有消炎和抗過敏活性的化合物及其製備方法。本發明還涉及含有這些化合物的藥物組合物和所述化合物的藥理學應用方法。
本發明的目的是提供具有消炎、免疫抑制和抗過敏活性的糖皮質甾類或其藥物組合物，所述糖皮質甾類或其藥物組合物在給藥部位(如呼吸道內、皮膚上、腸內、關節內或眼內)具有很高的活性，在將其直接給於既定的目標區域時，由此而造成的糖皮質激素全身反應很低。
已經知道，糖皮質甾類(GCS)可用於局部治療炎症、過敏性疾病和免疫性疾病如呼吸道疾病(如氣喘、鼻炎)、皮膚病(如溼疹、牛皮癬)或腸道疾病(潰瘍性結腸炎、節段性迴腸炎(MorbusCrohn))。當用糖皮質甾類局部治療時，其在臨床上比全身治療(如使用糖皮質甾類片劑)優越，特別是由於必需劑量的降低而在減小疾患局域之外糖皮質甾類的副作用方面。為了在例如嚴重的呼吸道疾病中達到更高的臨床優越性，GCS必須具有合適的藥理分布。他們不僅應該在給藥部位具有很高的內在糖皮質甾類活性，而且也應該能在吸收到全身循環前後快速失活。
本發明的目的之一是提供新的GCS化合物。所述新化合物的特徵是在用藥部位具有很高的消炎、免疫抑制和抗過敏的效力，特別是它們可以明顯地改善該效力與在治療區域外誘發GCS作用的活性之間的關係。
本發明的化合物是下述通式化合物的22R或22S差向異構體， 式中X1和X2相同或不同，各代表氫原子或氟原子，其前提是X1和X2不同時為氫原子。
由於22位碳原子的手性，式(I)的22R和22S單個差向異構體可以用下述方式闡明 式中X1和X2如上所定義。
上述式I的差向異構體22R和22S分別定義為含有不多於2％(重量)、最好是不多於1％(重量)的另一差向異構體的化合物。
優選的本發明化合物是下式結構所示的22R和22S差向異構體 優選的甾族化合物在22位碳原子上具有R構型。
式I的16α，17α-縮醛可以由下式化合物與下式醛反應來製備， 式中X1和X2具有上面給定的意義。
該反應通過將甾族化合物加到所述醛與酸催化劑如高氯酸、對甲苯磺酸、鹽酸等一起在醚、最好是二噁烷中或在乙腈中的溶液中進行的。
式I化合物也可以通過下述相應的16α，17α-丙酮化合物與下述的醛進行縮醛轉移反應來製備 式中X1和X2具有上述給定的意義。
所述反應是通過將所述甾族化合物加到所述醛與酸催化劑如高氯酸、對甲苯磺酸、鹽酸一起在醚、最好是二噁烷中或在乙腈中的溶液中進行的。
所述反應也可以在烴類反應介質、最好是異辛烷中或在滷代烴、最好是二氯甲烷或氯仿中進行，上述孕甾烷衍生物(16，17-丙酮化合物或16，17-二醇)在所述烴類反應介質中的溶解度小於1mg/l。
所述反應由氫滷酸或有機磺酸如對甲苯磺酸催化。
所述反應在反應介質(當該反應在烴類溶劑中進行時)中在小顆粒的惰性材料如玻璃、陶瓷、過篩二氧化矽(砂)或惰性金屬粒子如粒狀不鏽鋼或鈦存在下進行。
通過重結晶法代替較昂貴的層析方法，便可僅得到22R-差向異構體，該異構體的純度足以用作藥物。
當在烴類中進行反應時，甾體-催化劑配合物將形成大粘塊，後者使攪拌和有效地反應難以進行。
為了解決這一問題，使用小顆粒惰性材料並有效地進行攪拌以防止大塊物的形成，代之以將甾體-催化劑配合物分成圍繞著所述顆粒的薄層。由此大大增大了反應表面，並使與羰基化合物的反應進行得非常快。
在本方法中所用的惰性顆粒材料，最好是二氧化矽(SiO2)，應該由可自由流動的小顆粒組成。粒度為0.1-1.0mm。優選為0.1-0.3mm。在該反應中所用的量為1∶5-1∶50，優選為1∶20。
氫滷酸應該理解為氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸和氫碘酸以及相應的氧滷酸如高氯酸。
縮醛化反應所形成的各個22R和22S差向異構體實際上具有相同的溶解特性。因此，不可能通過常規的拆分立體異構體的方法如分級結晶法將它們從差向異構體的混合物中分離出來。為了分別得到各個差向異構體，將上述式I的立體異構體混合物進行柱層析，這樣，由於它們在固定相上具有不同的遷移能力，從而將它們分離。例如，層析可以在Sephadex LH型的交聯葡聚糖凝膠如SephadexLH-20上用合適的有機溶劑作為洗脫劑來進行。SephadexLH-20(由Pharmacia Fine Chemicals AB，Uppsala，Sweden製備)是一種珠狀的羥丙基化的葡聚糖凝膠，其中葡聚糖鏈被交聯成三維的多糖類網狀結構。作為流動相，已成功地使用了滷代烴，如氯仿或庚烷-氯仿-乙醇的0-50∶50-100∶10-1的混合物，優選20∶20∶1的混合物。
另外，層析可以在微粒狀鍵合相柱如10μm十八烷基矽烷(μBondapak C18)或μBondapak CN柱上用合適的有機溶劑作為流動相來進行。已成功地使用了乙醇-水的40-60∶60-40的混合物。
22R和22S差向異構體也可以按下法從下式的立體異構體混合物得到， 式中X1和X2具有上述給定的意義，R3為具有1-5個碳原子的直鏈烴鏈的羧酸殘基，優選為乙醯基，所述方法是，在SephadexLH-20上用合適的溶劑或溶劑混合物如庚烷-氯仿-乙醇的0-50∶50-10∶10-1、優選20∶20∶1的混合物作為流動相層析拆分後，將分離後的式IV的22R和22S差向異構體用鹼金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如氫氧化鈉或鉀、碳酸鈉或鉀或者碳酸氫鈉或鉀進行鹼催化水解，分別得到上述式II和III的22R和22S差向異構體。水解也可以用酸如鹽酸或硫酸作為催化劑進行。
式IV化合物按照在姊妹申請(我們編號為D1093-1 SE)中所述的方法製備。
根據炎症部位不同，可以通過各種局部給藥的方式使用本發明化合物，例如，經皮膚給藥、非胃腸道給藥，或者通過吸入法在呼吸道內局部給藥。配方設計的主要目的是使活性甾體成份達到最佳生物利用度。就用於經皮給藥的配方而言，如果所述甾體以高熱力學活性溶解在載體中，那麼它就利於達到上述目的。採用適宜的體系或溶劑即可達到這一效果。所述體系或溶劑包括適宜的二醇，例如，丙二醇或1，3-丁二醇，這些二醇既可直接使用，也可以與水混合使用。
藉助於表面活性劑作為加溶劑，也可能使甾體完全或部分溶解在親脂相中。經皮給藥的組合物可以是軟膏、水包油霜劑、油包水霜劑或洗液。在乳劑載體中，包括被溶解的活性成份的體系可以形成分散相及連續相。甾體也可以以微粉化的固體物質的形式存在於上述組合物中。
甾體的加壓氣霧劑是用於經口腔吸入或鼻吸入給藥的劑型。該氣霧劑體系的設計方法使得每一釋放劑量含有10-1000μg，優選20-250μg活性甾體。活性最高的甾體的給藥劑量應在上述劑量範圍中的較低劑量。微粉化甾體由基本上小於5μm的顆粒組成，這些顆粒藉助於分散劑懸浮於拋射劑混合物中，所述分散劑的例子有脫水山梨醇三油酸酯，油酸，卵磷脂或二辛基磺基琥珀酸鈉鹽。
也可藉助於乾粉吸入器服用甾體。
一種可行的方法是將微粉化的甾體與諸如乳糖或葡萄糖之類的載體物質混合。將該粉末混合物分裝於硬明膠膠囊中，每粒中含有所期劑量的甾體。然後將該膠囊放入粉末吸入器中，該藥劑通過吸入送入患者的呼吸道。
另一種可行的方法是將微粉化粉末加工成在服藥期間會破裂的小球體。將該球化後的粉末裝入多劑吸入器(如Turbuhaler)中的儲藥器中。將計量表調至所期劑量，然後使患者吸入。採用這一系統，將含或不含載體物質的甾體給予患者。
也可以將甾體加入設計用來治療腸炎類疾病(或口服或直腸給藥)的配方中。用於口服的配方組成應使甾體達到腸道的發炎部位。將腸內釋放和/或緩釋或控制釋放的原理做不同的組合，即可達到這一目的。就直腸給藥而言，灌腸型配方是適用的。
下文非限定性實施例進一步說明本發明。在實施例中，製備層析操作所採用的流速為2.5ml/cm2·h-1。所有實施例中的分子量採用化學電離質譜法(CH4為試劑氣體)測定，用LeitzWetzlar熱載臺顯微鏡測定熔點。除特別指明外，用μBondapakC18柱(300×3.9mmi.d.)、以1.0ml/分的流速、以乙醇/水(其比例在40∶60和60∶40之間)作為流動相進行HPLC(高效液相色譜)分析。實施例16α，9α-二氟-11β，16α，17α，21-四羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮將6α，9α-二氟-16α-羥基脫氫皮質甾醇(2.0g)在1000ml無水乙醇中的溶液加到氯化三(三苯膦)銠(2.2g)在500ml甲苯中的溶液中，並在室溫和大氣壓力下氫化7天。將反應混合物蒸發至於，加入二氯甲烷(50ml)。收集固體沉澱物，用少量二氯甲烷反覆洗滌，得到1.8g 6α，9α-二氟-11β，16α，17α，21-四羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮，分子量為414(計算值為414.5)。實施例26α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-〔(1-甲基亞乙基)二氧基〕孕甾-4-烯-3，20-二酮在室溫和大氣壓力下將氯化三(三苯膦)銠(0.9g)在250ml脫氣甲苯中的懸浮液氫化45分鐘。加入16α，17α-膚輕鬆(fluocinolone 16α，17α-acetcnide)(1.0g)在100ml無水乙醇中的溶液，再繼續氫化40小時。蒸發反應產物，將殘留物用丙酮-石油醚作流動相進行矽膠閃式層析純化，除去大部分催化劑。蒸發洗脫液，將殘留物在Sephadex LH-20柱(72.5×6.3cm)上用氯仿作為流動相進行層析而進一步純化。收集級分3555-4125ml，蒸發，得到0.61g 6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-〔(1-甲基亞乙基)二氧基〕孕甾-4-烯-3，20-二酮。熔點146-151℃。〔α〕D25＝+124.5°(c＝0.220；CH2Cl2)。分子量454(計算值454.6)。純度98.5％(HPLC分析)。實施例3(22RS)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮在攪拌下，用30分鐘時間，將1.8g 6α，9α-二氟-11β，16α，17α，21-四羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮分小批加入到新蒸過的丁醛(0.5g)和0.4ml高氯酸(70％)在100ml純化和乾燥過的二噁烷中的溶液中。再將反應混合物在室溫下攪拌5小時。加入二氯甲烷(600ml)，將溶液用碳酸鉀水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發後，將所得產物粗品置於Sephadex LH-20柱(76×6.3cm)上用氯仿作為流動相進行層析純化。收集級分3015-3705ml，蒸發，得到1.5g(22RS)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟孕甾-4-烯-3，20-二酮，分子量468(計算值468.5)。實施例4(22R)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮在室溫下，將6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-〔(1-甲基亞乙基)二氧基〕孕甾-4-烯-3，20-二酮(100mg)、0.03ml丁醛、2ml細砂(SiO2)和4ml庚烷混合。在劇烈攪拌下加入高氯酸(70％，0.1ml)。再將反應混合物在室溫下攪拌5小時，冷卻後過濾。固體殘留物依次用4×15ml碳酸鉀水溶液(10％)和4×15ml水洗滌，然後與20ml二氯甲烷一起攪拌4次。合併提取液，用水洗滌，乾燥，蒸發。將殘留物溶於少量二氯甲烷中，用石油醚(b.p.40-60℃)沉澱，得到75mg含3％(22S)差向異構體混合的(22R)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。用HPLC分析法測得的純度為98％。分子量為468(計算值468.5)。實施例5(22R)-和(22S)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮在Sephadex LH-20柱(76×6.3cm)上用正庚烷-氯仿-乙醇(20∶20∶1)混合物作為流動相進行層析，將(22RS)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮(1.5g)拆分成其22R-和22S-差向異構體。收集級分1845-2565ml(A)和2745-3600ml(B)，蒸發。從二氯甲烷-石油醚中沉澱出了兩種產物。經1H-NMR和MS鑑定，從級分(A)中得到的產物(332mg)為(22S)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮，而從級分(B)中得到的產物(918mg)為22R-差向異構體。
各差向異構體具有下述生質。差向異構體22S熔點231-44℃；〔α〕D25＝+84.4°(c＝0.096，CH2Cl2)；分子量468(計算值468.5)。差向異構體22R熔點150-56℃；〔α〕D25＝+120.0°(c＝0.190；CH2Cl2)；分子量468(計算值468.5)。由HPLC分析法測得，22S-差向異構體的純度為95.7％(含有1.2％ 22R-差向異構體)，而22R-差向異構體的純度為98.8％(含有0.7％ 22S-差向異構體)。實施例6(22R)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮在室溫下，將(22R)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(4.0g)和氯化三(三苯膦)銠(0.40g)在150ml無水乙醇中的溶液氫化68小時。加入水(150ml)，通過HV LP0.45μm濾器過濾混合物。部分蒸發濾液。過濾形成的沉澱物，得到1.48g粗產物，在Sephadex LH-20柱(75×6.3cm)上用氯仿作為流動相進行純化。收集級分3600-4200ml，蒸發，在Sephadex LH-20柱(75×6.3cm)上用庚烷-氯仿-乙醇(20∶20∶1)作為流動相進一步純化。收集級分9825-10500ml，蒸發，得到0.57g(22R)-16α，17α-亞丁基二氯基-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。分子量468(計算值468.5)。純度96.5％(HPLC分析法)。
向上述濾液中加入另外220ml 水，得到另一部分固體產物，在Sephadex LH-20柱(75×6.3cm)上用氯仿作為流動相進行純化，收集級分3795-4275ml，由此得到1.04g(22R)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。分子量468(計算值468.5)。純度為98.3％(HPLC分析法)。實施例76α-氟-11β，16α，17α，21-四羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮向1.4g氯化三(三苯膦)銠在300ml甲苯中的懸浮液中加入1170mg 6α-氟-11β，16α，17α，21-四羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮在250ml無水乙醇中的溶液。將混合物在室溫和大氣壓力下氫化22小時，蒸發。殘留物從丙酮-氯仿中沉澱，得到661mg 6α-氟-11β，16α，17α，21-四羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。分子量396(計算值396.5)。純度96.6％(HPLC分析法)。實施例8(22RS)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮將6α-氟-11β，16α，17α，21-四羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮(308mg)分批加到丁醛(115mg)和70％高氯酸(0.2ml)在50ml二噁烷中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。加入二氯甲烷(200ml)，用10％碳酸鉀水溶液和水洗滌後，乾燥。蒸發後，將殘留物置於SephadexLH-20柱(87×2.5cm)上用氯仿作為流動相進行純化。收集級分420-500ml，蒸發，得到248mg(22RS)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。熔點85-96℃。〔α〕D25＝+119.8°(c＝0.192，CH2Cl2)。分子量450(計算值450.6)。純度96.1％(HPLC分析法)。22R-和22S-差向異構體的比例為59/41(HPLC分析法)。實施例9(22R)-和(22S)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮在μBondapak C18柱(150×19mm)上用乙醇∶水(40∶60)作為流動相通過製備性HPLC將(22RS)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮(225mg)分批拆分。收集集中在265ml(A)和310ml(B)處的級分，蒸發。使級分A從二氯甲烷-石油醚中沉澱，得到68mg(22R)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。熔點180-192℃。〔α〕D25＝+138.9°(c＝0.144；CH2Cl2)。分子量450(計算值450.6)。純度99.4％(HPLC分析法)。
級分B沉澱後，得到62mg(22S)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。熔點168-175℃。〔α〕D25＝+103.7°(c＝0.216；CH2Cl2)。分子量450(計算值450.6)。純度99.5％(HPLC分析法)。實施例10(22R)-和(22S)-21-乙醯氧基-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮將(22RS)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮(68mg)溶於1ml吡啶中。加入乙酐(1ml)，將反應混合物在室溫下攪拌1小時，倒入冰水中，用3×25ml二氯甲烷提取。將提取液乾燥並蒸發。殘留物置於Sephadex LH-20柱(89×2.5cm)上用庚烷∶氯仿∶乙醇(20∶20∶1)為流動相進行層析。收集級分380-400ml(A)和級分420-440ml(B)，蒸發。
使級分A從二氯甲烷-石油醚中沉澱，得到14mg(22S)-21-乙醯氧基-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。熔點179-186℃。〔α〕D25＝+86.2°(c＝0.188，CH2Cl2)。分子量492(計算值492.6)。純度97.5％(HPLC分析法)。
級分B沉澱後，得到20mg (22R)-21-乙醯氧基-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。熔點169-172℃。〔α〕D25＝+139.0°(c＝0.200，CH2Cl2)，分子量492(計算值492.6)。純度97.9％(HPLC分析法)。實施例11(22R)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮向20mg(22R)-21-乙醯氧基-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮在2ml乙醇中的溶液中加入2ml 2M鹽酸。在60℃攪拌5小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，用3×25ml二氯甲烷提取。合併提取液，用水洗滌後，乾燥，蒸發。殘留物在Sephadex LH-20柱(87×2.5cm)上用氯仿為流動相進行純化。收集級分460-515ml，蒸發，得到8mg(22R)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。分子量450(計算值450.6)。純度98.4％(HPLC分析法)。實施例12(22S)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮向14mg(22S)-21-乙醯氧基-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮在2ml乙醇中的溶液中加入2ml 2M鹽酸。按照與實施例11相同的方法進行反應、分離和純化。收集級分455-510ml，蒸發，得到7mg(22S)-16α，17α-亞丁基二氧基-6α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。分子量450(計算值450.6)。純度98.6％(HPLC分析法)。實施例139α-氟-11β，16α，17α，21-四羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮在室溫和常壓下，將3.0g氯化三(三苯膦)銠在1000ml脫氣甲苯中的懸浮液氫化45分鐘。加入5.0g去炎松在500ml無水乙醇中的溶液，繼續氫化48小時。將反應混合物蒸發至幹，懸浮在50ml二氯甲烷中。過濾後，反覆用少量二氯甲烷洗滌固體物，乾燥後，得到4.4g 9α-氟-11β，16α，17α，21-四羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。分子量396(計算值396.5)。實施例14(22RS)-16α，17α-亞丁基二氧基-9α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮在攪拌下，用20分鐘時間，分小批將9α-氟-11β，16α，17α，21-四羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮(340mg)加到新蒸過的丁醛(100mg)和0.2ml高氯酸(70％)在50ml純化和乾燥過的二噁烷中的溶液中。在室溫下再將反應混合物攪拌5小時。加入二氯甲烷(200ml)，將溶液用碳酸鉀水溶液和水洗滌並用無水硫酸鎂乾燥。蒸發後，所得粗產物在Sephadex LH-20柱(72.5×6.3cm)上用氯仿為流動相進行純化。收集級分2760-3195ml，蒸發，得到215mg(22RS)-16α，17α-亞丁基二氧基-9α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。分子量450(計算值450.6)。純度97.4％(HPLC分析法)。實施例15(22R)-和(22S)-16α，17α-亞丁基二氧基-9α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮在Sephadex LH-20柱(76×6.3cm)上用庚烷∶氯仿∶乙醇(20∶20∶1)混合物為流動相進行層析，對(22RS)-16α，17α-亞丁基二氧基-9α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮(200mg)進行拆分。收集級分7560-8835ml(A)和8836-9360ml(B)，蒸發。從級分A得到的產物(128mg)經1H-NMR和MS鑑定為(22S)-16α，17α-亞丁基二氧基-9α-氟-11β，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮，而從級分B所得產物(50mg)為22R-差向異構體。
各差向異構體具有下述性質。差向異構體22S熔點180-190℃；〔α〕D25＝+105.6°(c＝0.214，CH2Cl2)；分子量450(計算值450.6)。差向異構體22R熔點147-151℃；〔α〕D25＝+133.7°(c＝0.196，CH2Cl2)；分子量450(計算值450.6)。HPLC分析法測得，22S-差向異構體的純度為97.6％(含1.8％ 22R-差向異構體)；22R-差向異構體的純度為98.2％(含0.8％ 22S-差向異構體)。實施例16 藥物製劑下述非限定性實施例說明用於不同局部給藥方式的配方。在經皮給藥的配方中，活性甾體的用量一般為0.001-0.2％(W/W)，優選0.01-0.1％(W/W)。配方1軟膏微粉化甾體 0.025g液體石蠟 10.0g軟白蠟 加至100.0g配方2軟膏甾體0.025g丙二醇5.0g脫水山梨醇倍半油酸酯 5.0g液體石蠟 10.0g軟白蠟 加至100.0g配方3水包油霜劑甾體0.025g十六醇5.0g單硬脂酸甘油酯5.0g液體石蠟 10.0gCetcmacrogel 1000 2.0g檸檬酸0.1g檸檬酸鈉 0.2g丙二醇 35.0g水 加至100.0g配方4水包油霜劑微粉化甾體 0.025g軟白蠟 15.0g液體石蠟 5.0g十六醇 5.0gSorbimacrogol Stearate 2.0g脫水山梨醇單硬脂酸酯 0.5g山梨酸 0.2g檸檬酸 0.1g檸檬酸鈉 0.2g水 加至100g配方5油包水霜劑甾體 0.025g軟白蠟35.0g液體石蠟 5.0g脫水山梨醇倍半油酸酯 5.0g山梨酸 0.2g檸檬酸 0.1g檸檬酸鈉 0.2g水 加至100.0g配方6洗劑甾體 0.25mg異丙醇0.5ml羧基乙烯基聚合物3mgNaOH 適量水 加至1.0g配方7注射用懸浮液微粉化甾體 0.05-10mg羧甲基纖維素鈉 7mgNaCl 7mg聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯 0.5mg苯甲醇 8mg無菌水 加至 1.0ml配方8用於口腔和鼻吸入的氣霧劑微粉化甾體 0.1％ W/W脫水山梨醇三油酸酯 0.7％ W/W三氯氟甲烷 24.8％ W/W二氯四氟乙烷24.8％ W/W二氯二氟甲烷49.6％ W/W配方9霧化用溶液甾體 7.0mg丙二醇5.0g水 加至 10.0g配方10用於吸入的粉劑用下述成份的混合物填充明膠膠囊微粉化甾體 0.1mg乳糖 20mg藉助於吸入裝置吸入該粉末。配方11用於吸入的粉劑將球化的粉劑裝入多劑粉末吸入器，每劑含有微粉化甾體0.1mg配方12用於吸入的粉劑將球化的粉劑裝入多劑粉末吸入器。每劑含有微粉化甾體0.1mg微粉化乳糖 1mg配方13用於治療小腸疾患的膠囊劑甾體 1.0mg小糖球321mgAquaeoat ECD 30 6.6mg乙醯檸檬酸三丁酯 0.5mg吐溫-80 0.1mgEudragit L100-55 17.5mg檸檬酸三乙酯 1.8mg滑石粉8.8mg消泡劑MMS0.01mg配方14用於治療大腸疾患的膠囊劑甾體 2.0mg小糖球305mgAquocoat ECD 30 5.0mg乙醯檸檬酸三丁酯 0.4mg吐溫-80 0.14mgEudragit NE 30 D 12.6mgEudragit S 100 12.6mg滑石粉 12.6mg配方15直腸灌腸劑甾體 0.02mg羧甲基纖維素鈉 25mg乙二胺四乙酸二鈉 0.5mg對羥基苯甲酸甲酯 0.8mg對羥基苯甲酸丙酯 0.2mg氯化鈉 7.0mg無水檸檬酸 1.8mg吐溫-80 0.01mg純水 加至1.0ml藥理學採用下述呼吸道模型可以舉例說明局部消炎活性的選擇性。
吸入後的GCS絕大部分沉積在咽部，吞咽在腸中消失。這一部分GCS由於其作用於預計治療的區域(肺)之外，因此而引起不希望的甾體副作用。因此，最好是使用口服後在肺部具有高局部消炎作用，但GCS誘發作用低的GCS。為此而進行的研究是為了確定在肺部局部給藥後以及經口服給藥後GCS誘發的作用，並且，按下述方法檢驗治療肺區中和該區域之外糖皮質甾醇激素作用之間的差別。試驗模型A)在呼吸道黏膜(左肺葉)上進行的所期局部消炎作用的試驗模型用Ephrane使Sprague Dawley大鼠(250g)輕度麻醉，以0.5ml/kg的體積將糖皮質甾類試驗製備物(懸浮在鹽水中)滴注到左肺葉(只滴入左肺葉)。兩個小時後，在輕度麻醉下將Sephadex懸液(5mg/kg，體積為1ml/kg)滴入氣管叉上方的氣管中，這樣，使懸液既進入左肺葉也進入右肺葉。20小時後，將大鼠處死，分離出左肺葉，稱重。對照組用鹽水代替糖皮質甾類製備物並用鹽水代替Sephadex懸液，以確定非藥物處理的Sephadex水腫的重量和正常肺的重量。B)檢測口服吸收糖皮質甾類引起的不希望的全身作用的試驗模型用Ephrane使Sprague Dawley大鼠(250g)輕度麻醉，並口服給予GCS試驗製備物，用藥體積為0.5ml/kg。兩小時後將Sephadex懸液(5mg/kg，體積為1ml/kg)滴入氣管叉上方的氣管中，這樣使得懸液既能進入左肺葉也能進入右肺葉。20小時後，處死大鼠，將肺葉稱重。對照組用鹽水代替糖皮質甾類製備物並用鹽水代替Sephadex懸液，藉以測定非用藥處理的Sephadex水腫和正常重量。
表1列出了比較研究的結果。比較本發明化合物的藥理分布和丁地去炎松的藥理分布。結果表明，實施例6的化合物的局部抗炎活性比丁地去炎松高得多。此外，這些結果也證實與選用的先有技術化合物相比，本發明受試化合物具有較高的肺選擇性，其理由是與局部給藥於肺部時抑制肺水腫所需藥物劑量相比，口服上述化合物抑制肺水腫所需劑量(ED50)高於前者32倍，而口服丁地去炎松則高於前者13倍。(丁地去炎松分別為4000nmol/kg(口服)和300nmol/kg(局部給藥於肺部)；實施例6化合物的劑量分別為320nmol/kg(口服)和10nmol/kg(局部給藥於肺部))。
由此可以得出結論本發明化合物特別適用於皮膚及身體各種腔體(如肺、鼻子、腸和關節)之炎症的局部治療。
表1受試糖皮質甾類對在大鼠體內用Sephadex誘發的肺水腫模型的作用。相對於相應的服用Sephadex的對照組給出結果ED50(左肺給藥 ED50(口服給藥；實施例化合物 nmol/kg)左肺葉x) nmol/kg)肺x)丁地去炎松300 40006 10 320x)ED50＝減少水腫50％所需糖皮質甾類的劑量
權利要求
1.製備含有下式化合物的22R或22S差向異構體作為活性成分和藥用的載體的藥物組合物的方法， 該方法包括將所述的活性成分與所述載體相混合。
2.根據權利要求1的方法，其中所述活性成分中22位碳原子的立體構型是R。
3.根據權利要求1或2的方法，其中所述的藥物組合物被製成適於吸入的形式。
4.根據權利要求3的方法，其中所述的適於吸入的形式是供口腔或鼻吸入用的加壓氣霧劑。
5.根據權利要求3的方法，其中所述的適於吸入的形式是適於用乾粉吸入器給藥的形式。
全文摘要
22R或22S形式的下式化合物，式中，X
文檔編號A61P37/00GK1140059SQ9610057
公開日1997年1月15日 申請日期1996年4月30日 優先權日1991年2月4日
發明者P·H·安德森, B·I·阿克塞爾森, R·L·布拉特桑德, A·B·特萊恩 申請人:阿斯特拉公司