冷凍乾燥製劑的製造方法與流程

2023-04-29 14:22:46 3

本發明涉及一種含有三唑巴坦鈉(Tazobactam Sodium)及哌拉西林鈉(Piperacillin Sodium)的注射用冷凍乾燥製劑的新的製造方法。

背景技術：

三唑巴坦和哌拉西林的配合劑以商品名「Zosyn」(註冊商標)、以靜脈注射用冷凍乾燥製劑的形態在全世界被廣泛使用。

為了製造配合有該三唑巴坦和哌拉西林的注射用冷凍乾燥製劑，需要在冷凍乾燥前的溶液中使游離形態的三唑巴坦和哌拉西林與鈉離子反應，生成三唑巴坦和哌拉西林各自的鈉鹽。但是，三唑巴坦和哌拉西林二者在鹼溶液中的穩定性都低，不能使用在注射劑的製造中用於pH調整或鈉化等的氫氧化鈉溶液等強鹼。

為了解決上述課題，已知有將三唑巴坦游離酸和哌拉西林水合物溶解於碳酸氫鈉水溶液，將加入了緩衝劑(檸檬酸鹽等)和氨基羧酸螯合劑(EDTA等)的溶液進行冷凍乾燥而製造的方法(參照專利文獻1)。另外，同樣地，已知有將三唑巴坦游離酸和哌拉西林水合物溶解於碳酸氫鈉水溶液，將溶解的二氧化碳含量已被脫氣至一定量的溶液進行冷凍乾燥而製造的方法(參照專利文獻2)。該方法中，代替緩衝劑或氨基羧酸螯合劑，使用哌拉西林進行pH調整，因此，不能使最終的有效成分含量準確。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1:國際公開第2004/091666號

專利文獻2:國際公開第2007/065862號

技術實現要素：

發明所要解決的課題

本發明主要課題在於，提供一種含有三唑巴坦鈉及哌拉西林鈉的注射用冷凍乾燥製劑(配合劑)的新的製造方法。

用於解決課題的技術方案

在冷凍乾燥製劑的製造中，乾燥對象的液量當然是越少越有利。因此，要使用少量氫氧化鈉溶液來進行pH調整和鈉化時，由於氫氧化鈉為強鹼，因此，使用氫氧化鈉溶液時，有效成分有可能進行分解。

另外，在靜脈內給藥冷凍乾燥製劑之前，需要用水等將冷凍乾燥製劑進行再溶解。將配合有三唑巴坦和哌拉西林的注射用冷凍乾燥製劑溶解於水等時，由於溶解度低，因此需要攪拌等操作。通常，在攪拌後的溶液中產生泡的情況下，在醫療現場，優選該泡迅速地消失。

本發明人等重複進行了深入研究，結果發現，可以通過向強鹼性的氫氧化鈉水溶液中鼓入二氧化碳這樣簡便的方法而解決上述課題，完成了本發明。

作為本發明，可舉出例如下述的發明。

[1]一種注射用冷凍乾燥製劑的製造方法，其特徵在於，該方法包括下述(a)及(b)中所記載的工序(以下，稱為「本發明製法」)。

(a)向氫氧化鈉水溶液中鼓入二氧化碳的工序；

(b)將三唑巴坦及哌拉西林溶解於上述(a)工序中所得到的溶液的工序。

[2]如上述[1]所述的冷凍乾燥製劑的製造方法，該方法包括：通過在所述(a)工序中鼓入二氧化碳，將氫氧化鈉水溶液調整為pH7.0～9.2的範圍內。

[3]如上述[1]或[2]所述的冷凍乾燥製劑的製造方法，其還包括：將溶解了三唑巴坦及哌拉西林、且鼓入了二氧化碳的氫氧化鈉水溶液用酸調整為pH5.5～6.8的範圍內的工序。

[4]如上述[3]所述的冷凍乾燥製劑的製造方法，其中，所述酸為鹽酸、檸檬酸、磷酸。

[5]如上述[1]～[4]中任一項所述的冷凍乾燥製劑的製造方法，其還包括下述(c)中所記載的工序：

(c)鼓入非活性氣體的工序。

[6]如上述[5]所述的冷凍乾燥製劑的製造方法，其中，所述非活性氣體為氮氣。

本發明的特徵在於，在含有三唑巴坦鈉和哌拉西林鈉的注射用冷凍乾燥製劑的製造中，將三唑巴坦和哌拉西林溶解於鼓入有二氧化碳的氫氧化鈉水溶液中。由此，即使使用強鹼的氫氧化鈉水溶液，也能夠極力抑制三唑巴坦和哌拉西林的分解，並且沒有特別問題的進行該有效成分的鈉化。

發明的效果

根據本發明製法，即使使用強鹼性的氫氧化鈉水溶液，也可以通過向溶液中鼓入二氧化碳而防止溶液的pH過高，因此，可以抑制三唑巴坦及哌拉西林的分解，並且製造該配合劑(注射用冷凍乾燥製劑)。另外，在用本發明製法得到的冷凍乾燥製劑中加入注射用水並進行再溶解時，所謂的消泡良好。

附圖說明

圖1是示出了再溶解前後的狀態的照片。各照片的左側容器表示市售品樣品，右側容器表示用本發明製法得到的冷凍乾燥製劑樣品。左上照片表示再溶解前的狀態，右上照片表示用注射用水再溶解之後的狀態，左中照片表示靜置30秒後的狀態，右中照片表示靜置1分鐘後的狀態，左下照片表示靜置2分鐘後的狀態，右下照片表示靜置6分鐘後的狀態。

具體實施方式

以下，詳述本發明。

I.關於本發明製法

(a)向氫氧化鈉水溶液中鼓入二氧化碳的工序

本工序為向氫氧化鈉水溶液中鼓入二氧化碳的工序。

氫氧化鈉水溶液可以通過在水中加入氫氧化鈉並溶解來製備。作為該水溶液中氫氧化鈉的濃度，例如1～20質量％為適宜，優選為2～10質量％，更優選為3～5質量％。作為用於製備該水溶液的水，可舉出例如注射用水、精製水、蒸餾水、生理食鹽水，但優選注射用水。

另外，也可以將市售的氫氧化鈉水溶液直接、或適宜地用水稀釋而使用。

接著，向氫氧化鈉水溶液中鼓入二氧化碳，製備溶解有碳酸的氫氧化鈉水溶液。作為鼓入二氧化碳的方法，可舉出例如普通的氣體鼓入方法。具體而言，可舉出例如一邊用攪拌機等攪拌氫氧化鈉水溶液，一邊插入二氧化碳的注入管，以不暴沸的程度的壓力鼓入二氧化碳的方法。作為鼓入的二氧化碳的壓力，0.5～2.0bar為適宜，優選為0.5～1.0bar。

在本發明中，通過向氫氧化鈉水溶液中鼓入二氧化碳而將該水溶液調整為pH7.0～9.2(優選pH7.5～8.0)的範圍內。根據需要，可以在向該水溶液中鼓入二氧化碳之後用適宜的酸將該水溶液微調整為該pH範圍內，或一邊鼓入二氧化碳一邊用適宜的酸將該水溶液微調整為該pH範圍內。作為所述用於微調整pH的酸，可舉出例如鹽酸、檸檬酸、磷酸。其中，鹽酸特別適宜。

(b)將三唑巴坦及哌拉西林溶解於上述(a)工序中得到的溶液的工序

本工序為將三唑巴坦及哌拉西林溶解於鼓入了二氧化碳的氫氧化鈉水溶液中的工序。為得到溶解有三唑巴坦及哌拉西林的水溶液的工序。

作為該水溶液中的三唑巴坦的濃度，沒有特別限制，可舉出例如1～20質量％，優選為3～7質量％。當其少於1質量％時，不便於得到給定效價的冷凍乾燥製劑。當其多於20質量％時，溶解時的攪拌困難。作為該水溶液中哌拉西林的濃度，沒有特別限制，可舉出例如10～50質量％，優選為20～30質量％。當其少於10質量％時，不便於得到給定效價的冷凍乾燥製劑。當其多於50質量％時，溶解困難。另外，該水溶液中三唑巴坦和哌拉西林的效價比優選為1:8(三唑巴坦:哌拉西林)。

溶解的三唑巴坦和哌拉西林可以為水合物。關於哌拉西林，通常使用水合物。

對將三唑巴坦和哌拉西林溶解於該水溶液中的順序沒有特別限制。可以先溶解任一種，另外，也可以將兩者同時溶解。

本溶解可以利用常規方法進行。具體而言，例如，可以在鼓入了二氧化碳的氫氧化鈉水溶液中加入三唑巴坦和哌拉西林水合物，一邊用攪拌機等攪拌一邊溶解。作為溶解溫度，可舉出例如3～15℃。更優選為4～10℃。當其低於3℃時，溶解需要時間，當其高於15℃時，有可能促進三唑巴坦及哌拉西林的分解。

在本發明製法中，優選包括下述工序：將溶解了三唑巴坦及哌拉西林、且鼓入了二氧化碳的氫氧化鈉水溶液用酸調整為pH5.5～6.8(優選pH5.7～6.6)範圍內的工序。作為用於調整所述pH的酸，可舉出與上述相同的酸。其中，鹽酸特別適宜。

將三唑巴坦及哌拉西林溶解，根據情況調整pH之後，可以根據需要用水進行液量調整。作為用於液量調整的水，可舉出例如注射用水、精製水、蒸餾水、生理食鹽水，但優選注射用水。

(c)鼓入非活性氣體的工序

本工序為向溶解有三唑巴坦及哌拉西林、且鼓入了二氧化碳的氫氧化鈉水溶液中鼓入非活性氣體的工序。

作為上述非活性氣體，可舉出例如氮氣、氬氣。一般而言，只要是用作非活性氣體的氣體，就沒有特別限制，易於操作且廉價的氮氣是適宜的。

可以在將三唑巴坦及哌拉西林溶解於經所述(a)工序所得到的溶液之後，進行非活性氣體的鼓入，此外，也可以一邊將三唑巴坦及哌拉西林溶解於經所述(a)工序所得到的溶液一邊進行非活性氣體的鼓入，還可以在將三唑巴坦及哌拉西林溶解於經所述(a)工序所得到的溶液之後的pH調整階段、或液量調整階段進行進行非活性氣體的鼓入。

就鼓入非活性氣體的時間及鼓入的非活性氣體的量而言，無論哪種非活性氣體，都沒有特別限制，例如，鼓入非活性氣體直至所述(a)工序中得到的溶液中二氧化碳的量為200mg/L以下(優選75mg/L以下)、氧的量為10ppm以下(優選1ppm以下)是適宜的。

通過向所述(b)工序中得到的溶液中鼓入非活性氣體，可以除去該水溶液中的二氧化碳或氧。如果該水溶液中殘留二氧化碳，則在冷凍乾燥時會產生pH的變動。另外，如果該水溶液中殘留氧，則會促進三唑巴坦及哌拉西林的分解。

鼓入了非活性氣體之後的所述(b)工序中得到的溶液優選利用常規方法進行過濾滅菌。作為過濾滅菌的方法，可舉出例如利用0.22μm的膜濾器進行過濾滅菌。

(d)進行冷凍乾燥的工序

將所述(c)工序中得到的溶液分注於無菌容器，利用常規方法進行冷凍乾燥。而且，一般而言，可以將冷凍乾燥後的玻璃瓶內部用氮氣置換並加塞(打栓)，得到本發明的注射用冷凍乾燥製劑(以下，稱為「本發明製劑」)。

在本發明製劑中，認為三唑巴坦及哌拉西林以鈉鹽的形式存在。

本發明製劑中，三唑巴坦鈉優選含有0.25g(效價)或0.5g(效價)，哌拉西林鈉優選含有2.0g(效價)或4.0g(效價)(效價比為1：8)。

II.關於本發明製劑

本發明製劑通常可以通過添加任意的適宜溶液(再溶解液)而進行再溶解並使用。作為這種再溶解液，可舉出注射用水、生理鹽水、5％(w/v)葡萄糖注射液、其它普通輸液。該再溶解液的液量因用途等而異，沒有特別限制，但為冷凍乾燥前填充於玻璃瓶中液量的0.5～5倍量、或500mL以下為適宜。

進行了再溶解的本發明製劑例如可以作為注射劑或點滴劑等進行靜脈內給藥。

作為本發明製劑的給藥量，根據年齡或體重等患者的狀態、疾病的性質和程度等而不同，作為三唑巴坦鈉·哌拉西林鈉，成人每1次4.5g(效價)為適宜。可以根據年齡或體重等患者的狀態或疾病等，以1天1次～5次、優選1天1次～4次適宜的間隔給藥該量。

實施例

以下，列舉實施例，進一步詳細地說明本發明，但本發明並不受這些實施例的任何限定。

[實施例1]

在注射用水56.25L中溶解氫氧化鈉2.4kg，鼓入二氧化碳，將pH調整為約7.7。對鼓入了二氧化碳的氫氧化鈉水溶液，用0.5M的鹽酸水溶液將pH微調整為7.7之後，一邊鼓入氮氣，一邊加入三唑巴坦2.976kg、哌拉西林水合物23.81kg，接著，進一步加入0.1M的鹽酸水溶液和注射用水，得到pH6.5的水溶液125L。將製備後的溶液進行過濾滅菌，分注於無菌容器之後，按照常規方法實施冷凍乾燥，得到在各容器中含有三唑巴坦鈉0.25g(效價)、哌拉西林鈉2.0g(效價)、或三唑巴坦鈉0.5g(效價)、哌拉西林鈉4.0g(效價)的本發明製劑。

以下，將含有三唑巴坦鈉0.25g(效價)、哌拉西林鈉2.0g(效價)的本發明製劑稱為本發明製劑2.25，將含有三唑巴坦鈉0.5g(效價)、哌拉西林鈉4.0g(效價)的本發明製劑稱為本發明製劑4.5。

[試驗例1]pH的經時變化

將實施例1中得到的本發明製劑的pH的經時變化與市售品(Zosyn(註冊商標)靜脈注射用2.25、靜脈注射用4.5)進行了比較並觀察。將其結果示於表1。需要說明的是，表中，括弧內書寫的數值表示通過Zosyn(註冊商標)的採訪表(interview form)中記載的pH測定方法得到的結果，沒有括弧的數值表示通過第16次修改的日本藥典第二增補中收載的注射用三唑巴坦、哌拉西林項中所記載的pH測定方法得到的結果。

[表1]

得知：均可看到經時地降低傾向，但本發明製劑的pH經時變化與市售品的pH經時變化為同等水平。

[試驗例2]三唑巴坦及哌拉西林的純度試驗

將實施例1中得到的本發明製劑中的三唑巴坦及哌拉西林的純度試驗在40℃/75％RH或60℃/75％RH的條件下與市售品(Zosyn(註冊商標)靜脈注射用2.25、靜脈注射用4.5)一起利用常規方法進行。將其結果示於表2及表3。需要說明的是，三唑巴坦和哌拉西林的含量通過第16次修改的日本藥典第二增補中收載的注射用三唑巴坦·哌拉西林項中所記載的純度試驗方法而進行。

[表2]

三唑巴坦含量(％)

[表3]

哌拉西林含量(％)

得知：通過使用本發明製法，能夠得到在品質方面與市售品同等水平的製劑。

[試驗例3]消泡試驗

在實施例1中得到的本發明製劑4.5及市售品(Zosyn(註冊商標)靜脈注射用4.5)的中分別加入注射用水20mL，通過顛倒混合而溶解並靜置，直至冷凍乾燥物消失。將此時的消泡狀態示於圖1。

在靜置1分鐘後，市售品在上部可看到清晰的泡，但本發明製劑不易看到上部的泡，在中部～上部觀察到細小的泡。在靜置2分鐘後，本發明製劑的泡全部消失，但市售品在液面上觀察到泡。最終靜置7分鐘30秒後，市售品的泡也消失。

因此，得知：就本發明製劑而言，用注射用水進行再溶解之後的消泡優異。

工業實用性

本發明製法在品質方面與作為市售品的Zosyn(註冊商標)為同等水平，在製造消泡良好的冷凍乾燥製劑方面是有用的。