作為抗菌劑的2-苯並噻吩基-和2-萘基-噁唑烷酮及其氮雜等排體類似物的製作方法

2023-04-29 15:23:26

專利名稱：作為抗菌劑的2-苯並噻吩基-和2-萘基-噁唑烷酮及其氮雜等排體類似物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型2-苯並噻吩基和2-萘基噁唑烷酮及其氮雜等排體類似物、包含它們的藥物抗菌組合物及這些化合物在製備用於治療感染(例如細菌感染)的藥物中的用途。這些化合物是有效抵抗大量人和畜禽病原體(包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧和厭氧細菌和分枝桿菌等)的有用抗微生物劑。
背景技術：
抗生素的大量使用對微生物施加了選擇進化壓力，從而產生基於遺傳的抗藥性機理。現代醫學和社會經濟學行為通過為病原微生物創造緩慢生長環境(例如在人工關節中)和通過支持長期宿主儲存(例如在免疫功能受損患者中)加重了耐藥性發展的問題。在醫院環境中，越來越多的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌和綠膿桿菌菌 (主要的感染源)正變得耐受多藥，並且因此(即使是可能的也)難於處理。-金黃色葡萄球菌對β-內醯胺、喹諾酮類有抗藥性且現在甚至對萬古黴素有抗藥性；-肺炎鏈球菌正變得對盤尼西林或喹諾酮抗生素類有抗藥性且現在甚至對新的大環內酯類有抗藥性；-腸球菌(Enteroccocci)是耐受喹諾酮和萬古黴素的且β-內醯胺抗生素類對這些菌株是無效的；-腸桿菌科是耐頭孢菌素和喹諾酮的；-綠膿桿菌是耐β-內醯胺和喹諾酮的。此外，耐多藥的革蘭氏陰性菌株如腸桿菌科和綠膿桿菌的發病率正穩定上升，而新出現的有機體如不動桿菌屬或艱難梭菌(它們是在用目前使用的抗生素治療過程中選定的)正成為醫院環境中的現實問題。因此，對克服耐多藥的革蘭氏陰性桿菌如鮑曼不動桿菌、產生ESBL的大腸桿菌和克雷伯菌屬和綠膿桿菌的新型抗菌劑存在非常高的醫學需求(Clinical Infectious Diseases(2006)，42，657-68)。此外，引起持續感染的微生物日益被認作嚴重慢性疾病如消化性潰瘍或心臟病的病原體或輔助因子。包含喹啉或萘啶部分和噁唑烷酮基團的某些抗菌化合物已在WO 2008/026172中描述。然而，這些化合物中，不像下文中描述的式(I)化合物，所述噁唑烷酮是螺環基團的一部分。申請人:現在已經發現了 2-苯並噻吩基和2-萘基噁唑烷酮抗生素化合物及其氮雜等排體類似物的新家族(對應下面描述的式(I))。

發明內容
下面介紹本發明的各實施方案
9
i)本發明首先涉及式(I)化合物及式(I)化合物的鹽(尤其是藥物學上可接受的鹽)
權利要求
1.
2.根據權利要求1所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，所述化合物也是式(Ip)化合物其中R1表示氫、(Ch)烷氧基或滷素；
3.根據權利要求1所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，所述化合物也是式(Ice)化合物
4.根據權利要求1-3中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中R1表示氫、甲氧基或氟。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中U表示CH， V表示CRb，其中Rb為氫或滷素，W表示-CH = CH-或*-N = CH-,其中星號(*)指出與連接V和W的碳原子相連的鍵， X表示N。
6.根據權利要求1-4中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中U表示CH 或N，V表示CH或N，W表示S，X表示CR%其中Re為氫或(C1J烷基。
7.根據權利要求1-4中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中U表示CH 或N，V表示CH，W表示*-CH = CRa-或*-N = CH-，其中星號(*)指出與連接V和W的碳原子相連的鍵，其中Ra表示氫或滷素，X表示CH。
8.根據權利要求1-4中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中U表示CH 或N，V表示N，W表示-CH = CH-, X表示CH。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中m表示1， A表示-NHCH2-#或-NHCH2CH2-#，其中井號(#)指出與B相連的鍵，B表示鍵。
10.根據權利要求1-8中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中m表示 0，A表示-OCH2A其中井號(#)指出與B相連的鍵，B表示式(E)的基團，其中q和r相互獨立表示1或2，u表示O0
11.根據權利要求1-8中任一項所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，其中m表示 0，A表示0，B表示式(F)的基團，其中s和t兩者都表示1。
12.根據權利要求1或2所述的式(I)化合物或所述化合物的鹽，所述化合物選自如下-6-((R)-5-{3-[(7-氟-喹啉-2-基甲基)_氨基]-丙基}-2_氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮；-6- ((R) -2-氧代-5- {3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮；-6- {⑶-2-氧代-5-[ (3-喹啉-2-基-丙氨基)-甲基]-噁唑烷-3-基} -4H-苯並 [1,4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -2-氧代-5- {2-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-乙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -2-氧代-5- [2- (2-喹啉-2-基-乙氨基)-乙基]-噁唑烷_3_基} -4H-苯並 [1,4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (R) -3- (7-甲氧基-喹啉-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基} -4H-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[4- (7-甲氧基-喹啉-2-基氧甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯並[1，4] 二氧六環-6-基)-5-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮雜環丁烷-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；-6-((R)-5-{2-[3-(7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮雜環丁烷-1-基]-乙基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[3- (7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮雜環丁烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基} -4H-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [3- (7-甲氧基-喹喔啉-2-基氧甲基)-氮雜環丁烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基} -4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {[3- (7-甲氧基-喹啉-2-基氧基)-環丁基氨基]-甲基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯並 [1,4]噻嗪-3-酮；-6-(5-{3-[(7-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6-(5-{3-[(6-氟-喹啉-7-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6-(5-{3-[(5-氟-喹啉-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6-(5-{3-[(3-甲基-苯並[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-丙基}-2_氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6- (2-氧代-5- {3-[(噻吩並[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6- (2-氧代-5- {3-[(噻吩並[2，3-b]吡嗪-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6-(2-氧代-5-{3-[(喹啉-3-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯並 [1,4]噻嗪-3-酮；-6- (5- {3-[(萘-2-基甲基)-氨基]-丙基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1， 4]噻嗪-3-酮；-6- (2-氧代-5- {3-[(喹啉-7-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯並 [1,4]噻嗪-3-酮；和-6- (2-氧代-5- {3-[(喹啉-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯並 [1,4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -2-氧代-5-[ (2-喹啉-2-基-乙氨基)-甲基]-噁唑烷-3-基} -4H-苯並 [1,4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -2-氧代-5- [3- (2-喹啉-2-基-乙氨基)-丙基]-噁唑烷_3_基} -4H-苯並 [1,4]噻嗪-3-酮；-6-((10-2-氧代-5-{2-[2-(喹啉-2-基氨基)-乙氨基]-乙基}-噁唑烷-3-基)-4H-苯並[1，4]噁嗪-3-酮；-6-
-乙氨基}-甲基)_噁唑烷-3-基]-4Η-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6- [ (R) -2-氧代-5- (4-喹啉-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑烷-3-基]-4Η-苯並[1，4]噻嗪-3-酮；-6-(⑶-5- {3- [ (7-氟-2-甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-丙基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4Η-苯並[1，4]噻嗪-3-酮。
13.作為藥物的權利要求1-12中任一項所述的式I化合物或其藥物學上可接受的鹽。
14.一種藥物組合物，包含作為活性成分的權利要求1-12中任一項所述的式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽和至少一種治療惰性的賦形劑。
15.權利要求1-12中任一項所述的式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽在製備用於預防或治療細菌感染的藥物中的用途。
16.用於預防或治療細菌感染的權利要求1-12中任一項所述的式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及式(I)的抗菌化合物、所述化合物的藥物學上可接受的鹽及所述化合物在製備藥物中的用途，其中U、V、W、X、R1、R2、m、A、B和G如說明書中所定義。
文檔編號C07D417/14GK102164915SQ200980138040
公開日2011年8月24日 申請日期2009年10月9日 優先權日2008年10月10日
發明者克裡斯蒂安·赫許威倫, 格奧爾格·魯埃迪, 珍-菲利普·蘇瑞維, 科妮莉亞·聰布魯恩·阿克林, 韋雷娜·克吉-埃格, 馬庫斯·古德 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司