吡唑類似物的製作方法

2023-04-29 09:12:56 3

專利名稱：：吡唑類似物的製作方法吡唑類似物
技術領域：
：本發明涉及用於治療疾病及病況的化合物、組合物及方法。詳言之，本發明涉及用於治療過敏性及呼吸道疾病、病症及病況的化合物、組合物及方法。本發明進一步涉及式(I)化合物(I)或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物，其中ld為F或H。詳言之，本發明涉及4-(3-U3-氟-4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}-苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺及4-(3-{[4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]疏基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺，及這些化合物的每一者的藥學上可接受的鹽及溶劑合物，且涉及製備這些化合物的方法，製備這些化合物中所用的中間體，含有這些化合物的組合物及這些化合物的用途。
背景技術：
：白三烯(LT)為在眾多疾病(包括炎性疾病及過敏性疾病病態)中起關鍵作用的一組高度有效的脂質介體(Samuelsson，B.，1983，Leukotrienes:Science220，568-575)。酶5-脂肪氧合酶(5-L0)將花生四烯酸轉化為白三烯A4(LTAJ，接著白三烯九可由酶LTA4水解酶水解為白三烯B,(LTBJ，或可通過LTC4合成酶介導的催化反應反應形成白三烯G(LTCJ。已由實驗方法展示白三烯B4、C4、04及E4在哞喘所涉及的炎症中起作用。此外，已報導吸入的LT。及白三烯D4(LTD4)為至今所研究的人類受試者的最有效的支氣管收縮劑。也已報導LTG及LTD4可能使炎性細胞遷移至哞喘氣管中(0'Byrne，Chest，第111巻，(2):27)。5-脂肪氧合酶(5-L0)路徑的激活引起許多促發炎性白三烯脂質介體的生物合成。白三烯在過敏性及呼吸道疾病中的關鍵作用已使用若千種缺乏LT的動物模型(尤其5-L0剔除小鼠)加以證實(LeuchronContractNo.QLG1-CT-2001-01521，Review,TheLeukotrienes:SignalingMoleculesinChronicandDegenerativeDiseases:ByrumR.S.,Goulet，J.L.，Sno畫ert,J.N.,Griffiths,R.J.&KollerB.H.(1999)，/T/zw/Mo/J6J，6810-6819.Bailie,M.B.，Standiford，T.J.，Uichalk，L.L.，Coffey，M.J.，Strieter，R.&Peters-Golden,M.(1996)，/./鵬歸厶"7，5221-5224)。此外，幹擾LT的生物合成及作用的藥物已作為針對哮喘及過敏性鼻炎的新穎藥物而市售(Drazen，J.F.，Israel,E.ftCVByrne,P.(1999),A;f/^/./.JW,197-206)。關於脂肪氧合酶抑制劑的評論文章參見H.Masamune及L.S.Melvin，Sr.:AnnualReportsinMedicinalChemistry,1989，24，第71-80頁(Adademic)。詳言之，4-(3-(4-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基硫基)苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺先前在人類臨床試驗中測試(US5，883，106及EP0787127)。需要提供作為良好藥物候選物的新5-L0抑制劑。這些5-L0抑制劑應展示良好效能，具有高水平的選擇性且具有尤其適於提供有效治療同時4吏副作用減至最小或消除副作用的特性。
發明內容現已發現作為5-L0的有效及選擇性抑制劑的化合物，且這些化合物提供優於此項技術中已知的那些化合物的副作用概況。在本發明的一實施方式中，提供式(I)化合物(I)或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物，其中R,為F或H,在本發明的另一實施方式中，提供式(Ia)化合物及其藥學上可接受的鹽及溶劑合物。本發明的另一實施方式是針對式(Ib)化合物:在本發明的另一實施方式中，提供式(v)化合物，其適用作製造式(Ia)化合物的合成中間體O(V)在另一實施方式中，本發明涉及如上文所定義的用作藥物的式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物。本發明的另一實施方式是針對治療需要該治療的受試者的疾病、病症或病況的方法，包含向該受試者投與式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物，其中該疾病、病症或病況是選自下述*任何類型、病因或病理的哮喘，尤其為選自下述一員的哮喘異位性哮喘、非異位性哮喘、過敏性津喘、異位性支氣管IgE介導的哞喘、支氣管哞喘、特發性氣喘、真氣喘、由病理生理性障礙引起的內源性哮喘、由環境因素引起的外源性津喘、病因未知或不明顯的特發性氣喘、非異位性哞喘、支氣管炎性津喘、氣腫性氣喘、運動誘發性哮喘、過敏原誘發性哮喘、冷空氣誘發性哞喘、職業性哞喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性氣喘、非過敏性哮喘、初期哞喘、喘鳴嬰兒症候群及細支氣管炎；*慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及肺氣腫；任何類型、病因或病理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤其為選自下述一員的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸粒細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(C0PD)、包括與COPD相關或無關的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的C0PD、特徵為不可逆進行性氣管阻塞的C0PD、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、其它藥物療法所繼發的氣管過度反應的加劇及與肺性高血壓相關的氣道疾病；.任何類型、病因或病理的支氣管炎，尤其為選自下述一員的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎(arachidicbronchitis)、卡他性支氣管炎(catarrhalbronchitis)、格魯布性支氣管炎(croupusbronchitis)、乾性支氣管炎、感染性津喘性支氣管炎、增生性支氣管炎(productivebronchitis)、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；，急性肺損傷；.任何類型、病因或病理的支氣管擴張，尤其為選自下述一員的支氣管擴張柱狀支氣管擴張、嚢狀支氣管擴張、梭形支氣管擴張、毛細支氣管擴張、囊性支氣管擴張(cysticbronchiectasis),千性支氣管擴張及濾泡性支氣管擴張(follicularbronchiectasis)。本發明的另一實施方式是針對式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物的用途，其是用於製造供治療選自下述的疾病、病症或病況的藥物.任何類型、病因或病理的哮喘，尤其為選自下述一員的哮喘異位性譯喘、非異位性哮喘、過敏性哞喘、異位性支氣管IgE介導的哮喘、支氣管哮喘、特發性氣喘、真氣喘、由病理生理性障礙引起的內源性哞喘、由環境因素引起的外源性津喘、病因未知或不明顯的特發性氣喘、非異位性哞喘、支氣管炎性哞喘、氣腫性氣喘、運動誘發性譯喘、過敏原誘發性哞喘、冷空氣誘發性哮喘、職業性哮喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性氣喘、非過敏性哮喘、初期哞喘、喘鳴嬰兒症候群及細支氣管炎；.慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及肺氣腫；*任何類型、病因或病理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤其為選自下述一員的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸粒細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(C0PD)、包括與C0PD相關或無關的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的C0PD、特徵為不可逆進行性氣管阻塞的C0PD、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、其它藥物療法所繼發的氣管過度反應的加劇及與肺性高血壓相關的氣道疾病；，任何類型、病因或病理的支氣管炎，尤其為選自下述一員的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性哞喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；急性肺損傷；，任何類型、病因或病理的支氣管擴張，尤其為選自下述一員的支氣管擴張柱狀支氣管擴張、嚢狀支氣管擴張、梭形支氣管擴張、毛細支氣管擴張、嚢性支氣管擴張、乾性支氣管擴張及濾泡性支氣管擴張。本發明的另一實施方式是針對式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物的用途，其是用於治療5-L0介導的疾病、病症或病況o本發明的一實施方式是針對式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物的用途，其是用於製造供治療5-L0-介導的疾病、病症或病況的藥物。本發明的另一實施方式是針對藥物組合物，其包含式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物，及藥學上可接受的賦形劑。本發明的另一實施方式提供製備式(Ia)化合物的方法，其中該方法包括使2，4-二氟苯乙酮與4-{3-[(三異丙基甲矽烷基)硫基]苯基}_四-氫-2H-吡喃-4-甲醯胺在合適鹼存在下且在合適溶劑存在下(視情況以合適額外試劑移除保護基)接觸歷時適當時間及溫度，以產生4-(3-{[3-氟-4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]疏基}苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺；使4-(3-{[3-氟-4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氬-2H-吡喃-4""甲醯胺與至少一種合適試劑接觸以促進吡唑形成，從而產生式(Ia)化合物。本發明的另一實施方式提供製備式(Ib)化合物的方法，其中該方法包括使4-(3-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺與至少一種合適試劑接觸以促進吡唑形成，從而產生式5-(4-溴苯基)-l-曱基-lH-吡唑的化合物；且接著使5-(4-溴苯基)-l-甲基-lH-吡唑與4-{3-[(三異丙基甲矽烷基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺化合物在合適催化劑存在下接觸形成式(Ib)化合物。根據本揭示案，熟習此項技術者將了解其它及進一步的實施方式。實施方式除非另外說明，否則本發明中的表述"式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物"意欲鑑別選自下述的化合物式(Ia)化合物、式(Ia)化合物的藥學上可接受的鹽、式(Ia)化合物的藥學上可接受的溶劑合物、式(Ia)化合物的藥學上可接受的鹽的藥學上可接受的溶劑合物、式(Ib)化合物、式(Ib)化合物的藥學上可接受的鹽、式(Ib)化合物的藥學上可接受的溶劑合物及式(Ib)化合物的藥學上可接受的鹽的藥學上可接受的溶劑合物。短語"治療有效"意欲限定化合物或藥物組合物的量，或在組合療法的狀況下限定活性成份的組合量。此量或組合量將達到治療有關病況的目標。本文用於描述本發明的術語"治療"除非另外限定，否則意謂投與化合物、藥物組合物或組合以實現預防性、緩解性、支持性、恢復性或治癒性治療。本文用於描述本發明的術語"預防性治療"意謂將化合物、藥物組合物或組合投予受試者以抑制或阻止有關病況在受試者體內，尤其明顯易患有關病況的群體的受試者或成員體內出現。本文用於描述本發明的術語"緩解性治療"意謂將化合物、藥物組合物或組合投予受試者以醫治病況的病徵及/或症狀，而不必變更有關病況的進程或潛在病因。非限制性實例包括減輕疼痛、不適、腫脹或發熱。本文用於描述本發明的術語"支持性治療"意謂將化合物、藥物組合物或組合作為療法方案的一部分投予受試者，但該療法不限於化合物、藥物組合物或組合的投與。非限制性實例包括將化合物或組合與手術同時、之前或之後投予受試者；及將化合物或組合與其它藥物或藥劑組合一起投與。除非另外明確說明，否則支持性治療可包含預防性、緩解性、恢復性或治癒性治療，尤其當化合物或藥物組合物與支持性療法的另一組份組合時。本文用於描述本發明的術語"恢復性治療"意謂將化合物、藥物組合物或組合投予受試者以變更病況的潛在進程或病因。非限制性實例包括增加肺病的第一秒用力呼氣量(FEV1),抑制進行性神經破壞、減少與疾病或病症有關且相關的生物指針，及其類似情形。本文用於描述本發明的術語"治癒性治療"意謂將化合物、藥物組合物或組合投予受試者以達到使疾病或病症完全緩解，或使疾病或病症在該治療後探測不到的目的。除非另外說明，否則本文所用的"本發明化合物"意謂如上文所定義的式(Ia)或(Ib)化合物，或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物，及同位素標記的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物。在本發明中，當對化學名稱與化學結構之間的一致性存在疑問時，化學結構支配所論述化合物的描述。本發明化合物可以完全非晶形至完全結晶範圍內的固態連續體形式存在。術語"非晶形"是指一種狀態，在該狀態下物質在分子層級上缺乏長程有序性，且視溫度而定可呈現固體或液體的物理特性。通常這些物質不產生特徵性X射線衍射圖案，且更正式地描述為液體(儘管呈現固體特性)。加熱後，固體特性即轉變為液體特性，此可由狀態變化，通常二階狀態變化("玻璃轉變")來表徵。術語"結晶"是指一種固相，在該固相下物質在分子層級上具有規則有序的內部結構且產生具有明確峰值的特徵性X射線衍射圖案。這些物質當充分加熱時將也呈現液體特性，但固體至液體的變化可由相變，通常一階相變("熔點")來表徵。本發明化合物也可以未溶劑化及溶劑化形式存在。本文使用術語"溶劑合物"描述包含本發明化合物及化學計量的量的一或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。當該溶劑為水時，釆用術語"水合物"。本發明的範疇內也包括多組份複合物(除鹽及溶劑合物外)，其中藥物及至少一種其它組份是以化學計量的量或非化學計量的量存在。此類型的複合物包括籠形物(藥物-主體包合複合物)及共晶體。後者通常定義為中性分子成份經由非共價相互作用結合在一起的晶體複合物，但也可為中性分子與鹽的複合物。可通過熔融結晶、通過自溶劑再結晶或通過將組份以物理方式研磨在一起來製備共晶體，參見ChemCommun，17,1889-1896，0.Almarsson及M.J.Zaworotko(2004)。關於多組份複合物的一般評論參見JPharmSci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。本發明化合物在處於合適條件下時也可以介晶態(介晶相或液晶)存在。介晶態為介於真正結晶狀態與真正液體狀態(熔融物或溶液)之間的中間態。因溫度變化所引起的介晶現象描述為"熱致性"，且因添加第二組份(諸如水或另一溶劑)所引起的介晶現象描述為"溶致性"。可能形成溶致性介晶相的化合物描述為"兩親媒性"且由具有離子(諸如-C0(TNa+、-(^00-1[+或-303—Na+)極性頭部基團或非離子(諸如-N—N+(CH3)3)極性頭部基團的分子組成。更多信息參見CrystalsandthePolarizingMicroscope,N.H.Hartshorne及A.Stuart,第4版(EdwardArnold,1970)。本發明的範疇內也包括式I化合物的代謝物，亦即，在投與藥物後活體內形成的化合物。本發明的代謝物的一些實例包括(i)曱基的羥基甲基衍生物(-CH3->-CH2OH):(ii)叔胺基的仲胺基衍生物(-NRW》-NHW或-冊R2)(iii)苯基部分的酚衍生物(-Ph-〉-PhOH);及(iv)醯胺基的羧酸衍生物(-C0NH2->C00H)。本發明的範疇內包括式I化合物的所有立體異構體、幾何異構體式，包括展現一種以上類型的異構現象的化合物及其一或多者的混合物。也包括平衡離子具有光學活性的酸加成鹽。可通過使式(Ia)化合物或式(Ib)化合物的胺基取代基與合適酸反應而使本發明化合物形成酸加成鹽。除藥物候選物的其它所要特性外，呈鹽形式的本發明化合物可具有尤其適於藥物候選物的溶解度特徵。式(la)化合物的藥學上可接受的鹽或式(lb)化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽。合適酸加成鹽是由形成無毒鹽的酸形成。實例包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氬鹽/碳酸鹽、疏酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、苯扎鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、1，5-萘二磺酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinofoate)。也可形成酸及鹼的半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。關於合適鹽的評論參見HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,Stahl及We簡th(Wiley-VCH，Weinheim，Germany,2002)。式(la)化合物的藥學上可接受的鹽或式(lb)化合物的藥學上可接受的鹽可通過三種方法中之一或多者製備(i)使式(la)化合物或式(lb)化合物與所要酸反應；(ii)自式(la)或(lb)化合物的合適前體移除酸不穩定或鹼不穩定保護基；(Ui)通過與適當酸或鹼反應或藉助於合適離子交換管柱將式(Ia)化合物或式(Ib)化合物的一種鹽轉化為另一種鹽。本發明也包括所有藥學上可接受的同位素標記的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數，但原子質量或質量數與自然界中主要存在者的原子質量或質量數不同的原子置換。經同位素標記的式(Ia)化合物或式(lb)化合物一般可由熟習此項技術者已知的習知技術，或由與在所附實例及製備中描述的那些方法類似的方法，使用適當經同位素標記的試劑替代先前釆用的未標記試劑來製備。某些經同位素標記的式I化合物(例如並有放射性同位素的經同位素標記的式I化合物)適用於藥物及/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(亦即力)及碳-14(亦即"C)由於其易於併入性及現成探測手段而尤其適用於此目的。以諸如氘(亦即2H)的較重同位素進行取代可提供某些治療優勢，其是由較高代謝穩定性(例如，增長的活體內半衰期或減少的劑量要求)所產生，且因此在一些狀況下可為優選的。以正電子發射性同位素(諸如UC、18F、150及,)進行取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查底物受體佔有率。如本文所用，術語"5-L0介導的疾病"或"5-L0介導的病症"或"5-L0介導的病況"分別是指5-L0通過控制5-L0自身或5-L0引起白三烯釋放，或產生或作用響應於5-L0而加劇或分泌的其它類似化合物起作用的任何疾病、病症或病況(尤其任何病理病況)。現已發現式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物尤其適用於治療5-LO介導的疾病、病症或病況。5-LO介導的疾病、病症或病況的實例包括(但不限於)過敏性及非過敏性氣管疾病、病症或病況。過敏性及非過敏性氣管疾病、病症或病況的實例包括選自下述的疾病、病症及病況.任何類型、病因或病理的哞喘，尤其為選自下述一員的哞喘異位性嗜喘、非異位性哞喘、過敏性嗜喘、異位性支氣管IgE介導的哮喘、支氣管啤喘、特發性氣喘、真氣喘、由病理生理性障礙引起的內源性哞喘、由環境因素引起的外源性哞喘、病因未知或不明顯的特發性氣喘、非異位性哞喘、支氣管炎性哞喘、氣腫性氣喘、運動誘發性哮喘、過敏原誘發性哞喘、冷空氣誘發性哮喘、職業性哞喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性氣喘、非過敏性哮喘、初期津喘、喘鳴嬰兒症候群及細支氣管炎；，慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及肺氣胂;，任何類型、病因或病理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤其為選自下述一員的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸粒細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(C0PD)、包括與COPD相關或無關的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的C0PD、特徵為不可逆進行性氣管阻塞的C0PD、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、其它藥物療法所繼發的氣管過度反應的加劇及與肺性高血壓相關的氣道疾病；.任何類型、病因或病理的支氣管炎，尤其為選自下述一員的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；急性肺損傷；.任何類型、病因或病理的支氣管擴張，尤其為選自下述一員的支氣管擴張柱狀支氣管擴張、嚢狀支氣管擴張、梭形支氣管擴張、毛細支氣管擴張、嚢性支氣管擴張、乾性支氣管擴張及濾泡性支氣管擴張。可以本發明化合物治療的疾病、病症或病況的其它實例包括列於表I的疾病、病症或病況表I(a)炎症，包括(但不限於)吸菸引發的氣管炎症及炎症加重的咳嗽，(b)關節炎，諸如類風溼性關節炎、脊推關節病變、全身性紅斑狼瘡關節炎、青少年關節炎、骨關節炎及痛風關節炎；(c)神經炎；(d)疼痛(亦即，化合物用作止痛劑)，諸如傷害感受性疼痛或神經病變性疼痛；(e)發熱(亦即，化合物用作退熱劑)；(f)肺部肉狀瘤病及珪肺病；(g)心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化、心肌梗塞(諸如，心肌梗塞後指徵)、血栓形成、充血性心臟衰竭、心臟再灌注損傷及與高血壓及/或心臟衰竭有關的併發症，諸如血管器官損傷；(h)心肌症；(i)中風，諸如缺血性中風及出血性中風；(j)局部缺血，諸如大腦局部缺血及心臟/冠脈繞道引起的局部缺血或局部缺血引發的心肌損傷；(k)再灌注損傷，包括缺血後再灌注損傷；(1)腎再灌注損傷；(m)腦水肺或腦損傷；(n)神經外傷及腦外傷，諸如閉合性頭部損傷；(o)神經退化性病症；(p)中樞神經系統病症(其包括(例如)具有發炎及細胞凋亡要素的病症),諸:i口阿茲海默氏病(Alzheimer'sdisease)、中白金森氏病(Parkinson'sdisease)、亨廷頓氏病(Huntington'sDisease)、肌萎縮性側索硬化、重症肌無力、脊髓損傷及周邊神經病變；(q)肝病；(r)高膽固醇血症及血脂異常；(s)腸胃病況，包括胃炎、胃靜脈曲張、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn'sdisease)、胃炎、大腸急躁症及潰瘍病(包括潰瘍性結腸炎及胃潰瘍)；(t)腎炎；(u)眼科疾病，諸如視網膜炎、視網膜病變(諸如糖尿病性視網膜病變)、葡萄膜炎、眼畏光、非青光眼性視神經萎縮及年齡相關的黃斑部變性(ARMD)(諸如ARMD-萎縮形式)；(v)眼科病況，諸如角膜移植排斥反應、眼部新血管生成、視網膜新血管生成(諸如，損傷或感染後的新血管生成)及晶狀體後纖維組織增生；(w)青光眼，諸如原發性開角型青光眼(POAG)、青少年原發性開角型青光眼、閉角型青光眼、假性剝脫型青光眼、前部缺血性視神經病變(AI0N)、高眼壓症、賴格爾症候群(Reiger'ssyndrome)、正常眼壓性青光眼、新生血管性青光眼、眼部炎症及皮質類固醇引發的青光眼；(x)眼組織的急性損傷及眼外傷，諸如創傷後青光眼、外傷性視神經病變及視網膜中央動脈阻塞(CRA0);(y)糖尿病，包括I型糖尿病及II型糖尿病；(z)糖尿病性腎病變；(aa)皮膚相關的病況，諸如牛皮癬、溼疹、燒傷、皮炎、瘢痕瘤形成、皰痕組織形成、硬皮病及血管生成病症；(bb)病毒及細菌感染，諸如敗血症、敗血性休克、革蘭氏陰性敗血症(gramnegativesepsis)、疾疾、腦膜炎、4幾會性感染、感染或惡性腫瘤所繼發的惡病質、後天性免疫不全症候群(AIDS)所繼發的惡病質、AIDS、ARC(AIDS相關的複合症)、肺炎、單純皰疹感染、鼻病毒感染及皰滲病毒；(cc)感染引起的肌痛；(dd)流行性感冒；(ee)內毒素性休克；(ff)中毒性休克症候群；(gg)自體免疫疾病，諸如移植物抗宿主反應及同種異體移植排斥反應；(hh)骨骼再吸收疾病，諸如骨質疏鬆；(ii)多發性硬化症；(jj)雌性生殖系統病症，諸如子宮內膜異位症、痛經、陰道炎及念珠菌症；(kk)病理性但非惡性病況，諸如血管瘤(諸如嬰幼兒血管瘤)、鼻咽血管纖維瘤及骨缺血性壞死；(mm)良性及惡性肺瘤/腫瘤形成，包括任何類型的癌症，諸如結腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細胞產生的腫瘤形成(上皮癌)(諸如基底細胞癌)、腺癌、胃腸癌(諸如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌及胃癌)、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌(諸如，鱗狀細胞癌及基底細胞癌)、前列腺癌、腎細胞癌、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)及影響全身上皮細胞的其它已知癌症；(nn)全身性紅斑狼瘡(SLE);(oo)血管生成，包括肺瘤形成；(PP)腫瘤轉移；(qq)纖維化疾病；(rr)出血；(ss)凝血；(tt)急性期反應，如感染及敗血症及休克期間所見的那些急性期反應(例如，(uu)敗血性休克、血液動力學休克等)；(vv)厭食症；(ww)分枝桿菌感染；(xx)偽狂犬病；(yy)鼻氣管炎；(zz)HIV;(aaa)肉狀瘤病；(bbb)皰滲病毒，包括l型單純皰滲病毒(HSV-1)、2型單純皰疹病毒(HSV-2);(ccc)細胞巨大病毒(CMV);(ddd)水痘-帶狀皰滲病毒(VZV);(eee)EB病毒(Epstein-Barrvirus);(fff)人類皰滲病毒-6(HHV-6);(ggg)人類皰疹病毒-7(HHV-7)、人類皰滲病毒-8(HHV-8);(hhh)肌生成；(m)粘蛋白過量產生，及/或粘液分泌過多；過敏症，包括過敏性鼻炎；她)組織破壞；(111)病徵及症狀，諸如氣促性咳嗽；(mmm)血液病症，包括再生不良性貧血；(imn)脊推關節病，包括腰spondylanhrosis及腰脊推關節病;(000)雄性生殖系統病症；(PPP)頭痛，包括偏頭痛、竇性頭痛及緊張性頭痛；(qqq)牙痛；(rrr)風溼熱；(sss)結締組織損傷或病症；(ttt)肥胖；(uuu)肺部病症及疾病(例如，高氧性肺泡損傷)；(vvv)腎結石；(WW)傷口癒合；(XXX)輕度損傷；(m)輻射損傷；(zzz)滑嚢炎；(aaaa)血管疾病；(bbbb)肺水腫；(cccc)結膜炎；(dddd)肌腱炎；(eeee)皮質性痴呆症；(ffff)牙齦炎；(gggg)損傷後發生的腫脹;(hhhh)結節性動脈周圍炎;(iiii)甲狀腺炎；(kkkk)多肌炎；(1111)白塞氏症候群(Behcet'ssyndrome);(mmmm)腎病症候群；及(nnnn)過敏。如上文表I(d)中所述，認為式(I)化合物適用於治療一系列與疼痛有關的病症。生理性疼痛為一種重要的保護機制，其經設計以對來自外部環境的潛在有害刺激的危險發出警告。該系統經一組特定主要感覺神經元運作且經周邊轉導機制由傷害性刺激激活(評論參見，Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164)。這些感覺纖維稱作傷害感受器且在特徵上為具有緩慢傳導速率的小直徑軸突。傷害感受器編碼傷害性刺激的強度、持續時間及品質且根據其向脊髓的區域性組織化投射來編碼刺激位置。傷害感受器見於傷害感受神經纖維上，這些神經纖維主要有兩種類型A-5纖維(有髓鞘)及C纖維(無髓鞘)。由傷害感受器腹側基底視丘:且接著繼續轉移至皮:上，ii層上產生疼』感。疼痛一般可分為急性或慢性。急性疼痛突然開始且短暫存在(一般12周或更短時間)。其一般與特定起因(諸如特定損傷)有關且常常為急劇且嚴重的。其為可在由手術、牙科作業、勞損或扭傷引起的特定損傷後發生的疼痛類型。急性疼痛一般不導致任何持續的心理反應。相反地，慢性疼痛為長期疼痛，其通常持續超過3個月且導致顯著的心理及情緒問題。慢性疼痛的常見實例為神經痛(例如疼痛性糖尿病性神經病變、皰滲後神經痛)、腕管症候群、背痛、頭痛、癌痛、關節炎性疼痛及慢性手術後疼痛。當經由疾病或外傷對身體組織發生實質性損傷時，傷害感受器激活作用的特徵改變且在周邊，局部處於損傷周圍且中心處於傷害感受器終止處，存在敏化作用。這些效應導致疼痛感增強。在急性疼痛中，這些機制可適用於促進保護行為，這些保護行為可更好地使修復過程進行。正常預期一旦損傷痊癒敏感性即回復正常。然而，在許多慢性疼痛狀況下，過敏性遠比痊癒過程持久且經常歸因於神經系統損傷。此損傷通常導致與不適應及異常活性相關的感覺神經纖維異常(Woolf及Salter,2000，Science,288，1765-1768)。當患者症狀中表現不適及異常敏感性特徵時，存在臨床疼痛。患者往往大不相同且可存在不同疼痛症狀。這些症狀包括l)自發性疼痛，其可為鈍痛、灼痛或刺痛；2)對傷害性刺激的過度疼痛反應(痛覺過敏)；及3)由正常無害刺激產生的疼痛(痛覺異常-Meyer等人，1994，TextbookofPain,13-44)。儘管經受不同形式的急性及慢性疼痛的患者可具有相似症狀，但基本機制可能不同，且因此可能需要不同治療策略。因此也可根據不同病理生理學將疼痛分為若干不同亞型(包括傷害感受性疼痛、發炎性疼痛及神經病變性疼痛)。傷害感受性疼痛是由組織損傷或由可能引起損傷的強烈刺激引起。疼痛傳入是由損傷位點處的傷害感受器轉導刺激而激活，且以其終止水準激活脊髓中的神經元。接著，此沿著脊髓徑向上轉播至大腦，於大腦中感覺到疼痛(Meyer等人，1994，TextbookofPain,13-44)。傷害感受器的激活將激活兩種類型的傳入神經纖維。有髓鞘的A-5纖維快速遞送且造成劇痛及刺痛感覺，同時無髓鞘的C纖維以較低速率遞送且傳送鈍痛或酸痛。中等至嚴重急性傷害感受性疼痛為來自中樞神經系統外傷、勞損/扭傷、灼傷、心肌梗塞及急性胰腺炎、手術後疼痛(任何類型的手術程序後的疼痛)、外傷後疼痛、腎絞痛、癌痛及背痛的疼痛的顯著特徵。癌痛可為慢性疼痛，諸如與腫瘤相關的疼痛(例如骨痛、頭痛、面痛或內臟痛)或與癌症療法相關的疼痛(例如化學療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群或放射後症候群)。癌痛也可響應於化學療法、免疫療法、激素療法或放射療法而產生。背痛可歸因於推間盤突出或破裂，或腰推面關節、骶髂關節、脊推旁肌肉或後縱向韌帶異常。背痛可自然消退但在背痛持續超過12周的一些患者中，其變成可尤其使人虛弱的慢性病況。目前神經病變性疼痛定義為由神經系統內的原發性病變或功能障礙啟始或引起的疼痛。神經損害可由外傷及疾病引起，且因此術語"神經病變性疼痛"涵蓋具有不同病因的多種病症。這些病症包括(但不限於)周邊神經病變、糖尿病性神經病變、皰滲後神經痛、三叉神經痛、背痛、癌性神經病變、HIV神經病變、幻肢痛、腕管症候群、中風後中樞疼痛及與慢性酒精中毒、甲狀腺功能低下、尿毒症、多發性硬化症、脊髓損傷、帕金森氏病、癲癇症及維生素缺乏症相關的疼痛。神經病變性疼痛因其不具有保護作用而為病理性的。其常常在原始起因消散後長期存在，通常持續數年，顯著降低患者的生活品質(Woolf及Mannion，1999，Lancet,353，1959-1964)。神經病變性疼痛的症狀難以治療，因為其通常即使在患有相同疾病的患者之間也不同(Woolf及Decosterd,1999，PainSupp.，6，S141-S147;Woolf及Mannion，1999，Lancet,353，1959-1964)。其包括自發性疼痛(其可為持續的)及陣發性或異常誘發性疼痛，諸如痛覺過敏(對傷害性刺激的敏感性增加)及痛覺異常(對正常無害刺激的敏感性)。發炎過程為響應於組織損傷或外來物質的存在而激活的一系列複雜的生物化學及細胞事件，其導致腫脹及疼痛(Levine及Taiwo，1994，TextbookofPain，45-56)。關節炎性疼痛為最常見的發炎性疼痛。類風溼性疾病為發達國家中最常見的慢性發炎性病況之一且類風溼性關節炎為殘疾的常見原因。類風溼性關節炎的確切病因未知，但當前假設提出遺傳及微生物因素均可能具重要性(Grennan及Jayson，1994，TextbookofPain,397-407)。據估計幾乎一千六百萬美國人患有症狀性骨關節炎(0A)或退化性關節疾病，其中大多數患者超過60歲，且預計此數字將隨人口年齡的增長而增加至四千萬，從而使得此成為極大的公共健康問題(Houge及Mersfelder,2002，AnnPhar邁acother.，36，679-686;McCarthy等人，1994，TextbookofPain,387-395)。大多數患有骨關節炎的患者由於相關疼痛而尋求醫治。關節炎對社會心理及身體功能具有顯著影響且已知其為後期生活中殘疾的主要原因。強直性脊推炎亦為風溼性疾病，其引起脊推及骶髂關節的關節炎。其範圍為終生出現的間歇性發作背痛至侵犯脊推、周邊關節及其它身體器官的嚴重慢性疾病。另一類型的發炎性疼痛為內臟痛，其包括與發炎性腸病(IBD)相關的疼痛。內臟痛為與涵蓋腹腔器官的內臟相關的疼痛。這些器官包括性器官、脾及消化系統的部分。與內臟相關的疼痛可分為消化性內臟痛及非消化性內臟痛。通常所遭遇的引起疼痛的胃腸(GI)病症包括功能性腸病(FBD)及發炎性腸病(IBD)。這些胃腸病症包括廣泛範圍的目前僅得以適度控制的疾病病狀，其包括就FBD而言，胃食管逆流、消化不良、大腸急躁症(IBS)及功能性腹痛症候群(FAPS);及就IBD而言，克羅恩氏病、迴腸炎及潰瘍性結腸炎，其均有規律地產生內臟痛。其它類型的內臟痛包括與痛經、膀胱炎及胰腺炎相關的疼痛及骨盆痛。應注意一些類型的疼痛具有多種病因，且因此可歸入一個以上領域內，例如背痛與癌痛均具有傷害感受性要素及神經病變性要素。其它類型的疼痛包括由肌肉骨骼病症引起的疼痛，包括肌痛、肌肉纖維疼痛、脊推炎、血清陰性(非類風溼性)關節病、非關節性風溼病、營養不良、肝糖病、多肌炎及膿性肌炎；.心臟及血管痛，包括由絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏現象(Raynaud'sphenomenon),硬皮病及骨骼肌局部缺血引起的疼痛；，頭痛，諸如偏頭痛(包括有預兆的偏頭痛及無預兆的偏頭痛)、叢集性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛及與血管病症相關的頭痛；及口面痛，包括牙痛、耳痛、灼口症候群及顳下頜肌筋膜疼痛。本發明的另一實施方式為式(Ia)或(Ib)化合物，或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物的用途，其用於製造適用於治療5-L0介導的疾病、病症或病況的藥物，該疾病、病症或病況優選(但非獨佔地)選自下述.任何類型、病因或病理的津喘，尤其為選自下述一員的哞喘異位性哞喘、非異位性哞喘、過敏性哞喘、異位性支氣管IgE介導的哮喘、支氣管津喘、特發性氣喘、真氣喘、由病理生理性障礙引起的內源性哮喘、由環境因素引起的外源性哮喘、病因未知或不明顯的特發性氣喘、非異位性哞喘、支氣管炎性哞喘、氣腫性氣喘、運動誘發性哞喘、過敏原誘發性哮喘、冷空氣誘發性哮喘、職業性哮喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性氣喘、非過敏性津喘、初期津喘、喘鳴嬰兒症候群及細支氣管炎；'慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及肺氣腫；，任何類型、病因或病理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤其為選自下述一員的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸粒細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(C0PD)、包括與COPD相關或無關的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的C0PD、特徵為不可逆進行性氣管阻塞的C0PD、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、其它藥物療法所繼發的氣管過度反應的加劇及與肺性高血壓相關的氣道疾病；，任何類型、病因或病理的支氣管炎，尤其為選自下述一員的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；急性肺損傷；.任何類型、病因或病理的支氣管擴張，尤其為選自下述一員的支氣管擴張柱狀支氣管擴張、囊狀支氣管擴張、梭形支氣管擴張、毛細支氣管擴張、嚢性支氣管擴張、乾性支氣管擴張及濾泡性支氣管擴張。除了適用於人類治療外，本發明化合物也適用於伴侶動物、外來動物及農場動物(包括哺乳動物)的獸醫治療以治療本發明揭示案揭示的5-L0介導的疾病、病症或病況。舉例而言，本發明化合物適用於治療馬、犬或貓的5-L0介導的疾病、病症或病況。在本發明的另一實施方式中，本發明化合物也可與一或多種其它治療劑組合使用。該用於治療5-LO介導的疾病的組合可向患者共投與以獲得一些特定所要的最終治療結果，諸如(但不限於)表I中所列的疾病、病症或病況中的任一者或其組合的治療。如本文所用，與本發明化合物及一或多種其它治療劑有關的術語"共投與"及"組合"意謂且是指並包括以下含義將本發明化合物與治療劑的該組合同時投與需要治療的患者，當將這些組份一起配製為單一劑型時，該劑型將這些組份大體上同時釋放至該患者，將本發明化合物與治療劑的該組合大體上同時投與需要治療的患者，當將這些組份彼此分開地配製為獨立劑型時，該患者大體上同時服用這些獨立劑型，其後將這些組份大體上同時釋放至該患者，將本發明化合物與治療劑的該組合相繼投與需要治療的患者，當將這些組份彼此分開地配製為獨立劑型時，該患者在各次給藥之間以顯著時間間隔連續服用這些獨立劑型，其後將這些組份在大體上不同的時間釋放至該患者；及將本發明化合物與治療劑的該組合相繼投與需要治療的患者，當將這些組份一起配製為單一劑型時，該劑型在相同及/或不同時間同後以受控方式釋放這些組份。可與本發明化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或組合物組合使用的其它治療劑的合適實例包括下表II的那些治療劑。在可與本發明化合物共投與的眾多治療劑中，一或多種5-L0抑制劑為此項技術中已知。表II(a)5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑；(b)白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4的拮抗劑；(c)組織胺受體拮抗劑，包括H1及H3拮抗劑；(d)用於減充血用途的cx廣及ct2-腎上腺素受體激動劑血管收縮劑擬交感神經劑；(e)毒萆鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑；(f)PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑，諸如茶鹼；(g)色甘酸鈉；(h)C0X抑制劑，非選擇性與選擇性C0X-1或C0X-2抑制劑(諸如，NSAID);(i)糖皮質類激素或DAGR(皮質激素受體的離散激動劑)；(j)對內源性炎性實體有效的單克隆抗體；(k)p2激動劑，包括長效P2激動劑；(1)整聯蛋白拮抗劑；(m)粘著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(n)激肽-Br受體拮抗劑及激肽-B2-受體拮抗劑；(o)免疫抑制劑，包括IgE路徑抑制劑，及環孢素；(P)基質金屬蛋白酶(畫P)的抑制劑，例如MMP9及MMP12;(q)速激肽NL、NK2及N[受體拮抗劑；(r)蛋白酶抑制劑，例如彈性蛋白酶；(s)腺苷A2a受體激動劑及A2b拮抗劑；(t)尿激酶抑制劑；(u)作用於多巴胺(dopamine)受體的化合物，例如D2激動劑；(v)NFKB路徑的調節劑，例如IKK抑制劑；(w)細胞因子信號轉導路徑的調節劑，諸如syk激酶、JAK激酶抑制劑、p38激酶、EGF-R或MK-2;(x)可分類為粘液溶解劑或止咳劑及粘液促動藥的藥劑；(y)抗生素；(z)抗病毒劑；(aa)疫苗；(bb)炎症趨化因子；(cc)上皮鈉通道(ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；(dd)P2Y2激動劑及其它核苷酸受體激動劑；(ee)血栓素抑制劑；(ff)煙酸(Niacin);合成及PGD2受體的抑制劑(DPI及DP2/CRTH2);(hh)粘著因子，包括VLAM、ICAM及ELAM;(ii)他汀類藥物或用於高膽固醇血症的其它治療劑；膽固醇及脂質吸收抑制劑(例如，菸鹼酸、煙酸、膽固醇轉運體)。其它治療劑可自身投與，以與一或多種其它本發明化合物的混合物形式投與，或以醫藥製劑形式投與，該醫藥製劑除含有慣用藥學上無害的賦形劑外含有有效劑量的至少一種本發明化合物作為活性成份。"添加劑"包含在"賦形劑"的含義內(參見下文)。本發明的一實施方式因此為式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物的用途，其與表II中所列的任何化合物組合用於治療5-L0-介導的疾病、病症或病況。根據本發明的另一實施方式，該5-L0介導的疾病、病症或病況是選自表I中所列的那些疾病、病症或病況。本發明的另一實施方式為式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物的用途，其與表II中所列的任何化合物組合用於製造供治療表I中所列的任何病症的藥物。在一實施方式中，提供治療疼痛的方法。在此實施方式中，該方法包括向有需要的受試者單獨或與另一活性劑組合投與治療有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。疼痛可包括傷害感受性疼痛或神經病變性疼痛。其它活性劑可包括GABA類似物，諸如加巴噴丁(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin),阿片(opiod),諸如嗎啡鹼(morphine)、非類固醇消炎藥(NSAID)、C0X-2抑制劑、類固醇或類花生酸路徑的調節劑。在一實施方式中，提供治療有需要的受試者的病理性肝病的方法。在此實施方式中，該方法包括向受試者單獨或與另一活性劑組合投與式(Ia)或(Ib)化合物。肝病可包括(例如)肝硬化、脂肪肝、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、良性肝腫瘤及其類似病況。因此，可將諸如抗病毒劑、過氧化體增殖劑激活受體(ppar)_y配位體(諸如，噻唑啶二酮)、轉化生長因子P抑制劑及其類似物的其它活性劑與本發明化合物共投與。在一實施方式中，提供治療骨質疏鬆症的方法。在此實施方式中，該方法包括向有需要的受試者單獨或與另一活性劑組合投與有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。在一實施方式中，提供治療代謝症候群的方法。在此實施方式中，該方法包括向有需要的受試者單獨或與另一活性劑組合投與式(Ia)或(Ib)化合物。在一實施方式中，提供治療有需要的受試者的病理性高膽固醇的方法。在此實施方式中，該方法包括向受試者單獨或與另一活性劑組合投與治療有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。因此，可將膽固醇改質劑或調節劑與本發明的式(I)化合物、式(Ia)化合物或式(Ib)化合物組合投與。這些膽固醇改質劑或調節劑包括(但不限於)例如HMG-CoA還原酵抑制劑(或"他打類藥物")，i者:i口洛4戈他燈(lovastatin，Mevacor)、阿託伐他打(atorvastatin，Lipitor)、普伐他汀(pravastatin，Pravachol)及斯伐他汀(simvastatin,Zocor);角鯊烯單加氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑(也稱為角鯊烯合成酶抑制劑)、醯基輔酶A:膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑；普羅布可(probucol);煙酸；纖維酸酯，諸如安妥明(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及吉非羅齊(gemfibrizol);膽固醇吸收抑制劑；膽汁酸錯隔劑；及LDL(低密度脂蛋白)受體誘發劑。在一實施方式中，提供治療有需要的受試者的心血管病況的方法。在此實施方式中，該方法包括向受試者單獨或與另一活性劑組合投與有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。這些其它活性劑可包括鹽皮質激素受體調節劑，諸如埃普利酮(eplerenone)或螺內酯，血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如者那普利(quinapril,Accupril)或福辛普利(fosinopril，Monopril);血管收縮素受體拮抗劑；維生素B-6(也稱為吡噴醇(pyridoxine))及其藥學上可接受的鹽，諸如鹽酸鹽；維生素B-12(也稱為氰鈷胺素(cyanocobalamin));腎上腺素受體阻斷劑；葉酸或其藥學上可接受的鹽或酯，諸如鈉鹽及甲基葡萄糖胺鹽；及抗氧化劑維生素，諸如維生素C及E及P胡蘿蔔素。有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。因此，可將以下其它活性劑與本發明化合物一起投與諸如oc-二氟甲基鳥胺酸(DFMO)、5-FU-血纖維蛋白原、皂莢葉酸(acanthifolicacid)、胺基噻二唑、布喹那鈉(brequinarsodium)、卡莫氟(carmofur)、Ciba-GeigyCGP-30694、環戊基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸鹽硬脂酸鹽、阿糖胞苷結合物、LillyDATHF、MerrelDowDDFC、地扎胍寧(dezaguanine)、二脫氧胞苷、二脫氧鳥苷、迪多(didox)、YoshitomiDMDC、脫氧氟尿苷、WellcomeE隨、Merck&Co.EX-015、法扎拉濱(fazarabine)、氟脲苷、氟達拉賓磷酸鹽(fludarabinephosphate)、5-氟尿嘧咬、N-(2'-吹喃基)-5-氟尿嘧咬、DaiichiSeiyakuFO-152、異丙基p比、LillyLY-188011、LillyLY-264618、甲千普利(methobenzaprim)、甲胺喋呤、WellcomeMZPES、去甲亞精胺、NCINSC-127716、NCINSC-264880、NCINSC-39661、NCINSC-612567、Warner-LambertPAU、噴司他丁(pentostatin)、艱利特森(piritrexiffl)、普卡黴素(plicamycin)、AsahiChemicalPL-AC、TakedaTAC-788、硫鳥噪呤、漆峻吹淋(tiazofurin)、ErbamontTIF、三曱曲沙(trimetrexate)、酪胺酸激酶抑制劑、酪胺酸蛋白激酶抑制劑、TaihoUFT、尿胞素(uricytin)、Shionogi254-S、醛磷醯胺類似物、六甲蜜胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、BoehringerMannheimBBR-2207、貝他布昔(bestrabucil)、布度鈥(budotitane)、WakunagaCA-102、卡柏(carboplatin)、卡莫司汀(ca簡stine)、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥(chlorambuci1)、順鈿(cisplatin)、環辨醯胺、AmericanCyanamidCL-286558、SanofiCY-233、昔布拉塔(cyplaUte)、DegussaD-19-384、SumimotoDACHP(Myr)2、二苯基螺氮芥、二柏細胞生長抑制劑(diplatinunicytostatic)、Erba遠程黴素(distamycin)衍生物、Chugai羅-2114R、ITIE09、艾莫司汀(elmustine)、ErbamontFCE-24517、雌莫司汀確酸鈉(estramustinephosphatesodium)、福莫司汀(fot隱stine)、UnimedG-6-M、ChinoinGYKI-17230、hepsul-fam(1，7-庚二醇二胺基苯磺酸鹽)、異環磷醯胺(ifosfamide)、異丙賴(iproplatin)、洛莫司汀(lomustine)、馬磷酖胺(mafosfamide)、二溴衛矛醇(mitolactol)、NipponKayakuNK-121、NCINSC-264395、NCINSC-342215、奧賽力拍(oxaliplatin)、UpjohnPCNU、潑尼莫司汀(prednimustine)、ProterPTT-119、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汁(semustine)、SmithKlineSK&F-101772、YakultHonshaSN-22、螺莫司汀(spiromus-tine)、TanabeSeiyakuTA-077、牛磺莫司汀(tau腦ustine)、替莫峻胺(tefflozolomide)、替羅昔隆(teroxirone)、四氯環己柏(tetraplatin)、三甲密醇(trimelamol)、Taiho4181-A、阿克拉黴素(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycinD)、放線菌普拉酮(acU卿lanone)、ErbamontADR-456、阿普辛寧衍生物(aeroplysininderivative)、AjinomotoAN-201-I1、AjinomotoAN-3、NipponSoda大茴香黴素(NipponSodaanisomycin)、蒽環黴素(anthracycline)、嗜'漆黴素-A(azino-mycin-A)、比素卡林(bisucaberin)、Bristo卜MyersBL-6859、Bristo卜MyersBMY-25067、Bristo卜MyersBMY-25551、Bristol-MyersBMY-26605、Bristol-MyersBMY-27557、Bristol-MyersBMY-28438、博萊黴素硫酸鹽、苜蘚蟲素-l(bryostatin-1)、TaihoC-1027、刺胞黴素(calichemycin)、色黴素(chromoximycin)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、KyowaHakkoDC-102、KyowaHakkoDC-79、KyowaHakkoDC-88A、KyowaHakkoDC89-A1、KyowaHakkoDC92-B、迪曲比星B(ditrisarubicinB)、ShionogiD0B-41、鞋道諾紅黴素(doxorubicin)、羥道諾紅黴素-血纖維蛋白原(doxorubicin-fibrinogen)、依沙米星-A(elsamicin-A)、表柔比星(epirubicin)、三輕異黃酉同(erbstatin)、依索J匕星(esorubicin)、埃斯波黴素Al(esperamicin-Al)、埃斯波黴素Alb(esperamicin-Alb)、ErbamontFCE-21954、FujisawaFK-973、福司曲星(fostriecin)、FujisawaFR—900482、格利巴汀(glidobactin)、格瑞佳啶A(gregatin-A)、格林卡黴素(grincamycin)、除莠黴素(herbimycin)、黃膽素(idarubicin)、隱杯傘素(i1ludins)、上總黴素(kazusamycin)、可賽芮定(kesarirhodins)、KyowaHakkoKM-5539、KirinBreweryKRN-8602、KyowaHakkoKT-5432、KyowaHakkoKT-5594、KyowaHakkoKT-6149、AmericanCya議id1X-D49194、MeijiSeikaME2303、美諾立爾(menogari1)、絲裂黴素(mitomycin)、米託蒽職(mitoxantrone)、SmithKlineM-TAG、新恩奈汀(neoenactin)、NipponKayakuNK-313、NipponKayakuNKT-Ol、SRIInternationalNSC-357704、惡溶菌素(oxalysine)、惡諾黴素(oxaunomycin)、培洛黴素(peplomycin)、皮拉丁(pilatin)、p比柔比星(pirarubicin)、凝血酶原(porothramycin)、他林達黴素A(pyrindamycinA)、TobishiRA—I、雷中白審素(rapamycin)、才艮膽酸(rhizoxin)、羅多比星(rodorubicin)、斯巴米星(sibanomicin)、思文黴素(siwenmycin)、SumitomoSM-5887、SnowBrandSN-706、SnowBrandSN-07、索拉吉星-A(sorangicin-A)、巴梭黴素(sparsomycin)、SSPharmaceuticalSS-21020、SSPharmaceuticalSS-7313B、SSPharmaceuticalSS-9816B、斯堡黴素B(steffimycinB)、Taiho4181-2、他利黴素(talisomycin)、TakedaTAN-868A、特番特辛(terpentecin)、噢嗜'喚(thrazine)、曲克扎林A(tricrozarinA)、UpjohnU-73975、KyowaHakkoUCN-10028A、FujisawaWF-3405、YoshitomiY-25024佐柔比星(zorubicin)、a-胡蘿蔔素(alpha-carotene)、oc-二氟甲基-精胺酸、阿曲汀(acitretin)、BiotecAD-5、KyorinAHC-52、鴨腳木鹼(alstonine)、胺萘非特(amonafide)、安菲斯尼(amphethinile)、安吖咬(amsacrine)、Angiostat、放射菌素(ankinomycin)、抗新普拉通A10(antineoplastonA10)、抗新普拉通A2(antineoplastonA2)、抗新普拉通A3(antineoplastonA3)、抗新普拉通A5(antineoplastonA5)、抗新普拉通AS2-1(antineoplastonAS2-1)、HenkelAPD、圻腸黴素甘胺酸鹽(aphidicolinglycinate)、門冬醯胺酶(asparaginase)、Avarol、酒精菊素(baccharin)、巴塔斯林(batracylin)、氟幼脲(benfluron)、苯並曲普(benzotript)、Ipsen—BeaufourBIM—23015、t匕生群(bisantrene)、Bristo—MyersBMY-40481、Vestarboron-10、溴異環磷醯胺(bromofosfamide)、WellcomeBW-502、WellcomeBW-773、卡醋胺(caracemide)、氯美參峻鹽酸鹽(carmethizolehydrochloride)、Aji訓otoCDAF、氯磺胺奮噁啉(chlorsulfaquinoxalone)、ChemexCHX-2053、ChemexCHX-100、Warner-LambertCI-921、Warner-LambertCI-937、Warner-LambertCI-941、Warner-LambertCI-958、克蘭氟脲(clanfe證)、克萊弗登酮(claviridenone)、ICN化合物1259、ICN化合物4711、康塔卡(Contracan)、YakultHonshaCPT-11、克裡哪醇(crisnatol)、庫拉德姆(curaderm)、細胞鬆弛素B(cytochalasinB)、阿糖胞普(cytarabine)、西妥昔汀(cytocytin)、MerzD-609、DABIS順丁烯二酸鹽、達卡巴喚(dacarbazine)、達特羥吡^喳(datelliptinium)、膜海鞘素B(didemnin-B)、二血吟淋酯醚(dihaematoporphyrinether)、二氬侖旅隆(dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、遠程黴素、ToyoPharmarDM-341、ToyoPharmarDM-75、DaiichiSeiyakuDN-9693、艾立普賓(el1iprabin)、依利醋銨(elliptiniumacetate)、TsumuraEPMTC、麥角胺(ergotamine)、依託泊苷(etoposide)、依曲替酯(etretinate)、芬維A胺(fenretinide)、FujisawaFR-57704、硝酸鎵、芫花瑞香素(genkwadaphnin)、ChugaiGLA-43、GlaxoGR-63178、灰樹花多糖(grifolan)NMF-5N、十六烷基磷酸膽鹼、GreenCrossHO-221、高三尖杉酉旨鹼(homoharringtonine)、羥基脲(hydroxyurea)、BTGICRF-187、伊莫福新(ilmofosine)、異谷醯胺(isoglutamine)、異維甲酸(isotretinoin)、0tsukaJI-36、RamotK-477、0tsuakK-76COONa、KurehaChemicalK-AM、MECTCorpKI-8110、AmericanCya議idL-623、白細胞調節素(leukoregulin)、氯尼達明(lonidamine)、LundbeckLU-23-112、LillyLY-186641、NCI(US)MAP、麥辛(marycin)、MerrelDowMDL-27048、MedcoMEDR-340、美巴龍(merbarone)、部花青衍生物(merocyaninederivative)、曱基苯胺吖咬、MolecularGeneticsMGI-136、苯萘Sr(minactivin)、米託萘胺(mitonafide)、米託會酮(mitoquidone)、莫派達醇(mopidamol)、莫維A胺(motretinide)、ZenyakuKogyoMST-16、N-(視黃醯基)胺基酸、NisshinFlourMillingN-021、N-醯化-脫氫丙胺酸、那法扎瓊(nafazatrom)、TaishoNCU-190、諾考達峻衍生物(畫odazolederivative)、Normosang、NCINSC-145813、NCINSC-361456、NCINSC-604782、NCINSC-95580、奧曲肽(octreotide)、Ono0N0-112、奧奎i若辛(oquizanocine)、AkzoOrg-10172、番卡替他汀(pancratistatin)、巾白折普汀(pazel1iptine)、Warner-LambertPD-111707、Warner-LambertPD-115934、Warner-LambertPD-131141、PierreFabrePE-lOOl、ICRT肽D、p比羅蒽敏(piroxantrone)、聚血葉啉(polyhaematoporphyrin)、聚苦味酸(polypreicacid)、Efamolp卜啉、嗎丙漆(probimane)、甲基節耕(procarbazine)、丙谷胺(proglumide)、Invitron蛋白酶連接素I、TobishiRA-700、雷佐生(razoxane)、SapporoBreweriesRBS、P艮制素-P(restrictin-P)、雷特普汀(retelliptine)、視黃酸、Rhone-PoulencRP-49532、Rhone-PoulencRP-56976、SmithKlineSK&F-104864、SumitomoSM-108、KuraraySMANCS、SeaPharmSP-10094、褐舌藻醇(spatol)、螺環丙烷衍生物、螺鍺、Unimed、SSPharmaceuticalSS-554、斯曲泊咬酮(strypoldinone)、棕葉藻酮(Stypoldione)、SuntorySUN0237、SuntorySUN2071、超氧化歧化酶、ToyamaT-506、ToyamaT-680、紫杉酚(taxol)、TeijinTEI-0303、替尼泊甙(teniposide)、阿樸菲型異會淋生物鹼(thaliblastine)、EastmanKodakTJB-29、三烯酚(tocotrienol)、拓樸酶抑素(Topostin)、TeijinTT-82、KyowaHakkoUCN-Ol、KyowaHakkoUCN-1028、ukrain、EastmanKodakUSB-006、長春鹼硫酸鹽(vinblastinesulfate)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春斯曲醯胺(vinestramide)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春曲醇(vintriptol)、長春利定(vinzolidine)、睡痴素(withanolide)、Yama畫chiYM-534、胃腸激素(urog畫ylin)、康普瑞汀(combretastatin)、海兔毒素(dolastatin)、黃膽素、表柔比星、雌莫司汀(estramustine)、環磷醯胺、9-胺基-2-(S)-喜樹鹼、拓樸替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan，Camptosar)、依西美坦(exemestane)、色胺瑞林(decapeptyl，tryptorelin)或Q-3月旨肪本發明的適用組合療法的一特定實例為包含式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物與糖皮質類激素(或DAGR(糖皮質激素受體的離散激動劑)的組合。糖皮質類激素的實例包括(但不限於)潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、氟尼縮松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、二丙酸倍氯米松(bechlometasonedipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松丙酸鹽(fluticasonepropionate)、環索奈德(ciclesonide)及糖酸莫美他松(mometasonefuroate)。適用於與本發明化合物組合的DAGR化合物的實例包括(但不限於)國際專利申請公開案W0/2000/06522及W0/2004/005229中所描述的DAGR化合物。本發明的適用組合療法的另一特定實例為包含式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物與C0X抑制劑(非選擇性或選擇性C0X-1或C0X-2抑制劑(NSAID),諸如布洛芬(ibuprofen)或塞內昔布(celecoxib))或其藥學上可接受的鹽的組合。本發明的適用組合療法的另一特定實例為包含式(Ia)或(Ib)化合物或其治療學上可接受的鹽及溶劑合物與P2激動劑的組合。P2激動劑的實例包括(但不限於)沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formeterol)、QAB-149及卡莫特羅(carmoterol)。本發明的適用組合療法的另一特定實例為包含式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物與毒萆鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑的組合。M3受體拮抗劑的實例包括(但不限於)噻託品(tiotropium)、異丙託溴胺(ipatropium)、氧託銨(oxitropium)、旅侖西平(perenzepine)及替侖西平(telenzepine)。本發明的適用組合療法的另一特定實例為包含式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物與組織胺受體拮抗劑(其實例包括H1及H3拮抗劑)的組合。由於(例如)出於治療特定疾病或病況的目的，可能需要組合投與活性化合物，因此可便利地將兩種或兩種以上藥物組合物(其中至少一者含有本發明的化合物)組合成以適於組合物共投與的試劑盒形式，此屬於本發明的範疇。因此，本發明的試劑盒包含兩種或兩種以上單獨藥物組合物(其中至少一者含有本發明的式I化合物)及獨立保存這些組合物的構件，諸如容器、分隔瓶或分隔箔袋。該試劑盒的實例為用於包裝片劑、膠嚢及其類似物的常見發泡包裝。本發明的試劑盒尤其適於(例如)口服及非經腸投與不同劑型，適於以不同給藥間隔投與單獨組合物，或適於參考彼此來滴定單獨組合物。為促進順應性，該試劑盒通常包含給藥說明，且可能具有所謂的記憶輔助物。對於向人類患者給藥而言，本發明化合物的每日總劑量通常是在0.01mg至2,000mg的範圍內，當然，此視給藥模式而定。在本發明的另一實施方式中，本發明化合物的每日總劑量通常是在0.1mg至500mg範圍內。在本發明的又一實施方式中，本發明化合物的每日總劑量通常是在lmg至300mg範圍內。每日總劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且根據醫師判斷可能會超出本文所給出的典型範圍。這些劑量基於具有約65kg至70kg體重的一般人類受試者。醫師將能容易地確定體重超出該範圍的受試者(諸如嬰兒及老人)的劑量。在氣霧劑的狀況下，劑量單位藉助於遞送經計量的量的閥來確定。通常配置本發明的單位以投與含有0.001mg至10mg本發明化合物的經計量的劑量或"噴吹量(puff)"。每日總劑量通常將在0.001mg至40mg的範圍內，其可以單次劑量投與，或更通常以分次劑量全天投與。根據本發明的一實施方式，因此提供包含式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物，及藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。術語"賦形劑"在本文中用於描述除本發明化合物以外的任何成份。賦形劑的選擇將在很大程度上視以下因素而定諸如特定給藥模式、賦形劑對溶解度及穩定性的影響及劑型性質。術語"賦形劑"涵蓋稀釋劑、栽劑及佐劑。適於遞送本發明化合物的藥物組合物及其製備方法將為熟習此項技術者顯而易見的。這些組合物及其製備方法可見於(例如)Remington'sPharmaceuticalSciences,第19版(MackPublishingCompany,1995)中。本發明化合物可口服投與。口服投與可包含吞咽，以使化合物進入胃腸道，或可釆用頰內給藥或舌下給藥，藉此使化合物自口直接進入血流中。適於口服投與的配製物包括固體配製物，諸如片劑，含有微粒、液體或粉末的膠囊，口含劑(包括充液型)，咀嚼劑，多微粒及納米微粒，凝膠，固體溶液，脂質體，膜，胚珠，噴霧；及液體配製物。液體配製物包括懸浮液、分散液、溶液、糖漿及酏劑。這些配製物可用作軟膠嚢或硬膠嚢中的填充劑，且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配製物也可通過固體的復水(例如)自藥嚢製備。在一實施方式中，液體配製物為本發明的微米尺寸化化合物(視情況與如下文所定義的可溶性巨分子實體(諸如，環糊精及其合適衍生物)組合)的實時製備的口服懸浮液。本發明化合物也可作為快速溶解、快速崩解的劑型使用，諸如在ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6)，981-986，Liang及Chen(2001)中所述的劑型。對於片劑劑型而言，視劑量而定，藥物可佔劑型的1重量％至80重量％，更通常佔劑型的5重量％至60重量％。除藥物外，片劑一般含有崩解劑。崩解劑的實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯啶酮、曱基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔1重量％至25重量％。在本發明的一實施方式中，崩解劑將佔劑型的5重量％至20重量％。一般使用粘合劑以賦予片劑配製物以內聚性。合適粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑也可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、經噴霧乾燥的單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫二鉀。片劑也可視情況包含表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及助流劑(諸如二氧化矽及滑石粉)。若存在，則表面活性劑可佔片劑的0.2重量％至5重量％，且助流劑可佔片劑的0.2重量°/。至1重量％。片劑一般也含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑一般佔0.25重量°/。至10重量％。在本發明的一實施方式中，潤滑劑佔片劑的0.5重量％至3重量％。其它可能成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑、防腐劑及掩味劑。例示性片劑含有多達約80重量％的藥物、約10重量％至約90重量%的粘合劑、約0重量％至約85重量°/。的稀釋劑、約2重量°/。至約10重量％的崩解劑及約0.25重量％至約10重量％的潤滑劑。可將片劑摻合物直接壓縮或通過滾筒壓縮以形成片劑。或者，可在製片前對片劑摻合物或部分摻合物進行溼式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凝結或擠壓。最終配製物可包含一或多個層且可經塗布或不經塗布；其甚至可經嚢封。片劑配製物論述於PharmaceuticalDosageForms:Tablets,第1巻，H.Lieberman及L.Lachman(MarcelDekker，NewYork,1980)中。供人類或獸醫用的可消耗口服膜通常為可彎的水溶性或水可膨脹的薄膜劑型，其可迅速溶解或粘附於黏膜且通常包含本發明化合物、成膜聚合物、粘合劑、溶劑、保溼劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、粘度改質劑及溶劑。該配製物的一些組份可執行一種以上功能。成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體，且通常佔0.01至99重量y。的範圍，更通常佔30至80重量°/。的範圍。其它可能成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑及香味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、緩和劑、膨化劑、消泡劑、界面活性劑及掩味劑。本發明的膜通常通過將塗布於可剝落襯底支撐物或紙上的水性薄膜蒸發千燥而製備。此可在乾燥烘箱或乾燥隧道(通常為組合式塗布乾燥器)中進行，或通過冷凍乾燥或抽真空進行。可將用於口服投與的固體配製物配製為立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型配製物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程序化釋放型配製物。用於本發明目的的合適修飾釋放型配製物描述於美國專利第6，106，864號中。其它合適釋放技術(諸如高能分散及滲透性且經塗布的顆粒)的細節見於PharmaceuticalTechnologyOn-line，25(2)，1-14，Ver歸等人(200D中。在W000/35298中描述使用口嚼片以達到控制釋放。也可將本發明化合物直接投與至血流、肌肉或體內器官中。適於非經腸給藥的方法包括靜脈內給藥、動脈內給藥、腹膜內給藥、鞘內給藥、心室內給藥、尿道內給藥、胸骨內給藥、顱內給藥、肌肉內給藥及皮下給藥。適於非經腸給藥的裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。也可將本發明化合物局部投與至皮膚或黏膜，亦即表皮投與或經皮投與。本發明化合物也可通常以乾粉的形式(單獨地，作為(例如)呈與乳糖的幹摻合物形式的混合物；或作為(例如)與諸如磷脂醯膽鹼的磷脂混合的混合組份顆粒)自使用或不使用合適推進劑(諸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3,3-七氟丙烷)的加壓容器、泵、噴射器、霧化器(優選為使用電流體動力學來產生細霧的霧化器)或噴霧器以氣霧噴霧鼻內投與。對於鼻內使用而言，粉末可包含生物粘著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。加壓容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器含有本發明化合物的溶液或懸浮液，其包含(例如)乙醇、乙醇水溶液或用於活性物質的分散、增溶或延期釋放的合適替代劑、作為溶劑的推進劑及可選的界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。於吹入器中使用的膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)、發泡藥及藥筒可經配製以含有本發明化合物、合適的粉末基質(諸如乳糖或澱粉)與效能改質劑(諸如l-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無水的或為單水合物形式。其它合適賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。於使用電流體動力學來產生細霧的霧化器中使用的合適溶液配製物每次致動可含有1jig至20mg本發明化合物，且致動量可在lp1至100iil範圍內。典型配製物可包含本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可替代丙二醇使用的替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。可將合適芳香劑(諸如薄荷醇及左薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至那些預期用於鼻內給藥的本發明配製物中。可使用(例如)PGLA將用於鼻內給藥的配製物配製為立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型配製物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程序化釋放型配製物。本發明化合物也可通常以於等張、pH值經調整的無菌生理鹽水中的微米尺寸化懸浮液或溶液滴劑的形式直接投與至眼睛或耳朵。可將本發明化合物與可溶巨分子實體(諸如環糊精及其合適衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)組合，以便改良其以上述任何給藥模式使用的溶解度、溶解速率、掩味性、生物可用性及/或穩定性。合適環糊精為磺基丁基乙基環糊精(SBECD)。優選環糊精為羥基丙基P-環糊精HPBCD(CAS號:128446-35-5)。舉例而言，發現藥物-環糊精複合物一般適用於多數劑型及給藥途徑。包合複合物及非包合複合物均可使用。作為與藥物直接錯合的替代情形，環糊精可用作輔助添加劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於這些目的者為cc環糊精、P環糊精及Y環糊精，其實例可見於國際專利申請案第W091/11172號、第W094/02518號及第W098/55148號中。根據一優選實施方式，本發明化合物尤其適於以口服途徑投與。可以熟習此項技術者已知的多種方式製備式(I)化合物。以下途徑說明這些化合物的這些製備方式；一般熟習此項技術者將顯而易見其它途徑也為同等可用的。可根據以下方法製備式(Ia)化合物，其中術語，'tips"意謂三異丙基甲矽烷基該過程的第一步可通過使化合物(VI)與化合物(VII)在合適溶劑存在下且在合適鹼存在下接觸來進行。合適鹼包括與芳族親核取代反應相容的鹼。合適鹼的實例包括(但不限於)叔丁醇郜及氫化鈉。用於此反應的合適溶劑的實例包括(但不限於)甲苯、四氫呋喃、二噍烷及二甲氧基乙烷。此外，可添加另一合適試劑以移除保護基。可添加以移除保護基的合適試劑的實例包括(但不限於)氟化四丁基銨、氟化銫及少量水。可在多種合適溫度下進行反應。通常，可在約241C至約110匸的溫度下，優選在約85'C至約95C的溫度下進行反應。更佳地，可在約901C的溫度下進行反應。使反應進行足以形成可接受產率的產物的時間。通常，反應進行約2小時至約10小時。優選地，反應進行約4小時。反應的第二步可通過使化合物(V)與合適試劑接觸且使用促進吡唑形成的合適條件進行。可能需要在這些條件下進行反應以使區域異構吡唑的出現率最小。可用於此特定反應的試劑的一適用實例為N，N'-二曱基甲醯胺二曱基乙縮醛，隨後以甲肼處理。其它這些適用條件為此項技術中已知且可見於(例如)'HandbookofHeterocyclicChemistry',A.R.Katritzky及A.F.Pozharskii，第2版,(Pergamon，2000)及其中引用的參考文獻中。式(Ib)化合物可根據以下方法製備該過程的第一步可在與上文針對(Ia)的第二步所述的那些條件類似的條件下進行。舉例而言，可使化合物(IV)與N，N'-二曱基甲醯胺二甲基乙縮醛接觸，隨後以甲肼處理。合成化合物(II)的兩種替代合適途徑揭示於本發明申請案的實例中。相信第一步經式(III)中間體烯胺的形成來進行中間體(III)的形成可(例如)經HPLC跟蹤。此反應的第二步是在合適催化劑存在下進行。用於此偶合反應的合適催化劑的實例為鈀催化劑。可用於此反應的合適催化劑的特定實例包括四三苯膦鈀、三(二亞千基丙酮)-二鈀(O)、乙酸鈀或二氯-(l，2-雙-二苯膦基-乙烷)-把(II)。此反應的第二步也是在合適溶劑存在下進行。可用於進行此反應的合適溶劑的實例包括異丙醇、甲醇或二喁烷。對於按比例放大方案而言，可使用2-甲基四氫呋喃。此反應中也可使用多種合適鹼。可用於此反應中的合適鹼的實例包括叔丁醇鉀、碳酸銫或磷酸鉀。對於按比例放大方案而言，可使用甲醇鈉。也可添加其它合適試劑以促進反應。可添加以促進反應的其它合適試劑的實例包括氟化銫、水、氯化四乙銨或氟化四丁銨。也可將其它合適配體添加至反應中。可添加至反應中的其它合適配體的實例包括(例如)雙(2-二苯膦基苯基)醚、1，l'-雙(二苯-膦基)二茂鐵或9，9-二甲基-4，5-雙(二苯膦基)二苯並吡喃。可在多種合適溫度下進行此反應。通常，反應可在約24。C至約110。C的溫度下，優選在溶劑回流溫度下進行。產物(Ib)自粗反應產物的純化可如本發明申請案的實例中所述進行。在本發明申請案的實例中描述得到化合物(Ib)的第二步驟的按比例放大方案。(III)熟習此項技術者將了解在式(Ia)或(Ib)化合物合成中的任何階段，保護分子中之一或多個敏感基團以防止非所要的副反應為必要或合意的。式(Ia)或(Ib)化合物的製備中所用的保護基可以習知方式使用。例如，參見描述於'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis'，TheodoraWGreen及PeterGMWuts，第3版，(JohnWileyandSons,1999)，尤其第2章，第17-245頁("ProtectionfortheHydroxylGroup")中的那些方式。如前頁中所說明，本發明式(la)或(lb)化合物的合成中所用的起始物質為市售的或可如本申請案的實例中所述製備。如本文針對式(Ia)或(Ib)化合物所定義的新穎中間體、其所有藥學上可接受的鹽及複合物，及其藥學上可接受的鹽的如本文所定義的所有溶劑合物及複合物也在本發明範疇內。實例及製備在本發明的另一實施方式中，提供製備式(Ia)或(Ib)化合物的方法，及與這些方法有關的說明，其包含如下步驟實例1:4-(3-{[4-(1-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺步驟1:4-(3-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺的製備在室溫下，將由EP108114所述的過程製備的4-(3-溴苯基)四氫-2^吡喃-4-曱腈(1.05kg，3.95mol)在98%H2S04(3.00L)中攪拌40小時。接著將混合物倒至冰上，且將極精細的懸浮液過濾且以H20徹底洗滌直至洗液pH值為中性。將白色固體以己烷洗滌且接著在35-40X:下真空乾燥產生1119g(99.8°/。產率)純度為99.9°/。的產物。LC/MS:經10分鐘5%-畫CH3CN:H20-0.01%TFA梯度:4.68min。(M+H)+。4NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm7.50-7.49(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.36-7.30(m,1H)，7.27(d，J=7.92Hz，1H)7.06(s,1H)，5.00(brs，1H)3.71(dt，J=ll.7,3.7Hz，2H)，3.42(t，J-10.7Hz，2H)，2.38(d，J=13.6Hz，2H)，1.75(td，J=12.2，4.3Hz，2H)。步驟2:4-(3-(三異丙基甲矽烷基硫基)苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺的製備替代方法1將步驟1中製備的4-(3-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(300g，1.06mol)、叔丁醇鈉(122g，1.27mol)、Pd(OAc)2(4.74g，0.0211mol)及DIPPF(1，l-雙(二異丙基膦基)二茂鐵)(10.6g，0.0253mol)置於燒瓶中，該燒瓶經N2排空且填充3次。添加無水二喁烷(2.3L)且將混合物在室溫下攪拌1小時。向混合物中添加三異丙基矽烷硫醇(221g，1.16mol)且將所得混合物加熱至回流。在1小時後停止回流，且使混合物冷卻至室溫。接著，將混合物倒至乙酸乙酯(7L)中，接著將其以H20(2x4L)及鹽水(2L)洗滌。將經合併的水洗液以乙酸乙酯(3L)反萃取，接著將其以H20(2x2L)及鹽水(lL)洗滌。將經合併的有機層經MgS04乾燥、過濾且濃縮至千燥。向固體中添加乙酸乙酯(0.5L)且將混合物在旋轉蒸發器上攪拌產生精細懸浮液。接著添加己烷(1.5L)且使懸浮液靜置1小時。將固體過濾，以l:l乙酸乙酯-己烷(lL)洗滌且接著以己烷洗滌。將所得褐色固體真空乾燥產生334g(80%產率)純度為99%的產物。自濾液獲得第二批料，將其如先前洗滌且乾燥產生另外15g產物，總產率為84%。LC/MS:經10分鐘5%-100%CH3CN:H2O-0.01。/。TFA梯度:9.35min。394.1(M+H)+。力NMR(400MHz，CDC13)5ppm7.52-7.51(m，1H)7.42-7.39(m，1H)，7.22-7.21(邁，2H)，5.35(brs，1H)，5.13(brs，1H)3.78-3.75(m，4H)2.36-2.32(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.27-1.16(m,3H)，1.05(d，J-7.25Hz，18H)。步驟2:4-(3-(三異丙基甲矽烷基硫基)苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺的製備替代方法2將3頸燒瓶(頂置式攪拌器，氮氣入口，橡膠蓋)以氮氣吹掃。添加步驟1中所製備的4-(3-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(IOg，0.03519inol)。添加叔丁醇鈉(4.lg，0.04223mol)。添加無水甲苯。甲苯應儘可能無水，由KF測定〈0.01%水即足夠。開始攪拌。將反應混合物以4個真空/氮氣吹掃循環來吹掃，各循環保持60託真空歷時30秒。添加硫醇(9.1g,0.04223mol)，確保不將氧氣引入容器中。加熱至75C。添加PdCl2(二苯-膦基二茂鐵)(0.258g,0.00035mol)。繼續加熱至回流(反應溫度約為107匸)，歷時最少1小時。混合物應在30分鐘內達到回流。使反應混合物冷卻至25C。添加乙酸乙酯(300mL，30mL/g)且將所得懸浮液攪拌30分鐘。將懸浮液經硅藻土(30g)過濾。將硅藻土以乙酸乙酯衝洗以達到衝洗目的(100mL，待衝洗的產物)，將濾液組合。在70託下在30t:下，使濾液經真空蒸餾濃縮，直至移除80%濾液量。經5分鐘向漿液中添加己烷(200mL,每克待結晶的產物20毫升)以達到結晶目的。攪拌且使混合物冷卻至5C。將混合物在5C下保持最少1小時。通過過濾分離產物。將濾餅以己烷(100mL,待衝洗的產物)沖洗。將濾餅在過濾器上乾燥至LOD不超過5%。在45-50iC下在真空下將固體千燥至L0D不超過1.5。/。。產生12g(85°/。產率)。上文所示的任何mL/g量是指溴基甲醯胺的克數。步驟3:5-(4-溴苯基)-l-甲基-lH-吡唑的製備替代方法1將4-溴苯乙酮(10.60g，53.25mmol)及N，N'-二甲基曱醯胺二甲基乙縮醛(2.5當量)的N，N'-二甲基甲醯胺(15mL)溶液在125C下加熱3小時。將暗紅色溶液冷卻至室溫。通過旋轉蒸發移除揮發物產生紅色粘稠油狀物。向此物質中添加無水N，N'-二甲基甲醯胺(15mL)及甲肼a.6g,160mmo1，3當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時，且接著在75C下加熱4小時。通過旋轉蒸發移除揮發物且將粗殘餘物溶於少量二氯甲烷中。將此紅色溶液施加至矽膠濾筒上。將濾筒分別以乙酸乙酯與己烷的20:80混合物洗脫。將適當級分合併且濃縮產生12.5g白色固體。^NMR(400MHz,氯仿-力5ppm3.87-3.95(m，/-2.22Hz，3H)6.29-6.36(m，1H)7.31(dd，/-8.36Hz，2H)7，52-7.56(m，1H)7.62(dd，/=2.05Hz，2H)。步驟3:5-(4-溴苯基)-l-曱基-lH-吡唑的製備替代方法2將4-溴苯乙酮(20.0g;0.10mol)與N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(28.5mL;0.20mol)在DMF(12mL)中一起混合且加熱至110°C歷時4小時。將反應期間產生的曱醇與水蒸餾(6.2mL)。使混合物冷卻至251C。添加甲基叔丁基醚(IOOmL)及甲肼(21.2mL;0.40mol)且將混合物攪拌隔夜。將反應混合物以1M氯化銨水溶液(3x40mL)及水(40mL)洗滌。將有機相通過共沸蒸餾使用迪恩-斯達克裝置(Dean-Starkapparatus)乾燥。作為蒸餾的替代，4吏溶液經無水硫酸鎂濾筒乾燥。使溶液經矽膠濾筒(60g)過濾。以甲基叔丁基醚自濾筒衝洗產物。將含有產物的級分合併且通過蒸餾濃縮至約70mL。添加庚烷(120mL)且繼續蒸餾直至釜溫度達到98.4X:。收集約100mL餾出物。使混合物冷卻至40°C。將混合物接晶種且將溫度保持在40。C下歷時30分鐘，同時開始結晶。將混合物經90分鐘緩慢冷卻至0匸。將混合物保持在Q1C下，歷時30分鐘。將混合物過濾且將固體以冷卻(0"C)庚烷洗滌(3x)。將固體在過濾器上乾燥。獲得乳白色結晶固體(16.3g;68%產率)。標題化合物的NMR數據如替代方法1所示。步驟4:4-(3-{[4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺的製備在氮氣氛下，將5-(4-溴苯基)-1-曱基-lH-吡唑(O.50g，2.10mmol)、4-{3-[(三異丙基甲矽烷基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(O.83g，2.lOmmol)、四(三苯膦基)鈀(0)(243mg，O.IO當量)、雙[(2-二苯-膦基)]苯基醚(113mg，0.10當量)及1.0M於THF中的叔丁醇鉀(6.3mmol，3當量)於含有5%水的iPrOH(15mL)中的混合物在90X:下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加7mL1NHC1。通過添加水(30mL)使產物沉澱。將沉澱物通過吸濾收集且以水(2x20mL)及冷乙醚(4x20mL)洗滌。將黃褐色固體溶解於少量含有1%甲醇的二氯甲烷中且施加至140g矽膠濾筒。將濾筒以丙酮己烷梯度洗脫。將適當級分濃縮且以曱醇溼磨產生呈白色固體狀的產物(710mg)。NMR(400MHz，DMSO-《)5ppni1.75-1.84(m，3H)2.40(d，/=13.54Hz，3H)3.43-3.51(m，1H)3.72(d，/=11.34Hz，3H)3.84(s，3H)6.40(d，/=1.46Hz，1H)7.02(s，1H)7.22-7.30(m，2H)7.34(d，/=8.05Hz，1H)7.38-7.43(m，2H)7.45-7.52(m，3H)。HRMS計算值M+H:394.1589，實驗值394.1630。步驟4:4-(3-{[4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺的製備-按比例放大替代方法將4-{3-[(三異丙基甲矽烷基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(200g，0.51mol)、5-(4-溴苯基)-l-甲基-lH-吡唑(126g，0.53mol)及2-甲基四氫呋喃(2，000mL,每克tips甲醯胺10毫升)置於反應器中且以氮氣噴射同時加熱至60X:。將甲醇鈉(244.OmL，1.07mol，以甲醇鈉於曱醇中的25重量％溶液形式添加)添加至反應器中且再繼續噴射30分鐘。將PdClJ)PPF(3.7g，0.005mol)添加至反應器中且將混合物加熱至70'C。一旦tips曱醯胺的量小於起始量的1%,即將混合物冷卻至0匸。將混合物保持在0匸下，歷時1小時。將混合物過濾且將固體以2-甲基四氫呋喃(3x2.5mL/g)洗滌。使固體在過濾器上乾燥。使固體返回乾淨反應器中且在201C下以水(2，000mL，10mL/g)溼磨2小時。將混合物過濾且將固體以水(2，000mL，2x5mL/g)洗滌。使固體在過濾器上乾燥。使固體返回含有Si-硫醇(90.Og，0.5g/g)及THF(約12.8L,70mL/g)的乾淨反應器中。將混合物加熱至60-65匸且保持2小時。使混合物冷卻至25T且過濾。將Si-石危醇以THF(約0.9L，5mL/g)洗滌。將溶液蒸餾至10mL/g的濃度。將混合物冷卻至25X:且添加己烷(422.5mL,5mL/g)。將混合物過濾且將固體以己烷(422.5niL，5mL/g)洗滌。在70X:下，將固體在真空烘箱中乾燥。對於2-甲基四氫呋喃及水而言，mL/g是指tips甲醯胺的克數。對於Si-硫醇、四氫呋喃及己烷而言，mL/g是指標題化合物的克數。步驟5:4-(3-{[4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基]苯基)四氬-2H-吡喃-4-曱醯胺的純化使自步驟4，按比例放大方案獲得的粗標題化合物(181.0g，1.0當量)返回至含有Si-硫醇(每克標題化合物0.5克)及THF(每克標題化合物75亳升)的乾淨反應器中。將混合物加熱至60-65。C且保持隔夜。使混合物冷卻至25。C且過濾。將Si-疏醇以THF(每克標題化合物5毫升)洗滌。將溶液蒸餾至lOmL/g的濃度。在蒸餾期間，產物可在反應器壁上結塊。使混合物冷卻至25X:。添加己烷(每克標題化合物5毫升)且將混合物保持30分鐘。過濾混合物且使固體在過濾器上乾燥。將反應器以甲醇衝洗以移除殘佘THF。使固體返回至含有曱醇(每克標題化合物20毫升)的反應器中。將混合物加熱至回流且保持隔夜。將混合物冷卻至2ox:且保持2小時。將混合物過濾。在70x:下，將固體在真空烘箱中乾燥。獲得162g純標題化合物(85W產率)。標題化合物的NMR數據如步驟4所示。上文所示的任何mL/g量是指粗標題化合物的克數。實例24-(3-([3-氟-4-(l-曱基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺步驟1:4-{3-[(4-乙醯基-3-氟苯基)疏基]苯基)四氬-2H-吡喃-4-曱醯胺的製備將2，4-二氟苯乙酮(O.40g，2.54mmo1)、4-{3-[(三異丙基甲矽烷基)硫基]苯基卜四-氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(1.0g,2.54mmol)、氟化四丁基銨(O.66g,2.54mmol)及叔丁醇鉀(THF中1.0M，2.54ml，2.54nunol)添加至無水甲苯(10ml)中。將混合物溫至90C且攪拌4小時。冷卻至室溫後，將乙酸乙酯(IOOml)連同1.0NHC1(6ml)—起添加。接著，將混合物攪拌30分鐘，且通過吸濾收集米色沉澱物。將粗產物在矽膠上以二氯甲烷與丙酮的70:30混合物洗脫而進一步純化。將適當級分濃縮為淺褐色固體(O.61g,64°/。)。步驟2:4-(3-U3-氟-4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氬-2H-吡喃-4-甲醯胺的製備將4-{3-[(4-乙醯基-3-氟苯基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(650mg，1.74mmol)添加至無水N，N'-二甲基甲醯胺(5ml)中。接著添加N，N'-二甲基曱醯胺二甲基乙縮醛(l.03g,8，7mmol，5.0當量)且將溶液在100。C下加熱4小時。在減壓下蒸發揮發物且將紅色殘餘物溶解於無水N，N'-二曱基甲醯胺(5ml)中。將此溶液冷卻至0"C且添加甲肼(2ml)。將溶液在OX:下攪拌1小時且接著在室溫下攪拌10小時。通過旋轉蒸發移除揮發物。將粘稠油狀殘餘物溶解於少量二氯甲烷中且施加至矽膠濾筒上。使用自7:3比率的二氯甲烷與丙酮至2:8比率的二氯甲烷與丙酮的梯度洗脫濾筒。將適當級分濃縮且以46%)。!H賺(400MHz，DMS0-《)5ppm1.77-1.86(m，2H)2.4(s，2H)3.48(s，1H)3.61(s，1H)3.69-3.76(m，5H)6.37(s，1H)7.04(s，1H)7.10(d，/=8.42Hz,1H)7.14(d，/-10.98Hz，1H)7.26(s，1H)7.40(d，>3,29Hz，1H)7.42-7.50(m，4H)7.53(s，1H)。隱S計算值M+H:412,1495,實驗值412.1555。實例3螢光強度5-L0酶測定已觀測到參考文獻中所包括的早期化合物(諸如，4-(3-{[4-(1-曱基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺(在與下文所揭示的測試條件相同的測試條件下，IC5Q=867nM))以類似效力抑制重組人類5-L0酶。酶測定基於花生四烯酸依賴性反應中非焚光化合物2、7'-二氯二氫螢光素二乙酸酯(H2DCFDA)經5-L0氧化至螢光2'，7'二氯螢光素。底物H2DCFDA的乙酸酯基的酯裂解必須在氧化前發生。這是通過使用重組人類5-l0的粗溶胞物製劑來達到。酶測定液(40L)含有50mMTris(pH7.5)、2mMCaCl2、2mMEDTA、3jiM花生四烯酸(Nu-ChekPrep;#S-1133)、10|iMATP、10|iMH2DCFDA(Invitrogen;#D399)、抑制劑(不同濃度)及重組人類5-L0酶(每孔1.25juL粗溶胞物)。將抑制劑(溶解於DMSO中)以1inL塗於384孔測定盤(Corning#3654)中，隨後添加20jjL含有5-l0酶及h2dcfda的溶液。將酶及H2DCFDA預培育5分鐘以允許染料在添加至測定盤之前乙酸酯基裂解。抑制劑及酶/染料混合物預培育10分鐘後，通過添加含有花生四烯酸及ATP的底物溶液來開始測定。使酶促反應在室溫下進行20分鐘且通過添加40juL乙腈來終止。在盤讀取器中使用對於螢光素的標準波長讀取測定盤。使用4-參數擬合使用7倍抑制劑濃度(一式兩份)及3倍連續稀釋物計算抑制劑的IC5。。各盤的對照不包括抑制劑(0°/。作用)且包括25juM4-(3-(4-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)苯硫基)苯基)-四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺(100。/。作用)。所測試的最高抑制劑濃度通常為25yM。測定中最終DMSO濃度為2.5%。'化合物IC5。(Ia)204nM(Ib)229nM實例4嘔吐評估已觀測到早期化合物以對於諸如津喘或發炎病症的疾病治療性抑制5-脂肪氧合酶所預期的曝露類似的曝露口服投與後使人類產生噁心及嘔吐。這些化合物投與後，這些胃腸症狀的出現限制其臨床效用。進行實驗以區分口服化合物的溶解及吸收期間局部胃腸催吐刺激與經血流的全身性膝露期間所產生的催吐刺激。先前，發現化合物經全身性曝露、而不是局部集中於胃腸道內的溶解及吸收部位產生了噁心及嘔吐。這表明改變化合物釋放位置或減緩化合物溶解的配製物改變將不能有效減少胃腸副反應。這些發現是在將4-(3-{[4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺通過使用負載劑量IV輸注，隨後緩慢輸注以經持續30分鐘至1小時的時間達到峰值血液含量而投予8-12kg有目的雜交的米格魯犬(purpose-bredbeagledog)之後觀測到。更特定言之，將化合物於磷酸鹽緩衝生理食鹽水中稀釋至一定濃度，使用輸注泵經靜脈導管投與10ml/kg總量，其中總劑量的約90%在前5分鐘內遞送，且剩餘劑量經隨後25分鐘投與。產生接近於口服遞送所見的全身性藥物動力學性質的曝露的類似遞送方法預期會產生類似結果。並不預期較迅速的給藥方法及所得高血漿濃度會將適用化合物與非適用化合物區分開。舉例而言，IV推注式給藥可產生比化合物在胃腸道吸收後所達到的更高的峰值血漿濃度及全身性胃腸反應，將具有可接受的峰值血漿濃度及治療功效。在化合物投與期間及之後，觀測犬的任何不期望的臨床作用，大多數顯著的為嘔吐或其它胃腸不適病徵。在前6小時內獲得周期性血錄5-脂肪氧合酶的全身性抑制以及化合物的爆露水準。先前化合物引起嘔吐而在胃腸道無任何局部溶解或吸收提供給不具類似非所要作用且在諸如哮喘的炎性疾病治療中將具有增加效用的新穎化合物進行鑑定的機會。在一研究中，將4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑-l-基)苯硫基)苯基)-四氬-2H-吡喃-4-甲醯胺以10mg/kg、30mg/kg及60mg/kg靜脈內投與以及以30mg/kg通過口服途徑投與。對於所有犬均觀測到嘔吐，嚴重性的頻率隨劑量增加。相對比而言，在另一研究中，將4-(3-{[4-(l-曱基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺以5mg/kgIV劑量投與，產生100%抑制5-L0酶而未觀測到嘔吐的曝露。通過口服途徑以10mg/kg及100mg/kg的劑量進一步投與4-(3-{[4-(1-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氬-2H-吡喃-4-甲醯胺僅致使以100mg/kg投與的一條犬產生嘔吐。在另一實驗中，將4-(3-U4-(l-曱基-lH-吡唑-5-基)苯基]疏基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺以100mg/kg、300mg/kg及600mg/kg的劑量口服投與，僅觀測到以100mg/kg劑量投與的兩條犬及以300mg/kg的劑量投與的一條犬產生嘔吐。在600mg/kg的狀況下未觀測到嘔吐。這些來自犬的數據表明人類體內可達到如通過5-脂肪氧合酶抑制所測量的4-(3-{[4-(1-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺的有效水平，而無顯著嘔吐發生。這改良的副作用概況表示優於4-(3-(4-(2-曱基-lH-咪唑-l-基)苯硫基)苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺的進步，該化合物在臨床試驗中引起30%人類受試者噁心或嘔吐。應了解，犬由4-(3-{[4-(1-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺引起的嘔吐的顯著減少將說明人類噁心或嘔吐的減少或消除。實例5從人全血產生類花生酸已觀測到參考文獻中所包括的先前化合物(諸如4-(3_{[4-(1-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(在與下文所揭示的測試條件相同的測試條件下，IC5。-261nM))以類似效能抑制人全血中離子載體所引發的LTB4產生。根據此領域中所建立的觀點，此資料表明化合物抑制人全血中目標(5-LO)的能力。自健康或哞喘人供體採集人全血置於10ml肝素化試管(Vacutainertubes;BectonDickenson,FranklinLakes,NJ)中。將所採集的血液匯集且使用Multi-Drop384-孑L分配器(Titertek，Huntsville，Alabama)將80ji1分配至384孔聚丙烯盤的各孔中。將不同濃度的化合物溶解於DMSO中，接著使用PlateMatePlus自動移液臺(MatrixTechnologies,Hudson,NH)以2微升/孔添加至血液中。將化合物在室溫下與血液一起預培育10分鐘，隨後以溶解於60%乙醇中的40jal鈣離子載體(A23187,SigmaChemicalCo,St.Louis,M0，目錄號C-7522)及30ju1花生四烯酸(S-1133，NU-ChekPREP,Inc.,Elysian，MN，目錄號S-1133)刺激。在37。C下於淺水浴中培育15分鐘後，將血液在4C下以800g離心分離10分鐘，收集上清液，且根據製造商說明(CaymanChemicalCompany,AnnArbor,MI)通過ELISA測量白三烯及前列腺素含量。該測定是以2.5%DMSO的最終濃度進行。此測定的結果展示如下HWB/LTB"離子載體引發的來自人全血的LTB4tableseeoriginaldocumentpage56實例6大鼠氣嚢中角叉菜膠引發的類花生酸產生已觀測到參考文獻中所包括的先前化合物(諸如4-(3-{[4-(1-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺(在與下文所揭示的測試條件相同的測試條件下，3mpk-對照的20%))以類似效能抑制大鼠氣嚢中角叉菜膠所引發的類花生酸產生。根據此領域中所建立的觀點，此資料表明化合物活體內抑制目標(5-L0)的能力。對於結果的正確解釋而言，應注意佔對照的百分比愈低，測試化合物活性愈高。研究中使用雄性劉易斯大鼠(Lewisrat)(175-200g)(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)。通過將20ml無菌空氣皮下注射至背部的肩胛內區域從而產生氣嚢。使嚢發育1天。在給藥前，對動物(每組6隻)禁食，自由取用水，歷時16-24小時。在將溶解於生理食鹽水中的2ml1。/。角叉茱膠懸浮液(FMCBioPolymer，Philadelphia,PA，目錄號GP209-NF)注射至嚢前1小時，通過管飼法投與藥物或媒劑。在角叉菜膠注射後3小時，將lml於生理食鹽水中的50pg/ml4丐離子載體(A23187,SigmaChemicalCo，St.Louis,M，目錄號C-7522)注射至囊中且10分鐘後通過灌洗收集囊液。在4X:下將嚢液以3500rpm離心分離IO分鐘，且收集上清液以供分析。根據製造商說明通過ELISA測定白三烯含量(CaymanChemicalCompany,AnnArbor,MI)。tableseeoriginaldocumentpage57應了解，本文提供的實例僅為說明性的且不應理解為限制意義。權利要求1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物，其中R1為F或H。2.如權利要求1的化合物，其具有式(la):或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物。3.如權利要求l的化合物，其具有式(Ib):或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物。4.如權利要求1至3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物，其用作藥物。5.如權利要求1至3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物，其用於治療與5-L0受體有關的疾病、病症及病況。6.如權利要求1至3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物，其用於治療選自下述的疾病、病症及病況'任何類型、病因或病理的哞喘，尤其為選自下述中的一員的哞喘異位性哮喘、非異位性哮喘、過敏性哮喘、異位性支氣管IgE介導的譯喘、支氣管譯喘、特發性氣喘、真氣喘、由病理生理性障礙引起的內源性哞喘、由環境因素引起的外源性哮喘、病因未知或不明顯的特發性氣喘、非異位性津喘、支氣管炎性哮喘、氣胂性氣喘、運動誘發性哞喘、過敏原誘發性津喘、冷空氣誘發性津喘、職業性津喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性氣喘、非過敏性哞喘、初期哮喘、喘鳴嬰兒症候群及細支氣管炎；'慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及肺氣腫；，任何類型、病因或病理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤其為選自下述中的一員的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸粒細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括與COPD相關或無關的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的COPD、特徵為不可逆進行性氣管阻塞的C0PD、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、其它藥物療法所繼發的氣管過度反應的加劇及與肺性高血壓相關的氣道疾病；，任何類型、病因或病理的支氣管炎，尤其為選自下述中的一員的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；急性肺損傷；，任何類型、病因或病理的支氣管擴張，尤其為選自下述中的一員的支氣管擴張柱狀支氣管擴張、嚢狀支氣管擴張、梭形支氣管擴張、毛細支氣管擴張、嚢性支氣管擴張、乾性支氣管擴張及濾泡性支氣管擴張。7.在需要這種治療的受試者中治療5-L0介導的疾病、病症或病況的方法，該方法包括給予所述受試者如權利要求1至3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物。8.如權利要求7的方法，其中所述5-L0介導的疾病、病症或病況是選自權利要求6中所描述的那些疾病、病症或病況。9.一種如權利要求1至3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物的用途，其是用於製造適用於治療5-L0介導的疾病、病症或病況的藥物。10.如權利要求9的用途，其中該5-L0介導的疾病、病症或病況是選自如權利要求6所述的疾病、病症或病況。11.一種藥物組合物，其包含如權利要求1至3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物，及藥學上可接受的賦形劑。12.—種如權利要求1至3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物與一種多種選自下述的治療劑的組合(a)5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑；(b)白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE^的拮抗劑；(c)組織胺受體拮抗劑，包括H1及H3拮抗劑；(d)用於減充血用途的ot「及a廣腎上腺素受體激動劑血管收縮劑擬交感神經劑；(e)毒覃鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑；(f)PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑，諸如茶鹼；(g)色甘酸鈉；(h)C0X抑制劑，非選擇性與選擇性C0X-l或C0X-2抑制劑(諸如，NSAID);(i)糖皮質類激素或DAGR(類皮質激素受體的離散激動劑)；(j)對內源性炎性實體有效的單克隆抗體；(k)P2激動劑，包括長效P2激動劑；(1)整聯蛋白拮抗劑；(m)粘著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(n)激肽-B廣受體拮抗劑及激肽-B廣受體拮抗劑；(o)免疫抑制劑，包括IgE路徑抑制劑，及環孢素；(P)基質金屬蛋白酶(匪P)的抑制劑，例如MMP9及MMP12;(q)速激肽NId、NK2及NK3受體拮抗劑；(r)蛋白酶抑制劑，例如彈性蛋白酶；(s)腺苷A2a受體激動劑及A2b拮抗劑；(t)尿激酶抑制劑；(u)作用於多巴胺受體的化合物，例如D2激動劑；(v)NFKB路徑的調節劑，例如IKK抑制劑；(w)細胞因子信號轉導路徑的調節劑，諸如syk激酶、JAK激酶抑制劑、p38激酶、EGF-R或MK-2;(x)可分類為粘液溶解劑或止咳劑及粘液促動藥的藥劑；(y)抗生素；(z)抗病毒劑；(aa)疫苗；(bb)炎症趨化因子；(cc)上皮鈉通道(ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；(dd)P2Y2激動劑及其它核苷酸受體激動劑；(ee)血栓素抑制劑；(ff)煙酸(Niacin);(gg)PGD2合成及PGD2受體的抑制劑(DPI及DP2/CRTH2);(hh)粘著因子，包括VLAM、ICAM及ELAM;(ii)他汀類藥物或用於高膽固醇血症的其它治療劑；膽固醇及脂質吸收抑制劑(例如，菸鹼酸、煙酸、膽固醇轉運體)。13.—種製造如權利要求2的化合物的方法，該方法包含使式(V)化合物formulaseeoriginaldocumentpage6與N，N'-二曱基甲醯胺二甲基乙縮醛接觸，隨後以甲肼處理的步14.一種製造如權利要求3的化合物的方法，該方法包含使式(II)化合物formulaseeoriginaldocumentpage6與式(vnn匕合物:formulaseeoriginaldocumentpage6在合適催化劑存在下接觸的步驟,15.—種式(V)化合物formulaseeoriginaldocumentpage6全文摘要本發明涉及式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽及溶劑合物，其中R1為F或H，且涉及製備這些化合物的方法、製備這些化合物中所用的中間體、含有這些化合物的組合物及這些化合物的用途。本發明化合物適用於眾多疾病、病症及病況，尤其適用於過敏性及呼吸道疾病、病症及病況。文檔編號C07D405/12GK101541790SQ200780043201公開日2009年9月23日申請日期2007年11月14日優先權日2006年11月27日發明者J·L·馬斯菲若,M·J·格拉尼託,T·M·梅德斯申請人:輝瑞產品公司