HIVgp41－衍生肽的改善用藥的藥物組合物及其在治療中的應用的製作方法

2023-04-29 11:18:21

專利名稱：HIV gp41－衍生肽的改善用藥的藥物組合物及其在治療中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種由聚合物和來自愛滋病毒(HIV)gp41的合成肽混合組成的藥物組合物。更特別地，本發明包含一種藥物組合物，其含有一種多元醇與具有來自HIVgp41的HR1區或HR2區的胺基酸序列的合成肽的混合物。
背景技術：
目前眾所周知，細胞能通過一種發生在細胞膜與病毒膜之間的融合過程被HIV感染。這個過程通常公認的模式是，病毒外殼糖蛋白複合體(gp120/gp41)與靶細胞膜上的細胞表面受體相結合。在gp120結合到細胞受體上之後(例如，CD4與chemokine共同受體如CCR-5或CXCR-4結合)，誘導gp120/gp41複合體內構象的變化，使得gp41插入到靶細胞膜內並調節膜融合。
在不同的HIV菌株中，gp41的胺基酸序列和它的突變體是為大家所熟知的。圖1是通常公認的gp41功能區的圖示(注意根據HIV菌株，胺基酸序列號可稍微變化)。融合肽(融合基因(fusogenic)區域)被認為參與插入和破壞靶細胞膜。含有跨膜錨序列的跨膜區域位於該蛋白的C-末端。在融合肽和跨膜錨之間是兩個獨特的區域，通稱為7個一組重複(HR)區域，每個區域具有許多七個一組。離該蛋白N-末端較近的一個區域HR1通常被描述為包含gp160(SEQ ID NO1)的胺基酸序列的從大約545至大約595的胺基酸殘基。然而，gp160的胺基酸編號取決於該胺基酸序列被推斷的菌株。包含HR1區的胺基酸序列和包含HR2區的胺基酸序列在HIV-1的外殼蛋白內是高度保守的區域(Shu et al.，1999，Biochemistry，385378-5385；Hanna et al.，2002，AIDS 161603-8)。與HR1區相比，距離該蛋白的C-末端較進的HR2區通常被描述為包含gp160(SEQ ID NO2)的胺基酸序列的從大約628至大約678的位置上的胺基酸。這些HR區共有結構和功能特徵。例如，每個HR區具有許多7個胺基酸殘基連續部分或「7個一組」(在每個7個一組內的7個胺基酸被命名為「a」至「g」)，其中在「a」位置和「d」位置的胺基酸通常是疏水的。並且存在於每個HR區內的是一個或多個亮氨酸拉鏈狀基序(又指的是「亮氨酸拉鏈狀重複」)，含有以異亮氨酸或亮氨酸為起始和終止的8胺基酸序列。最為頻繁地，HR2區只具有一個亮氨酸拉鏈狀基序，而HR1區具有5個亮氨酸拉鏈狀基序。這些7個一組和亮氨酸拉鏈狀基序的每一個都有助於形成gp41的捲曲螺旋結構和來自HR區的肽的捲曲螺旋結構。通常，已知捲曲螺旋由兩個或更多個彼此相互環繞形成寡聚物的螺旋組成，捲曲螺旋帶有這樣的特點，具有在第一(「a」)和第四(「d」)個位置的疏水殘基優勢的胺基酸的7個一組重複，帶電的殘基常常在第五(「e」)和第七(「g」)個位置，並且在「a」位置和「d」位置的胺基酸是影響寡聚狀態和鏈方向的決定因子(見，如，Akey et al.，2001，Biochemistry，406352-60)。
在體外試驗和體內臨床研究中發現來源於HIVgp41的HR1區(HR1肽)或HR2區(HR2肽)的合成肽抑制HIV至寄主細胞的傳播(見，例如，Wild et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，919770-9774；授權給本發明受讓人的美國專利5,464,933和5,656,480；和Kilby et al.，1998，Nature Med.41302-1306)。更特別地，HR1肽，正如通過DP107(也通稱為T21；SEQ ID NO3)舉例說明，以1μg/ml的50％有效濃度值(EC50)阻止了T細胞的感染(見，例如Lawless et al.，1996，Biochemistry，3513697-13708)。HR2肽，正如通過DP178(也通稱為T20；SEQ ID NO4)舉例說明，以ng/ml範圍的50％有效濃度值(EC50)阻止了T細胞的感染。最先發現的有效的合成肽已在前面被描述過，其含有一個或多個連接到核心HIV gp41胺基酸序列上的增強序列，抑制HIV膜融合併因而阻止病毒至寄主細胞的傳播(見，如，本受讓人受讓的美國專利6,258,782和6,348,568)。目前，象本領域已知的其它肽一樣，要最有效地輸送抗病毒活性的有效量，這樣的合成肽被經常用藥(如，每天注射)以在血流中達到和維持一種充分治療作用的水平。此外，在接受目前可獲得的HIV融合抑制劑的可注射溶液配方的個體中，注射部位反應是最為常見的副作用。例如，在T20皮下用藥的III期研究中，使用甘露醇基本配方(沒有象本發明中教導的多元醇)，98％接受治療的病人產生注射部位反應(注射反應通過一種或多種變紅、腫脹和不適顯示出來)，3.3％的病人將這種反應作為提出放棄治療的原因。目前HIV融合抑制劑的可注射溶液配方的另一個局限性是很難獲得理想的含有合成肽濃度不低於100mg/ml的無粘性(這裡配方類似凝膠而不是溶液)和/或穩定性(如，超過預定時間，合成肽脫離溶液的沉澱)問題的可注射溶液。
已發現當將多元醇，特別是聚乙二醇(PEG)作為藥學上可接受的載體用於藥品配方的可注射溶液中時，其表現為很好的耐受性並被認為具有相對低的毒性。因此，在被許多規定認可的含有除了肽和蛋白之外的化學組合物組成的藥物可注射溶液配方中，PEG已被用作藥學上可接受的載體。在這樣的配方中PEG的量以該配方的大約0.1重量百分比至大約5重量百分比典型地存在。PEG還沒有被用作保持溶液中蛋白和肽的藥學上可接受的載體，但卻被用於肽和蛋白的沉澱。例如，使用1％到10％的PEG(w/v；見，如美國專利5462863)循環沉澱可純化肝炎B表面抗原蛋白；分泌的IgA能用15-25％(w/v)濃度的PEG來沉澱；纖維蛋白原能用總計重量2.5％的PEG來沉澱天冬醯氨酶能用40-60重量％的PEG溶液來沉澱，和抗血友病因子能以3％到6％PEG(w/v)的終濃度來沉澱。因此，使用等於或大於5重量％濃度的PEG於藥物組合物中作為藥學上可接受的載體的一個問題是能將以可注射溶液配方給藥的蛋白或肽從溶液中沉澱出來，這是一個非常不希望獲得的結果。在一個實例中(見，如美國專利6,004,549)，披露的是一種由蛋白在多元醇中的懸浮液組成的藥物組合物；即一種幹擾素晶形懸浮於一種包含40％PEG8000(w/v)的水溶液或50％PEG3350的溶液的一種溶液或凝膠中(PEG後面的數字是所引用的PEG的大約道爾頓分子量大小，本申請中將更詳細討論)。
然而，含有由合成肽(HIV融合抑制劑)和多元醇，如終濃度不低於5重量％(如，重量/體積百分比)且不多於75重量％的PEG，的混合物組成的溶液的藥物組合物到目前為止還未被披露過。在本發明發現之前，本領域對符合下列要求的藥物組合物配方仍具有長期渴望的需求(a)能被用作可注射溶液，(b)在具有足夠穩定性用於特定目的的，此外，能減少需要給予有效量合成肽的注射次數以達到治療效果，溶液中含有濃度不低於100mg/ml的合成肽(HIV融合抑制劑)，和(c)可使注射部位反應降到最低。本發明滿足這些要求。

發明內容
本發明為滿足這一需求，提供一種藥物組合物，其包含一種由合成肽(HIV融合抑制劑)和多元醇混合組成的溶液的藥物組合物，其中多元醇的終濃度不低於藥物組合物的5重量％且不高於75重量％，優選不低於10重量％且不高於50重量％。該藥物組合物包含一種具有意想不到效果的注射溶液配方，並且與目前使用的配方相比，有重大提高。特別地，本發明的藥物組合物包含一種可注射溶液配方，當與甘露醇基本配方或本領域公知的其它配方相比時，其(a)極大地降低了製備藥物組合物過程中的溶解時間；(b)極大地降低了藥物組合物的粘度；(c)提供一種合適的圍繞合成肽(HIV融合抑制劑)的微環境，其另一好處是允許高濃度的(如，等於或大於100mg/ml)合成肽(HIV融合抑制劑)被溶入溶液中並保持期望的產品壽命的穩定溶液；和(d)當被用作注射溶液配方時，在範圍和強度上可顯著降低注射部位反應。
本發明進一步提供一種製備藥物組合物的方法，包括混合合成肽與多元醇，其中多元醇的終濃度不低於藥物組合物的5重量％且不高於75重量％，更優選不低於10重量％且不高於50重量％。
本發明還提供一種治療HIV感染(優選，HIV-1感染)的方法，包括給感染HIV的個體施用本發明的藥物組合物。優選，藥物組合物的用量為有效抑制HIV傳播至靶細胞，和/或有效抑制gp41-介導的HIV至靶細胞的融合。
本發明還提供的是，在一種單位劑量的包含合成肽(HIV融合抑制劑)的藥物組合物中，其中藥物組合物包含一種由如下組成的含水配方(a)作為藥學上可接受的載體存在的多元醇的單位劑量，含量不低於藥物組合物的5重量％且不高於75重量％，更優選，作為藥學上可接受的載體存在的多元醇的單位劑量含量不低於藥物組合物的10重量％且不高於50重量％，和(b)合成肽的含量不低於70mg/ml且不高於500mg/ml，更優選不低於100mg/ml且不高於250mg/ml。本發明還提供一種治療HIV感染(優選HIV-1感染)的方法，包括向感染HIV的個體給予本發明的單位劑量的含有合成肽(HIV融合抑制劑)的藥物組合物。優選，該藥物組合物的用量為有效抑制HIV至靶細胞的傳播，和/或有效抑制gp41-介導的HIV至靶細胞的融合。
當與附圖相結合閱讀時，本發明的上述和其它目的、特徵、以及優點將在下面的發明詳述中顯而易見。


圖1是HIV gp41的示意圖，顯示了7個一組重複1區(HR1)和7個一組重複2區(HR2)，連同gp41的其它功能區。顯示了對應於HIV-1菌株LAI的HR1(SEQID NO1)和HR2(SEQ ID NO2)的代表性肽序列，用於說明目的。根據胺基酸殘基在菌株HIVIIIB的gp160內的位置來給他們編號。
具體實施例方式
發明詳述定義術語「個體」，當在此使用時，對於說明書和權利要求書來說，指的是哺乳動物，特別是人。
術語「靶細胞」，當在此使用時，對於說明書和權利要求書來說，指的是能被HIV感染的細胞，優選，該細胞是人的一個細胞或人的多個細胞；更優選，是能被HIV通過包括膜融合的過程感染的人的多個細胞。
術語「藥學上可接受的載體」，當在此使用時，對於說明書和權利要求書來說，指的是不能實質上改變其被加入到的活性成分(如，包含HIV融合抑制劑的合成肽)的生物活性的載體劑。依照本發明，在包含本發明的可注射含水配方的藥物組合物中，多元醇是藥學上可接受的載體。除了其中所包含的多元醇以外，藥物組合物可以包含一種或多種額外的藥學上可接受的載體(也就是，一種或多種除多元醇之外的藥學上可接受的載體)。正如本領域那些技術人員所公知，為用於可注射溶液或含水配方，合適的藥學上可接受的載體可包含一種或多種物質，包括但不限於，水、緩衝水、生理鹽水、0.3％甘氨酸、含水酒精、等滲含水緩衝劑；並可進一步包括一種或多種物質例如甘油、油脂、鹽如鈉、鉀、鎂和銨、磷酸鹽、碳酸酯、脂肪酸、糖類(如，甘露糖醇)、多糖、賦形劑、和防腐劑和/或穩定劑(用以增強自身壽命或作為組合物的製造和配送所必需的且適合的)。優選，載體適合於靜脈、肌肉、皮下或腸胃外用藥(例如，通過注射)。
術語「胺基酸」，對於說明書和權利要求來說以及根據本發明中所使用的合成肽，指的是具有至少一個自由氨基和至少一個自由羥基的分子。該胺基酸可以具有一個以上氨基，或一個以上羥基，或可進一步包含除氨基或羥基之外的一個或多個自由化學反應基團(如，羥基、巰基，等)。該胺基酸可以是自然產生的胺基酸(如，L-胺基酸)、非自然產生的胺基酸(如，D-胺基酸)、合成胺基酸、經修飾的胺基酸、胺基酸衍生物、胺基酸前體、和保守置換。本領域任一技術人員都將知道，合併入肽的胺基酸的選擇在某種程度上取決於抗病毒肽所需的特有的物理、化學或生物學特性。這些特性在某種程度上由結構和功能的確定來決定(如，詳細描述於本申請中的抗病毒活性)。例如，本領域技術人員從本申請中的描述將知道合成肽的胺基酸可由一個或多個自然產生的(L)-胺基酸和非自然產生的(D)-胺基酸組成。可使用優選的胺基酸，把除了優選之外的胺基酸排除在外。
「保守置換」，與本發明中使用的合成肽的胺基酸序列相關，是下文中使用的術語，對於說明書和權利要求來說，指的是合成肽序列中一個或多個胺基酸置換，以致抗病毒活性沒有實質上的改變(如，它在置換之前以毫微克分子範圍的濃度抑制HIV gp41介導的融合，那麼置換後對HIV gp41介導的融合的抑制仍被觀察在毫微克分子範圍內)。正如本領域所公知，「保守置換」通過前述的功能來定義，並包括具有實質上相同極性、大小、親水性、和/或芳香性的胺基酸作為替換胺基酸的置換。這些置換對於本領域那些普通技術人員來講是公知的，其包括，但不限於，甘氨酸-丙氨酸-纈氨酸；異亮氨酸-亮氨酸；色氨酸-酪氨酸；天冬氨酸-穀氨酸；精氨酸-賴氨酸；天冬醯胺-穀氨醯胺；和絲氨酸-蘇氨酸。這些置換也可包括根據發現於實驗室和/或臨床的HIV分離株的gp41的相關HR區不同胺基酸位置的多態現象，其中的HIV分離株從公開的資料庫中很容易獲得且是本領域公知的。
術語「天然序列」，當在此使用時，對於說明書和權利要求來說以及根據HIV-1gp41的HR1區或HR2區的胺基酸序列，指的是發現於實驗室的HIV菌株和/或HIV臨床分離株的自然產生的序列。這些序列從公開的基因資料庫如GenBank中很容易獲得，正如發現於HIV gp41的HR1區和HR2區的胺基酸序列的不同胺基酸位置的置換(如，多態性)一樣。
術語「多元醇」，當在此使用時，對於說明書和權利要求來說，指的是被用作藥學上可接受的載體的聚合物，優選是水溶性的多元醇，其可包括，但不限於，聚乙二醇(「PEG」)、聚丙二醇(「PPG」)、二乙二醇、三乙二醇、乙二醇、二丙二醇、包含PPG(如，乙二醇/PPG)的共聚物、包含PEG的共聚物(如，PEG/PPG)、及其類似物。多元醇包含均聚物和共聚物，且可進一步具有由本領域技術人員公知的分支結構和線型結構組成的結構。優選，當在個體體內應用時，該聚合物實質上是無毒的。在一個優選的具體實例中，該聚合物的分子量範圍為大約200道爾頓至大約20,000道爾頓；在一個更優選的具體實例中，該聚合物的分子量範圍為大約300道爾頓至大約10,000道爾頓。應用於本發明的優選的聚合物包括聚乙二醇，應用於本發明的更優選的聚合物包括分子量範圍不低於1000道爾頓且不高於10,000道爾頓的聚乙二醇。例如，聚乙二醇由許多重複的氧乙烯基組成，重複的氧乙烯基的平均數量通常與該聚乙二醇的平均分子量有關。在連續的實施例中，聚乙二醇6000(PEG6000)被描述為具有分子量範圍為5000道爾頓至7000道爾頓(如，分子量範圍不低於大約1000道爾頓且不高於10,000道爾頓)。類似地，PEG1500被描述為具有分子量範圍為大約1430道爾頓至大約1570道爾頓。優選的聚合物可被應用於本發明中，把除了優選之外的聚合物排除在外。
術語「合成肽」和「HIV融合抑制劑」在此被同義使用，與應用於本發明中的肽相關，對於說明書和權利要求來說，指的是一種肽(a)通過化學合成、重組表達、大分子的生物化學或酶的破碎作用、大分子的化學分解、前述的組合來製備或者，通常，通過本領域任何其它方法產生，並被分離；(b)包括長度不低於大約15個胺基酸且不高於大約60個胺基酸殘基的胺基酸序列，並且由至少10個鄰接的包含於HIV(更優選HIV-1)gp41的HR1區或HR2區的胺基酸組成；和(c)能抑制HIV至靶細胞的傳播(優選，通過結合到HIV-1gp41的HR區並抑制HIV-1和靶細胞之間的融合)，能通過評價體內和/或體外的抗病毒活性來測定，本申請中將更加詳細描述。術語「分離的」，當根據肽使用時，指的是合成肽實質上不含有沒有成為肽自身內部結構一部分的成分；舉例來說，例如當通過重組技術生產時，實質上不含有細胞材料或培養基，或者當化學合成或利用生化或化學方法生產時，實質上不含有化學前體或其它化學藥品。在其胺基酸序列中，合成肽可包括發現於HIV gp41相關區域的序列內的一個或多個保守性置換和/或一個或多個多態現象，或者可包括一個或多個能增加螺旋結構穩定性和/或影響低聚反應的胺基酸置換，致使肽自身組裝成三聚體(trimer)，如果它能保持抗HIV-1病毒活性的話。此外，該胺基酸序列除了具有來源於HIV gp41的核心肽之外，還可包括一個或多個連接到核心肽上的增強肽，如在N-末端、在C-末端或在N-末端和C-末端，或者可具有來源於一個或多個HIV-1、HIV-2、和SIV的核心肽(見，如美國專利6,258,782)。根據應用於藥物組合物中的合成肽，該合成肽能以單體存在，或以寡聚形式(oligomeric form)存在，其包括，但不限於，二聚體、三聚體、四聚體、或五聚體。例如，包含經修飾的HR1肽的合成肽優選自身組裝成三聚體(如，由三分子合成肽組成的三聚體)。優選，應用於本發明的合成肽可包括長度不低於15個胺基酸且不多於60個胺基酸殘基的序列，優選，長度不低於36個胺基酸且不多於51個胺基酸，更優選，長度不低於大約41個胺基酸且不多於大約51個胺基酸。優選，對於包含來源於HIV-1gp41的HR1區的序列的合成肽來說，該合成肽包含SEQ ID NO1胺基酸序列上至少15個胺基酸殘基的鄰接序列，作為HR1區(舉例來說，如，通過單字母胺基酸名稱標註的，NNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKD，其為SEQ ID NO1的第18個胺基酸殘基至第54個胺基酸殘基)內的重要決定因子已被發現影響本申請中所描述的結構、生化和抗病毒參數。優選，對於來源於HIVgp41的HR2區的合成肽序列來說，該合成肽包含SEQ ID NO2胺基酸序列上至少15個胺基酸殘基的鄰接序列，更優選，QQEKNEQEL(其為SEQ ID NO2的第43個胺基酸殘基至第51個胺基酸殘基)作為HR2區內的重要決定因子已被發現影響本申請中所描述的結構、生化和抗病毒參數。眾多可應用於本發明的此種合成肽先前已被披露於，如，美國專利5656480、6133418、6258782。對於圖表來說，可應用於本發明的典型的合成肽包括，但不限於，包含SEQ ID NOs3-95中列出的胺基酸序列的合成肽。當「合成肽」與本申請中的「多元醇」或「PEG」共同使用時，相對於本發明的藥物組合物的成分，以及對說明書和權利要求來說，指的是合成肽與聚合物沒有結合在一起(如，沒有共價結合)。
作為本領域標準的術語「重量百分比」，能與重量體積百分比同義使用，用於此處對說明書和權利要求來說，指的是每毫升(ml)溶液中藥物組合物的某一成分(如，多元醇)的毫克數(mg)，乘以0.1，這在下面的描述中將更加顯而易見。
術語「溶液」，作為本領域的標準，指的是其內溶有一種或多種固體的含水溶液，用於本申請對說明書和權利要求來說，指的是在實際濃度和溫度的使用條件下，正如本申請詳細描述的以及作為本領域可注射藥物配方的標準，含有其內溶解合成肽和多元醇的水溶液。與懸浮液的形式相對照，本領域中有多種公知的方法來判別溶液的形式，如檢測視覺清晰度(與渾濁的懸浮液相比，溶液透明)，光傳播，以及類似的方法。
本發明將在下面的實施例中被詳細說明，這些實施例不是限制目的。
實施例1在這個實施例中，闡述的是一種根據本發明的藥物組合物，其中闡述的幾個具體實例中應用了T1249(SEQ ID NO5，見美國專利6,258,752)。然而，可以理解(通過此處的實施例顯示)除了T1249(SEQ ID NO5)之外的合成肽能被用於根據本發明的藥物組合物，特別是因為這類合成肽(HIV融合抑制劑肽)共有結構、生化、和功能特徵。更特別地，這類合成肽都含有捲曲螺旋7個一組重複，這有助於在含有本申請中詳細描述的多元醇的水溶液中可溶性分子間的相互作用。其它共有的結構、生化和功能特徵包括，但不限於，含有一個或多個亮氨酸拉鏈狀基序的胺基酸序列、捲曲螺旋傾向、低聚反應傾向、和抑制HIV至靶細胞傳播的能力。
用於本申請實施例中的肽在肽合成器上通過使用標準固相合成技術以及標準FMOC肽化學來合成，或者通過美國專利6281331中描述的肽片段裝配合成。在這些實施例中，合成肽進一步包含反應官能團；如，通過乙醯基封鎖N-末端和通過氨基封鎖C-末端。從樹脂上切離下來後，沉澱合成肽，並將沉澱物凍幹。然後使用反相高效液相色譜法純化這些肽；再使用電噴霧(electrospray)質譜分析來證實肽的一致性。
正如本實施例中所描述，提供一種由溶液組成的藥物組合物，該溶液包含在藥物組合物中終濃度不低於100mg/ml的合成肽，和終濃度不低於藥物組合物的5重量％且不高於75重量％，更優選不低於10重量％且不高於50重量％的多元醇。還提供一種單位劑量的含有合成肽(HIV融合抑制劑)的藥物組合物，其中藥物組合物包含一種含水配方，該含水配方包含含量不低於單位劑量藥物組合物的5重量％，更優選，不低於10重量％的以藥學上可接受載體存在的多元醇。在一個優選的具體實例中，多元醇不高於藥物組合物的75重量％，更優選不高於藥物組合物的50重量％。優選，藥物組合物中合成肽的終濃度不低於70mg/ml且不高於500mg/ml，更優選，不低於100mg/ml且不高於250mg/ml。進一步提供一種單位劑量的含有合成肽(HIV融合抑制劑肽)的藥物組合物，其中該藥物組合物包含一種含水配方，該含水配方包含含量不低於單位劑量藥物組合物的10重量％，但不高於50重量％的以藥學上可接受載體存在的多元醇。優選，藥物組合物中合成肽的終濃度不低於70mg/ml且不高於500mg/ml，更優選，不低於100mg/ml且不高於250mg/ml。
臨床上先前使用的可注射溶液配方包含T1249(SEQ ID NO5)，其單位劑量為12.5mg/ml、25mg/ml或48mg/ml，配方的基礎是「甘露醇配方」。例如，48mg/ml單位劑量包含含有55mgT1249，和40mg甘露醇的凍幹組合物，其中甘露醇事先調節PH值，然後在作為單位劑量注射之前用1.1ml無菌水溶解。對含有高劑量(最希望獲得地，是單位劑量不低於100mg/ml)T1249(SEQ ID NO5)的注射溶液配方有長期渴望的需求。正如申請中詳細描述，配置各種不同的藥物組合物以滿足這一需求。表1顯示了含有標準含量PEG(如，大約0.5重量％)和合成肽的溶液配方(「配方A」)與本發明的藥物組合物(如，不低於10重量％)(「配方B」)之間的對比，每種都用1.1ml無菌水溶解。令人驚訝的是，與配方A相比，含有10重量％PEG的藥物組合物(配方B)極大降低了溶解時間，然而仍然能提供一種通過注射使用的溶液(注射性(syringibility)指的是通過一種符合用作藥物配方的可注射溶液的27規格針的通道)。使用本領域標準的方法通過高壓液相色譜法測量含量。
表1

產生對藥物組合物的額外說明(見，如表2，配方「1」、「2」、「3」、「4」和「5」)，其中PEG1500的含量選自110mg/小瓶(10重量％)和330mg/小瓶(30重量％)之間的用量範圍。如表2所示，在用1ml水(藥品級別)溶解凍幹形式的藥物組合物製備可注射溶液配方的過程中，溶解時間的範圍為從不到1分鐘至大約5分鐘。表2還顯示了注射性(syringibility)對於所有測試的藥物組合物配方都合格；並且物理穩定性(如，在室溫下，通過溶液的視覺清晰度/透明度測得)對於所有測試的藥物組合物配方都令人滿意。還對根據本發明的以粉末形式的藥物組合物的藥品穩定性進行研究，結果顯示穩定性適合本領域公知的藥物應用。
表2

根據本發明的包含合成肽於多元醇溶液中的藥物組合物的另外一些實施例被系統闡明用以評價臨床應用。一些說明性的實施例提供於表3，包括含有終濃度不低於100mg/ml合成肽(「配方X」，「配方Y」，「配方Z」)的藥物組合物，以及含有終濃度200mg/ml合成肽的藥物組合物(「配方H」，「配方I」，「配方K」)。其中pH範圍顯示於表3，使用氫氧化鈉或乙酸或其它合適的鹼或酸來調節PH至想要得到的PH範圍。而且，配方H-J含有乙醇，更優選乙醇(200強度標準)的濃度為120mg/ml。
表3

此外，還對根據本發明的溶液形式(如，表3的配方Y)的藥物組合物進行藥品穩定性研究，在48小時後和不同溫度下(如5℃、25℃和40℃)，評價這些參數如合成肽含量、滲透度、PH、和溶液外觀，結果未觀察到顯著變化。
實施例2在這個實施例中，闡述的是意想不到的效果，即當與先前公知的含有合成肽的藥物組合物配方相比時，使用根據本發明的作為注射溶液的藥物組合物可從發生率和強度方面降低注射部位反應。使用本領域公知的用於注射部位反應的標準模型，通過皮下路徑將待測的以可注射含水配方形式存在的藥物組合物施與兔子，能從實驗上確定注射部位反應。典型地，該可注射含水配方，作為單位劑量，將在每個動物上注射4-5個部位。表4顯示了當使用含有大約100mg合成肽但不含有多元醇(「配方C」)的含水配方，與使用含有大約100mg合成肽和10重量％多元醇(「配方D」，見，如，表2中1)的含水配方，以及和使用含有大約100mg合成肽和30重量％多元醇的含水配方(「配方E」，見，如，表2中5)相比時，注射部位反應的對比，每種配方都在許多動物上(典型地7-15之間)被測試，「感染部位」的數量定義如下觀察到的注射反應位點的數量/注射位點的數量。
通過目測檢查注射位點記錄刺激處，各自得分定義如下與周圍區域相比，「0」-沒有可辨別的反應；「1」-輕微充血和變色；「2」-中等充血和變色；「3」-明顯變色；「4」-小區域壞死；「5」-大面積壞死，可能包括皮下肌肉。根據刺激處得分的平均數，將刺激劃分等級如下「無」-0.0到0.4；「輕微」-0.5到1.4；「適度」-1.5到2.4；「中等」-2.5到3.4；「顯著」-3.5到4.4。
表4

如表4所示，包含由合成肽(HIV融合抑制劑的濃度不低於70mg/ml且不高於500mg/ml，更優選不低於100mg/ml且不高於250mg/ml)和多元醇(如，終濃度不低於藥物組合物的10重量％且不高於50重量％)混合組成的溶液的藥物組合物，當將其用作可注射溶液配方與包含等量合成肽但沒有多元醇的注射配方相比時，在發生率和強度上，都降低了注射部位反應。有趣的是，當製作除了未包括合成肽之外的同樣的配方(C、D和E)，並經皮下用藥時，沒有一種合成配方誘導明顯的(通過刺激等級測定)注射部位反應。
此外，使用本發明教導的多元醇為溶液中的溶解度和穩定性的條件做準備，從而允許獲得每ml藥物組合物可注射含水配方中合成肽的含量大於100mg。因此，當與本發明之前公知的合成肽配方(如，含有25mg/ml或50mg/ml)相比時，本發明的藥物組合物能降低需要使用的有效量的合成肽以達到治療效果的注射次數。在這點上，個體被分成兩組接受2個皮下劑量的甘露醇配方(沒有多元醇)的個體，每個劑量包含48mg合成肽(輸送的合成肽的總量為96mg)；和接受單個皮下劑量的本發明的藥物組合物的個體(見，如，表3的配方Y)；接受的每一組在相同的解剖學部位用藥。在分析相關生物利用度和生物等值之前(如，過時的血漿濃度和藥代動力學變化圖表(profiles))，血漿濃度被調至有效劑量。研究結果顯示，在包含2個較低劑量甘露醇配方的用量和根據本發明的包含合成肽和多元醇的藥物組合物的單劑量之間，生物等值和生物利用度是相似的。
在另一個研究中，從生物活性方面(如，抗HIV-1病毒的能力)比較根據本發明的藥物組合物與標準的甘露醇配方(沒有多元醇，正如先前本文描述過的)。在這個研究中，使用HIV-1感染試驗來確定被比較配方的各自抗病毒潛能。更特別地，使用體外感染試驗(「Magi-CCR5感染試驗」，見，如，美國專利6258782)觀察到的抗病毒活性已顯示出與體內觀察到的同樣HIV融合抑制劑肽(見，如，Kilby et al.，1998，Nature Med.41302-1307)的抗病毒活性合理相關。這些試驗應用表達衍生cMAGI的指示器細胞系MAGI或CCR5記錄了感染病毒滴定度的降低。兩個細胞系都利用HIV-1 tat的能力來激活由HIV-LTR驅動的β-半乳糖苷酶報告基因的表達。β-gal報告子已被修飾定位於核內，並由於感染後的幾天內強烈的核染色，所以能被X-gal底物檢測到。如果在染色之前只有一輪感染，那麼被染色的核的數量因此能被解釋為等於激發的接種體內感染病毒粒子的數量。使用CCD-成像儀計算受感染的細胞，初期的和實驗室的合適的分離株在輸入的病毒和通過成像儀目測的受感染細胞的數量之間顯示為線性關係。在MAGI和cMAGI試驗中，感染滴定度降低50％(Vn/Vo＝0.5)是很有意義的，並提供了評價抗病毒活性初步中止值(「IC50」被定義為產生感染滴定度降低50％的稀釋)。用於測試抗病毒活性的包含合成肽的各個配方被稀釋至用以對比的同等濃度，並被測試於兩倍或三倍針對調節產生大約1500-2000個受感染細胞/容皿(well)的HIV接種體，該容皿為48容皿微量滴定板的容皿。合成肽(在各自配方內)被加到cMAGI或MAGI細胞，接下來是病毒接種體；24小時後，加入感染和細胞-細胞融合的一種抑制劑(如T20，SEQ ID NO4)來阻止第二輪HIV感染和細胞-細胞的病毒傳播。這些細胞被培養2天多，然後用X-gal底物固定和染色來檢測感染HIV的細胞。用CCD-成像儀來確定每個對照中受感染細胞的數量和肽稀釋，然後計算IC50。比較包含於甘露醇配方中的合成肽的生物活性與包含於根據本發明的藥物組合物中的合成肽的生物活性(見，如，表3的配方Y)，如表5中所闡明的，顯示了在針對HIV-1的病毒的潛能方面沒有實質性的差別。
表5

實施例3從本申請的敘述，本領域技術人員很清楚，由於這類HIV融合抑制劑肽(如本文先前詳細描述的)在結構、功能、和組成上的相似，因此，根據本發明的藥物組合物可以是由任何一種或多種HIV融合抑制劑肽(如，濃度不低於70mg/ml，更優選不低於100mg/ml)與終濃度不低於藥物組合物重量的10％且不高於50％的多元醇混合組成的溶液，用作可注射溶液配方。在那點上，T20(SEQ ID NO4)被用作包含於根據本發明的藥物組合物的合成肽。表6顯示了根據本發明的藥物組合物的另一個說明性實施例。這個藥物組合物的實施例，含有終濃度不低於藥物組合物重量的10％且不高於50％的多元醇，而且顯示了當與不含多元醇的類似配方相比時，溶解時間降低。根據超過一天的目視檢測，溶液在室溫保持穩定。使用本申請實施例2中概括的方法來檢測抗病毒潛能(ng/ml中的IC50)，能與用純藥觀察到的結果相匹敵。
表6

組合物的進一步說明性實施例提供於表7。本領域技術人員很清楚，期望獲得的最終PH值的範圍6.5到9.5，可取決於多元醇的量和/或形式，或者本領域公知的其它因素，正如使用本領域公知的標準方法能確定。
表7

實施例4本發明提供藥物組合物，其包含含有抗病毒活性的HIV融合抑制劑的合成肽，其抗病毒活性能通過抑制HIV至靶細胞的傳播，和/或抑制gp41-介導的HIV至靶細胞的融合被證實。還提供了一種治療HIV-1感染的方法，包括將根據本發明的藥物組合物施與感染HIV-1的個體。優選，該藥物組合物的量為有效抑制HIV至靶細胞的傳播，和/或有效抑制gp41介導的HIV至靶細胞的融合。這種方法可包括在細胞存在的情況下，將病毒與一定濃度的根據本發明的藥物組合物接觸，有效抑制細胞被HIV感染。這種方法也可包括添加給病毒和細胞一定量的根據本發明的藥物組合物，有效抑制gp41介導的病毒和細胞之間的融合。這些方法可被用於治療感染了HIV的個體(治療性的)或被用於對待那些以陌生的方式暴露於或以高危險方式(如，通過毒品使用或高危性行為)暴露於HIV的個體(預防性的)。因此，例如，在個體感染了HIV-1的情況下，一定有效量的藥物組合物將成為足夠(通過其自身和/或與攝入的劑量相結合)降低HIV病毒在被治療個體中組裝的劑量。本領域技術人員眾所周知，有幾種標準方法用於測量HIV病毒的組裝，其包括，但不限於，通過外周血單核細胞的定量培養和通過血漿HIV RNA的測量。在本發明的方法中，本發明的藥物組合物能單次用藥地、間歇地、周期性地、或連續地被施用，正如被醫療從業者所決定的，如通過監測病毒的組裝。根據本發明的藥物組合物能顯示出增效結果，當與其它治療HIV(如，本領域公知的，包括，但不限於，其它參入的抑制劑(如，CCR5抑制劑、人類同族體(retrocyclin)、及類似物)，HIV整合酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑(如，核苷或非核苷)，蛋白酶抑制劑、及類似物(見，如，美國專利6475491，其披露的內容在此結合作為參考)的抗病毒藥物、蛋白酶抑制劑，以及類似物組合(如，當同時使用，或與某種藥物循環交替使用時)使用時，能抑制HIV至靶細胞的傳播。
要被施用的本發明的藥物組合物的有效劑量(「濃度」)能通過本領域那些技術人員公知的方法來測定；如，通過測定潛能、生物半衰期、生物利用率、以及毒性。在一個優選的具體實例中，從本領域技術人員使用公知的體外和體內研究方法獲得的數據測定了有效劑量的範圍。例如，抗病毒活性的體外感染試驗，如本領域公知的那些，使本領域技術人員能測定為阻止(如，抑制傳播)一定量病毒感染所需的平均抑制濃度(IC)(如，50％抑制，IC50；或90％抑制，IC90)。此外，能使用體外雜交細胞形成試驗來測定抑制gp41介導的融合靶細胞所需的濃度。然後本領域技術人員使用從一個或多個臨床或實驗研究中獲得的藥代動力學數據能選擇出合適的劑量，致使能獲得共軛物體的最小血漿濃度(C[min])，等於或超過預先確定的IC值。然而，劑量範圍典型地依賴選擇用藥的路線和劑量的配方，因此，根據本發明的藥物組合物的代表性劑量範圍為不低於0.1μg/kg體重且不高於10mg/kg體重；優選劑量範圍為大約0.1-100μg/kg體重；更優選，包含根據本發明的藥物組合物的合成肽的一個單位劑量為從大約100mg到大約250mg。
本發明的藥物組合物能以任何能使活性劑到達靶細胞(能被HIV感染的細胞)的方式給藥個體。因此，本發明的藥物組合物能以任何合適的技術包括，但不限於注射(如，肌肉的、腹膜內的、靜脈內的、或皮下注射或輸入、真皮下的、或植入)給藥。給藥的特效路線將依賴於，如，個人的病歷，包括來自此給藥的任何覺察的或預期的副作用，和被給藥的藥物組合物配方(如，藥物組合物包含的多元醇和合成肽的性質)。最優選，給藥是通過注射(使用，如，靜脈或皮下方式)，但也能通過連續輸入(使用，如，緩釋裝置，或小型真空泵如滲透泵，及類裝置)。根據本發明的藥物組合物能進一步包含一種或多種除多元醇之外的藥學上可接受的載體；並且能進一步依賴於期望獲得的溶液配方、輸送部位、給藥方法、給藥時間安排、和醫師公知的其它因素。
本發明具體實施例的上述描述已被詳細描述用於說明目的。鑑於描述和說明，本領域的其它技術人員，通過應用現有知識，能合理地修改和/或改編本發明用於不同應用，而不背離基本方案；因此，這些修飾和/或改編被規定為在所附的權利要求的意義和範圍之內。
序列表110特裡梅裡斯公司120HIV gp41-衍生肽的改善用藥的藥物組合物及其在治療中的應用130TRM-003150US 60/414,4411512002-09-2715010/1512003-09-1616095170PatentIn譯文3.2210121160212PRT213愛滋病毒1型4001Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln1 5 10 15Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln20 25 30Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val35 40 45Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile50 55 60210221164212PRT213愛滋病毒1型4002Trp Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Glu Gln Ile Trp Asn Asn1 5 10 15Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu20 25 30Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu35 40 45Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp Phe
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223合成的40049Trp Gln Glu Trp Asp Arg Glu Ile Ser Asn Tyr Thr Ser Leu Ile Thr1 5 10 15Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu20 25 30Leu Gln Lys Leu Asp Glu Trp Ala Ser Leu Trp Glu Trp Phe35 40 4521050
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223合成的40051Trp Gln Glu Trp Asp Arg Glu Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln1 5 10 15Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Lys Trp20 25 30Ala Ser Leu Trp Asn Trp Phe352105221139212PRT213人工的220
223合成的40052Trp Gln Glu Trp Asp Arg Glu Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln1 5 10 15Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Glu Trp20 25 30Ala Ser Leu Trp Glu Trp Phe
352105321135212PRT213人工的220
223合成的40053Trp Gln Glu Trp Asp Arg Glu Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln1 5 10 15Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Glu Trp20 25 30Glu Trp Phe352105421135212PRT213人工的220
223合成的40054Trp Gln Glu Trp Glu Arg Glu Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln1 5 10 15Ile Gln Gln Glu Lys Ile Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Ile Glu Trp20 25 30Glu Trp Phe352105521135212PRT213人工的220
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223合成的
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223合成的40066
Gln Ile Arg Gln Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu1 5 10 15Leu Arg Ala Ile Glu Ala Ile Gln His Ala Leu Gln Ala Ile Val Trp20 25 30Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu35 40 45Lys2106721149212PRT213人工的220
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35 40 45Lys Asp Gln502106921151212PRT213人工的220
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223合成的40075Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Glu Gln Ile Trp Asn Asn Met1 5 10 15Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu Ile20 25 30His Ser Leu Ile352107621136212PRT213人工的220
223合成的40076
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220
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223合成的40095Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn1 5 10 15Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp20 25 30Phe Asn Ile Thr3權利要求
1.一種藥物組合物，由包含合成肽與多元醇的混合物的溶液組成；其中該合成肽是一種HIV融合抑制劑，該合成肽在藥物組合物中的終濃度不低於70mg/ml且不高於500mg/ml；和其中多元醇的終濃度不低於藥物組合物的5重量％且不高於75重量％。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中合成肽在藥物組合物中的終濃度不低於100mg/ml且不高於250mg/ml。
3.權利要求1所述的藥物組合物，其中多元醇的終濃度不低於藥物組合物的10重量％且不高於50重量％。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中多元醇包含聚乙二醇。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，進一步包含一種除多元醇以外的藥學上可接受的載體。
6.一種治療HIV感染(優選，HIV-1感染)的方法，包含給感染HIV的個體施與根據權利要求1所述的藥物組合物。
7.一種藥物組合物，由包含合成肽與多元醇的混合物的溶液組成；其中該合成肽是一種HIV融合抑制劑，該合成肽在藥物組合物中的終濃度不低於100mg/ml且不高於250mg/ml；和其中多元醇的終濃度不低於藥物組合物的10重量％且不高於50重量％。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中多元醇包含聚乙二醇。
9.根據權利要求7所述的藥物組合物，進一步包含一種除多元醇以外的藥學上可接受的載體。
10.一種治療HIV感染(優選，HIV-1感染)的方法，包含給感染HIV的個體施與根據權利要求7所述的藥物組合物。
11.一種單位劑量的含有合成肽的藥物組合物，其中該藥物組合物包含由如下組成的含水配方(a)作為藥學上可接受的載體存在的多元醇的含量不低於單位劑量藥物組合物的5重量％且不高於75重量％；和(b)包含HIV融合抑制劑的合成肽在藥物組合物中的終濃度不低於70mg/ml且不高於500mg/ml。
12.根據權利要求11所述的包含合成肽的藥物組合物，其中合成肽在藥物組合物中的終濃度為不低於100mg/ml且不高於250mg/ml。
13.根據權利要求11所述的包含合成肽的藥物組合物，其中多元醇的終濃度為不低於藥物組合物的10重量％且不高於50重量％。
14.根據權利要求11所述的包含合成肽的藥物組合物，其中多元醇包括聚乙二醇。
15.根據權利要求11所述的包含合成肽的藥物組合物，進一步包含一種除多元醇以外的藥學上可接受的載體。
16.一種治療HIV感染(優選，HIV-1感染)的方法，包含給感染HIV的個體施與根據權利要求11所述的含有合成肽的藥物組合物。
17.一種單位劑量的含有合成肽的藥物組合物，其中該藥物組合物包含由如下組成的含水配方(a)作為藥學上可接受的載體存在的多元醇的含量不低於單位劑量藥物組合物的10重量％且不高於50重量％；和(b)包含HIV融合抑制劑的合成肽在藥物組合物中的終濃度不低於100mg/ml且不高於250mg/ml。
18.根據權利要求17所述的包含合成肽的藥物組合物，其中多元醇包括聚乙二醇。
19.根據權利要求17所述的包含合成肽的藥物組合物，進一步包含除多元醇以外的藥學上可接受的載體。
20.一種治療HIV感染(優選，HIV-1感染)的方法，包含給感染HIV的個體施與根據權利要求17所述的含有合成肽的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供一種包含由終濃度不低於70mg/ml的合成肽和多元醇混合組成的溶液的藥物組合物；其中該合成肽是一種HIV融合抑制劑，和其中該多元醇的終濃度不低於藥物組合物的5重量％且不高於75重量％。還提供一種單位劑量的含有合成肽的藥物組合物，包含由終濃度不低於70mg/ml的合成肽和多元醇混合組成的含水配方；其中該合成肽是一種HIV融合抑制劑，和其中該多元醇的終濃度不低於藥物組合物的5重量％且不高於75重量％。進一步提供一種通過給予感染HIV的個體一種本發明的藥物組合物來治療HIV感染的方法。
文檔編號A61K39/00GK1812799SQ03823022
公開日2006年8月2日 申請日期2003年9月26日 優先權日2002年9月27日
發明者傑·邸, 大衛·海爾曼, 布賴恩·布雷 申請人:特裡梅裡斯公司