一種舒尼替尼中間體的合成方法

2023-05-25 10:04:36 3

專利名稱：一種舒尼替尼中間體的合成方法
技術領域：
本發明是關於一種舒尼替尼中間體2，4-二甲基-5-甲醯基_111吡咯-3-甲酸的合成方法，屬於化學製藥領域。
背景技術：
舒尼替尼(S皿itinib， Sutent)是一種新型多耙向性的治療腫瘤的口服藥物，能抑制多種信號通路，同時具有抗血管生成和抗腫瘤增殖的活性。它能抑制酪氨酸激酶受體包括血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)，抑制幹細胞生長因子受體(KIT)、fma樣酪氨酸激酶(FLT3)、集落剌激因子(CSF-1)和膠質細胞原性親神經營養因子受體(RET)等酪氨酸激酶。這些蛋白參與一些惡性腫瘤的發生和發展過程，包括小細胞肺癌、胃腸問質腫瘤、乳腺癌、急性骨髓性白血病等。舒尼替尼能斷絕腫瘤生長所需要的血液和營養，殺死癌細胞，臨床用於治療胃腸道間質瘤和晚期腎癌。
2，4-二甲基-5_甲醯基_111吡咯-3-甲酸是合成抗腫瘤藥舒尼替尼(Sunitinib)的重要中間體。2，4-二甲基-5-甲醯基-lH吡咯-3-甲酸又稱2，3-二甲基吡咯-3-羧酸_5_甲醛，英文名5_formyl_2，4_dimethyl_lH_pyrrole_3_c￡irboxylic acid。
CAS
號253870-02-9 ;外觀淡黃色至黃色結晶粉末。 目前報導的2，4_ 二甲基-5-甲醯基-1H吡咯-3-甲酸的製備方法主要是以2，4_ 二甲基妣咯-3-羧酸乙酯為原料，經Gattermann-Koch或Vilsmeier-Haack反應後水解得到，但後者須由2， 4- 二甲基-3， 5- 二乙氧羰基-1H-吡咯經水解後選擇性脫羧製得，易生成雙脫羧副產物，且Gattermann-Koch法需加壓、催化；Vilsmeier-Haack法須用強腐蝕性的三氯氧磷，不易放大生產。

發明內容
本發明的目的之一是提供一舒尼替尼中間體2，4-二甲基-5_甲醯基-lH吡
咯-3_甲酸的生產方法。 本發明所解決的技術方案如下 2，4_ 二甲基-5-甲醯基-1H吡咯-3-甲酸的合成路線如式1所示
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式1 :2，4-二甲基-5_甲醯基-lH吡咯-3-甲酸的合成路線①2，4-二甲基-3-乙氧羰基-lH-吡咯-5-羧酸叔丁酯(5)的製備 乙醯乙酸叔丁酯(2) (31.6g，0. 2mol)溶於乙酸(40mL)中，10。C加入亞硝酸鈉
(13. 8g， 0. 2mol)，同溫反應2h，室溫靜置析晶，過濾，得顆粒狀固體(3)。 另將乙醯乙酸乙酯(26g，0. 2mo1)的乙酸(80mL)溶液加至500mL三頸瓶中，60
75。C攪拌加入鋅粉(10g，0. 15mol)和如上所得(3)的乙酸(60mL)溶液，加畢於75 80°C
反應lh。反應液冷卻至室溫，攪拌下倒入冰水(1L)中，抽濾，濾餅用甲醇重結晶，得白色晶
體(5) (38. 3g，70. 5% )。 ②2，4-二甲基-5-甲醯基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯(6)的製備(5) (2. 73g， 1. Ommol)置lOOmL三頸瓶中，室溫攪拌下加入三氟乙酸(20mL)，攪拌
20min，冷卻至0。C，加入原甲酸三乙酯(2. 5mL， 1. 5,1)，同溫反應lh，傾倒至冰水(1L)中，
攪拌析晶，過濾，濾餅用甲醇洗滌，得類白色固體(6) (1.32g，64X)，直接用於下步反應。取
少量用甲醇重結晶，得白色針狀結晶(6)，mp 163 164°C。 ③2，4-二甲基-5-甲醯基-lH-吡咯-3-甲酸(1)的製備 (6) (1. 94g， 1. 0,1)置100mL圓底瓶中，室溫加入水(10mL)、甲醇(5mL)和氫氧
化鉀(4g，0. lmol)，攪拌回流至TLC顯示反應完畢(約40min)。冷卻至室溫，過濾，濾液於
冰水浴冷卻下加10X鹽酸調至pH 3，析出大量類白色固體，過濾，濾餅用水洗滌(5mLX3)，
乾燥，得類白色固體(1) (1.63g，97% )，mp 276 277°C。 本發明用乙醯乙酸叔丁酯(2)經系列反應得到的氨基酮與乙醯乙酸乙酯經Knorr反應得2， 4- 二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯(5)。室溫攪拌下加入三氟乙酸(TFA)，冷卻至0°C ，反應lh後直接傾入到10倍體積的水中，過濾，濾餅用甲醇洗滌即可得2，4-二甲基-5-甲醯基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯(6)， (6)再經水解得到2， 4-二甲基-5-甲醯基-lH-吡咯-3-甲酸(1)，總收率約為44%。本發明所需原料易得，反應條件易操作且不易產生副產物，各部中間體均為固體，易於純化，適於工業化生產。
權利要求
一種舒尼替尼中間體的合成方法，其特徵在於以下步驟①乙醯乙酸叔丁酯溶於乙酸中，一定溫度下加入亞硝酸鈉，同溫反應後，室溫靜置析晶，過濾，得2-酮肟乙醯乙酸叔丁基。另將乙醯乙酸乙酯溶於乙酸中後加至三頸瓶中，適當溫度下攪拌加入鋅粉和所製得的2-酮肟乙醯乙酸叔丁基的乙酸溶液，加畢於一定溫度下反應。反應液冷卻至室溫，攪拌下倒入冰水中，抽濾，濾餅用特定溶劑重結晶，得白色晶體2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯。②2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯置三頸瓶中，攪拌下加入三氟乙酸，冷卻後，加入原甲酸三乙酯，經同溫反應後，傾倒至冰水中，攪拌析晶，過濾，濾餅用特定溶劑洗滌，得2，4-二甲基-5-甲醯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。③2，4-二甲基-5-甲醯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯置圓底瓶中，室溫加入水、甲醇和氫氧化鉀，攪拌回流至TLC顯示反應完畢。冷卻至室溫，過濾，濾液於冰水浴冷卻下加鹽酸調節pH，析出大量類白色固體，過濾，濾餅用水洗滌，乾燥，得類白色固體2，4-二甲基-5-甲醯基-1H-吡咯-3-甲酸。
2. 根據權利要求l①所說的乙醯乙酸叔丁酯經反應得2-酮肟乙醯乙酸叔丁基的過程，其特徵在於乙醯乙酸叔丁酯、亞硝酸鈉的物質的量均為0. 2mol，且乙醯乙酸叔丁酯質量乙酸體積亞硝酸鈉質量=31.6g : 40mL : 13.8g。反應溫度為l(TC，反應時間2h。
3. 根據權利要求1①所說的乙醯乙酸叔丁酯經反應得到2，4- 二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯的過程，其特徵在於乙醯乙酸乙酯物質的量為0. 2mol，鋅粉的物質的量為o. i5moi。乙醯乙酸乙酯質量乙酸體積鋅粉質量2-酮肟乙醯乙酸叔丁基的乙酸溶液體積=13g : 40mL : 5g : 30mL，攪拌溫度為60 75。C。反應溫度為75 8(TC，反應時間為lh。濾餅重結晶所用溶劑為甲醇。
4. 根據權利要求1②所說的2， 4- 二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯製備2，4-二甲基-5-甲醯基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯的系列反應，其特徵在於2，4-二甲基-3-乙氧羰基-lH-吡咯-5-羧酸叔丁酯物質的量為1. Ommol，原甲酸三乙酯物質的量為1. 5mmo1，且2，4-二甲基-3-乙氧羰基-lH-吡咯-5-羧酸叔丁酯的質量三氟乙酸體積原甲酸三乙酯體積=2. 73g : 20mL : 2. 5mL。攪拌溫度為室溫，攪拌時間為20min，冷卻溫度為(TC ，同溫反應時間為lh，濾餅重結晶所用溶劑為甲醇。
5. 根據權利要求1③所說的2，4- 二甲基-5-甲醯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯製備2，4-二甲基-5-甲醯基-lH-妣咯_3-甲酸的系列反應，其特徵在於2，4-二甲基-5-甲醯基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯物質的量為l.Ommol，氫氧化鉀物質的量為0. lmol，且2，4-二甲基-5-甲醯基-iH-吡咯-3-羧酸乙酯質量水體積甲醇體積氫氧化鉀質量=[1.94g : 10mL : 5mL : 4g。攪拌回流反應時間大約40min。所用鹽酸為10X的鹽酸，pH調節至3。
全文摘要
本發明公開了一種舒尼替尼中間體2，4-二甲基-5-甲醯基-1H吡咯-3-甲酸的合成方法。首先用乙醯乙酸叔丁酯經系列反應得到的氨基酮與乙醯乙酸乙酯經Knorr反應得2，4-二甲基-3-乙氧羰基-1H-吡咯-5-羧酸叔丁酯。室溫攪拌下加入三氟乙酸(TFA)，冷卻反應後直接傾入水中，過濾，濾餅用甲醇洗滌即可得2，4-二甲基-5-甲醯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，再經水解得到2，4-二甲基-5-甲醯基-1H-吡咯-3-甲酸，總收率約為44％。本發明所需原料易得，反應條件易操作且不易產生副產物，各部中間體均為固體，易於純化，適於工業化生產。
文檔編號C07D403/06GK101759625SQ20081012171
公開日2010年6月30日 申請日期2008年10月23日 優先權日2008年10月23日
發明者嚴海燕, 吳菁 申請人:湖州來色生物基因工程有限公司;吳菁