一種中藥複方藥物組合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-05-25 12:35:16

專利名稱：：一種中藥複方藥物組合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及中藥領域，具體地說是提供一種中藥複方藥物組合物及其製備方法，以及各重量配比的原料在製備治療腸易激症候群、便秘的藥物中的用途。
背景技術：
：腸易激症候群(Irritablebowelsyndrome，IBS)是一種常見的消化系統功能性疾病，包括一組腹痛、腹脹、排便習慣和大便性狀異常，持續或間歇發作，而又缺乏明顯形態學和生化異常改變可資解釋的症候群，其特點是腸道的易激惹性。臨床上常分為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型和腹痛型。根據國內外流行病學研究報導，IBS的患病率在全世界約佔20％，在西方發達國家為20％-30％(成年組為15％-20％)，佔初級保健服務部門就診數的12％；佔胃腸門診病人的20％～50％。發病年齡半數在35歲左右，美國則以45～64歲發病率較高。女性IBS患者明顯多於男性，男女之比為1∶2-3.2，亞非東歐及國內為1∶1-1.5。據美國胃腸病學會(AGG)最新數字，美國的醫療保健體系一年為該病所花費的直接費用為80億美元，間接費用為250億美元。國內有文獻報導，國內IBS的發病率約為20％，佔消化內科病人的35％～50％。國內北京地區18-70歲的成年人患病率為7.26％。顯然，腸易激症候群是值得重視的多發病和常見病。目前，多數人認為腸易激症候群的發生主要與腸動力改變、內臟神經高敏性、心理因素、神經遞質失調等關係密切。但由於該病的發病機理尚不十分清楚，至今尚無十分滿意的有效治療方法及藥物。對症狀較為明顯者，仍主張積極的藥物治療。目前藥物治療的一般方法主要根據病人的症狀選擇不同的藥物如腹痛為主者，可選用抗膽鹼藥、三環類抗抑鬱藥、鈣離子拮抗劑，若病人無應答者可用阿片類鎮痛藥或非甾體類抗炎藥；腹瀉為主者，可用咯哌丁胺或苯乙哌啶；便秘為主者，可用乳果糖等輕瀉藥。目前IBS的西藥治療明顯存在以下問題①由於IBS病人症狀表現多樣，單一的藥物無法針對各種症狀，需採用西藥複方治療，而多數IBS病人的症狀又會發生變化，從而使西藥治療方案的設計較為困難和複雜。②針對IBS的對症治療藥物如抗抑鬱藥，止痛藥等均存在一定副作用，且一般價格較貴。③西藥以對症治療為主，停藥後常易復發。IBS屬於中醫的腹瀉、洩瀉、便秘等範疇，其病因複雜，在外多為情志刺激，在內多為脾胃虛弱。憂思腦怒，久鬱不解，傷及於肝，肝氣不舒，橫逆乘脾，脾氣失和，形成肝脾不和、氣機失調之證。臨床可分為肝脾不調、脾胃虛弱、氣滯溼阻、氣滯血瘀等多種證型。其中以肝脾不調型IBS較為多見，當以調和肝脾為基本治法，處方可用四逆散合痛瀉要方加黨參、山藥健脾之品陝西中醫，1999，20(9)404-405；或用四逆散、四君子湯、痛瀉要方合方加減四川中醫，2000，18(11)4；或採用平胃四逆散(陳皮、白芍、柴胡、厚樸、枳殼、蒼朮、甘草)加減國醫論壇，2002，17(3)51-53。此外，尚有其他治療IBS的專方應用於臨床李玉平等用逍遙散加減(柴胡、當歸、白芍、白朮、茯苓、薄荷、生薑、甘草)治療IBS湖北中醫雜誌，2002，24(7)；陳明等自擬益腸煎(陳皮、茯苓、半夏、厚樸、蘇梗、炒白朮、焦三仙、白芍藥、甘草)治療IBS北京中醫，1999，18(4)27-28；徐佩華用平肝健脾方(刺蒺藜、白菊花、炒白芍藥、通天草、炒白朮、山藥、白扁豆、炒冬瓜仁、谷芽、麥芽、陳皮、木香、甘草)治療IBS實用中醫藥雜誌1999，20(9)404-405；嚴桂珍等用疏肝健脾清腸(生黃芪、白朮、茯苓、柴胡、枳殼、赤芍藥、香附、黃芪、鐵莧菜、甘草)為主治療IBS山東中醫雜誌，1999，18(10)440-441。中醫學強調辨證用藥，標本兼顧，能同時針對IBS患者腹痛、腹脹、腹瀉或便秘多種症狀的治療，中醫藥治療IBS已顯示出良好優勢。但以上治療腸易激症候群的相關中藥處方中，未見與本發明組成相同或相近似的處方報導。綜上所述，對於病因和發病機理十分複雜且未完全清楚的IBS來說，西醫針對IBS主要採取對症治療，無滿意的治療方案及藥物，且停藥後易復發。而中醫根據中醫藥基本理論，立足於從肝論治，採用調和肝脾的基本治法及其方藥，既符合該病的主要病機特點，又能充分體現中藥複方對功能性胃腸疾病的良好整體調理作用。因此研究和開發該類針對IBS的中藥產品將具有良好的市場前景。
發明內容本發明的目的在於提供一種新的中藥複方藥物組合物。本發明的目的在於提供該中藥複方藥物組合物的方法。本發明的目的在於提供各重量配比的原料在製備治療腸易激症候群和治療便秘的藥物中的用途。本發明提供了一種中藥複方藥物組合物，它是由含有白芍、柴胡、枳實、瓜蔞子、萊菔子、薄荷的原料製成的藥劑。它含有下述重量配比的原料白芍4-10份、柴胡2-8份、枳實4-10份、瓜蔞子4-10份、萊菔子4-10份、薄荷2-8份。具體的，由下述重量配比的原料製成的藥劑白芍4-10份、柴胡2-8份、枳實4-10份、瓜蔞子4-10份、萊菔子4-10份、薄荷2-8份。優選的原料重量配比是白芍5份，柴胡3份，枳實5份，瓜蔞子5份，萊菔子5份，薄荷3份。本發明還提供了該藥物組合物的製備方法，包括下列步驟a、稱取下列中藥材為原料白芍4-10份、柴胡2-8份、枳實4-10份、瓜蔞子4-10份、萊菔子4-10份、薄荷2-8份；b、用醇或水對枳實、薄荷提取，得到揮髮油為活性成分I；c、將步驟b中的藥渣與白芍、柴胡、瓜蔞子、萊菔子加水煮沸，所得的水溶液濃縮，作為活性成份II；d、活性成份I、II加上藥學上可接受的輔料混合，製成各種劑型。其中步驟b用醇提取時所用醇是的乙醇、異丙醇、丙醇或丁醇，優選為濃度5-95％的乙醇。步驟c加水煎煮提取1-3小時，提取兩次，合併兩次提取液。步驟d中，活性成份I和II混合後再加入藥學上可接受的輔料，製成各種劑型或先在活性成份I中加入藥學上可接受的輔料，再將其與活性成分II混合製成各種劑型。本發明還提供各重量配比的原料在製備治療腸易激症候群的藥物中的用途和製備治療便秘的藥物中的用途。本發明基於長期臨床治療腸易激症候群的用藥經驗，並經過系統的實驗研究和臨床研究，提供一種治療腸易激症候群的藥物(由白芍、柴胡、枳實、瓜蔞子、萊菔子、薄荷六味藥物組成)，具有疏肝理脾，緩急消脹功能，用於腸易激症候群便秘型，症見腹痛腹脹，便後痛減，便秘，或腹瀉與便秘交替，或大便不暢，噯氣，胸脅脹滿，脈弦等的治療。本方由四逆散去甘草，加瓜蔞子、萊菔子、薄荷而組成。方中白芍藥苦、酸，性平，歸肝脾經，既能柔肝斂肝，又能緩急止痛，故為君藥；萊菔子、枳實苦洩辛散，行氣導滯，破氣除脹，同為臣藥；薄荷、柴胡疏肝解鬱，與君藥同用調和肝脾，共為佐藥；瓜蔞子甘寒清潤，降肺氣以潤腸通便，降胃腸之氣，助枳實、柴胡之力，為使藥。全方合用，達到疏肝理氣緩急，降氣導濁之功，既能止痛通便以治標，又疏肝理脾以治本。本發明藥物採用中藥複方雖由四逆散加減衍化而來，但其加減變化獨具特色，配伍組成精當，發明人通過對該複方組合物與四逆散及逍遙丸的藥理及臨床試驗對比研究證實，該組合物用於腸易激症候群(便秘型或腹瀉便秘交替型)、便秘的治療，較之四逆散原方及逍遙丸(四逆散加減方)，具有更加良好可靠的藥理作用和顯著的臨床療效，同時，該組合物製劑具有生產工藝簡單，服用劑量小，使用方便，副作用小，價格低廉等優勢特點。具體實施例方式以下通過試驗來進一步闡述本發明所述藥物的有益效果。一、對小鼠小腸推進作用的影響將18-22g昆明種小鼠，雌雄兼有，隨機分成5組，各組10隻，即生理鹽水組，四逆散組(水煎劑，按常規方法製備，10g生藥/kg)，本發明的中藥複方顆粒劑(實施例1所得顆粒劑)高劑量組(3.42g/kg)、低劑量組(1.71g/kg)，麻仁丸組(規格6g×100丸，武漢健民藥業集團股份有限公司，批號010402，1.7g/kg)。以上每公斤小鼠劑量藥物均加50％炭素墨水配製成25ml混懸液。取禁食24小時的小鼠分別灌服六種墨汁液混懸液25ml/kg，給藥後30分鐘脫頸椎處死，打開腹腔，分離腸繫膜，剪取上端至幽門，下端至回盲部，置於託盤上，輕輕將小腸拉成直線，測定總長度，量出從幽門至墨汁前沿的距離作為腸內推進距離。墨汁推進率＝墨汁在小腸中的推進距離/小腸全長×100％。結果如下表1本發明的中藥複方顆粒劑對小鼠小腸推進運動的影響組別動物數劑量(/kg)推進率(％)生理鹽水1025ml72.61±6.76四逆散1010g生藥82.71±5.82*低劑量101.71g86.25±7.26△高劑量103.42g94.54±3.54△麻仁丸101.7g88.22±6.59△採用t』檢驗，與生理鹽水組比較，△p＜0.01，*P＜0.05。從表1可看出，與生理鹽水組比較，本發明的中藥複方顆粒劑高、低劑量組、麻仁丸組和四逆散組均能明顯提高小鼠小腸推進率(p＜0.01)，表明有促進小腸運動的作用。二、對燥結失水便秘模型小鼠的影響採用燥結便秘小鼠動物模型，以黑色炭末為指示劑，以排黑糞時間、數量為指標，反映本發明的中藥複方製劑對便秘動物的瀉下作用。將18-22g昆明種小鼠，雌雄兼有，隨機分成六組，每組10隻，即生理鹽水組，腸燥便便秘模型組，四逆散組(水煎劑，按常規方法製備，10g生藥/kg)，本發明的中藥複方顆粒劑(實施例1所得顆粒劑)高(3.42g/kg)、低劑量(1.71g/kg)組，麻仁丸組(規格6g×100丸，武漢健民藥業集團股份有限公司，批號010402，1.7g/kg)。以上每公斤小鼠劑量藥物均加50％炭素墨水配製成25ml混懸液。觀察指標除生理鹽水組外，其他小鼠禁水不禁食72小時(腸燥便秘型)，生理鹽水組和模型組小鼠灌服生理鹽水炭末混懸液25ml/kg，連續給藥兩次，每次給藥間隔6小時，第一次給藥後開始記時，各鼠分別置於鋪有濾低的鐘罩內進行觀察，記錄小鼠排黑糞時間、性狀和數目，連續觀察12小時，超過12h不排黑便者以12h計算，各組求平均值進行比較。表2本發明的中藥複方顆粒劑對腸燥便秘模型小鼠排便時間及數量影響組別動物數劑量(/Kg)排便時間排便數量黑便(只)(min)(個)性狀生理鹽水10NS20ml139.60±23.604.20±1.23成形腸燥便秘10NS20ml623.00±71.65△1.60±1.26△硬四逆散1010g生藥631.50±77.461.40±1.17硬低劑量101.71g579.00±39.003.90±2.07▲硬高劑量103.42g564.00±30.98▲5.20±1.81▲▲稍軟麻仁丸101.7g562.00±32.59▲4.00±1.82▲稍軟採用t』檢驗，與生理鹽水組比較，△p＜0.01；與模型組比較，▲p＜0.05，▲▲p＜0.01。除生理鹽水組外，其他各組動物第一次給藥計時至6小時內無一小鼠排出黑便，第二次給藥後，觀察到小鼠排黑便的時間、數目、性狀見上表。從上表可以看出，腸燥便秘模型組與生理鹽水組比較小小鼠排便時間明顯延長，排便數量明顯減少，且整組動物進食減少，活動少，毛髮疏鬆，精神狀態不佳，說明造模是成功的，四逆散組對腸燥便秘小鼠排便時間和數量無明顯影響，顆粒劑低劑量對腸燥便秘鼠可增加排便數量和有縮短排便時間的趨勢，顆粒劑高劑量和麻仁丸可使腸燥便秘小鼠排便時間明顯縮短，排便數量明顯增加。三、對阿託品所致小鼠腸道推進運動的影響通過炭末在腸道中的推進距離，觀察本發明的中藥複方製劑對阿託品所致小鼠腸道推進功能抑制的影響。將18-22g昆明種小鼠，雌雄兼有，隨機分成6組，每組10隻，即生理鹽水組，阿託品組(0.08mg/kg)，四逆散組(水煎劑，按常規方法製備，10g生藥/kg)，本發明的中藥複方顆粒劑(實施例1所得顆粒劑)高(3.42g/kg)、低劑量(1.71g/kg)，麻仁丸組(規格6g×100丸，武漢健民藥業集團股份有限公司，批號010402，1.7g/kg)。以上每公斤小鼠劑量藥物均含有10％炭末，用蒸餾水配製成25ml混懸液。取禁食24小時的各組小鼠，空白組(生理鹽水組)、模型組灌胃給以生理鹽水、四逆散組(水煎劑，按常規方法製備，10g生藥/kg)、本發明的中藥複方顆粒劑高、低劑量組及麻仁丸組分別灌服各不同濃度的藥物，給藥容量為25ml/kg，給藥前10min空白給im生理鹽水，其餘各組分別iml.5mg/Kg硫酸阿託品注射液，給藥容量為5ml/Kg，給藥後15分鐘脫頸椎處死，立即打開腹腔，將消化道自幽門至直腸末端完整摘出，不加牽引平鋪於玻璃板上，測其全長並記錄炭末前沿互幽門的距離作為腸內推進距離。炭末推進率＝炭末在全腸中的推進距離全腸總長×100％。結果如下表3本發明的中藥複方製劑對小鼠小腸推進運動的影響組別動物數劑量(/Kg)推進率(％)生理鹽水組925ml61.13±12.52阿託品組100.08mg42.08±6.55▲▲四逆散組910g生藥60.10±12.20△低劑量組101.71g65.85±6.95△△高劑量組93.42g71.85±7.04△△麻仁丸組91.7g54.29±15.40採用t』檢驗，與生理鹽水組比較，▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；與模型組比較，△p＜0.05，△△p＜0.05。從表3中可看出，與生理鹽水組比較，阿託品組小鼠腸推進率明顯減少，本發明的中藥複方顆粒劑高、低高劑量組、四逆散組均能著顯提高阿託品所至小鼠腸運動功能抑制推進率，顆粒劑高劑量組作用優於四逆散組。四、治療腸易激症候群便秘型的臨床試驗收集20例腸易激症候群患者(參照RomeII標準及1998年中華醫學會消化專業委員會於成都標準制定、國家標準《中醫病症治法術語》國家中醫藥頒發，1999)，分為兩組，一組服用實施例1的顆粒劑，用法為一次3g，一日三次，療程10天；一組服用逍遙丸(上海童函春製藥廠，每8丸相當於原藥材3g顆粒)，用法為一次8丸，一日三次，療程10天。病情積分分度(1)輕度積分10分，(2)中度積分20分，(3)重度積分34分。療效判定標準臨床治癒臨床後症狀體徵消失，治療後積分為0分。顯效治療後症狀體徵消失，治療後較治療前積分減少2/3以上。有效治療後症狀體徵改善，治療後較治療前積分減少1/3以上。無效治療後症狀體徵無改善，治療前後積分無變化。1.本發明的中藥複方製劑、逍遙丸治療IBS總療效，見表4。表4本發明的中藥複方製劑、逍遙丸治療腸易激症候群便秘型總療效(％)例數臨床治癒顯效(％)有效(％)無效(％)中藥複方100(0.0)7(70.00)2(20.00)1(10.00)逍遙丸100(0.0)5(50.00)2(20.00)3(30.00)表4可見，中藥複方臨床顯效率為70.00％，總有效率為90.00％。逍遙丸臨床顯效率為50.00％，總有效率為70.00％。2.對IBS臨床症狀的改善情況，見表5。表5本發明的中藥複方顆粒劑、逍遙丸對治療前後積分的影響X±SD臨床藥物治療前療後3天療後6天療後9天療後12天療後15天症狀顆粒劑5.00±3.40±2.40±1.50±0.20±0.63☆0.20±腹脹2.000.96☆1.26☆1.27☆0.63☆逍遙丸6.32±5.20±3.68±3.24±2.68±1.892.88±痛症3.122.822.01☆1.90☆☆1.82☆顆粒劑5.00±4.40±2.80±2.10±1.80±2.571.80±便秘2.162.072.15☆1.20☆☆2.39☆逍遙丸6.17±5.58±5.05±4.90±4.61±2.854.65±症狀3.083.003.122.902.82顆粒劑2.30±1.80±1.30±1.00±0.80±0.920.70±胸脅脹0.480.420.67☆0.82☆☆0.95☆逍遙丸3.48±3.00±2.30±1.80±1.62±1.781.48±滿症狀2.122.561.672.00☆1.98☆顆粒劑2.00±2.10±1.80±1.20±1.00±0.940.90±煩躁易0.670.570.630.79☆☆0.99☆逍遙丸3.51±3.30±3.0±1.80±1.62±1.551.62±怒症狀2.222.251.421.32.☆☆1.34☆☆與治療前比較，p＜0.05。由表5可見，本發明的中藥複方顆粒劑療後3天，腹脹痛症狀明顯緩解(p＜0.05)；療後6天，便秘症狀明顯緩解(p＜0.05)；療後6天，胸脅脹滿症狀明顯緩解(p＜0.05)；療後9天，煩躁易怒症狀明顯緩解(p＜0.05)。逍遙丸療後6天，腹脹痛症狀有所緩解(p＜0.05)；便秘症狀無明顯緩解；療後9天，胸脅脹滿症狀緩解(p＜0.05)；療後9天，煩躁易怒症狀緩解(p＜0.05)。上述臨床試驗研究表明本發明的中藥複方顆粒劑對IBS臨床症狀的改善有明顯療效，其作用優於逍遙丸。臨床治療便秘型腸胃激症候群10例總顯效率為70％，總有效率為90％，對腹脹、腹痛、便秘、胸脅脹滿、煩躁易怒等症狀有不同程度的改善作用，其中對腹痛症改善明顯。通過上述的藥效學試驗結果表明該本發明藥物能明顯提高小鼠小腸推進率，促進小腸運動的作用；明顯提高阿託品所小鼠腸運動功能抑制的推進率，促進小腸運動；明顯縮短腸燥便秘小鼠排便時間，明顯增加排便數量。下面通過實施例來進一步闡述本發明藥物的製備方法，但並非對權利要求的限制。實施例1本發明中藥複方顆粒劑的製備白芍556g柴胡333g枳實556g瓜蔞子556g萊菔子(炒)556g薄荷333g以上六味，枳實、薄荷加8倍水蒸餾提取6.0小時，收集揮髮油，備用，蒸餾後的水溶液另器收集；藥渣與其餘白芍等四味加水煎煮二次，加水量分別為藥材量的8倍、6倍，提取時間為第一次1.5小時，第二次1.0小時，合併煎液，濾過，濾液與上述水溶液合併，濃縮至相對密度為1.32-1.34(60℃，-0.08Mpa)，粉碎成細粉。上述揮髮油按8∶1(β-環糊精揮髮油)的比例，取β-環糊精適量，加加4倍水研磨均勻，然後將揮髮油緩緩加入，研磨2小時，於50℃乾燥。取上述幹浸膏粉與揮髮油的β-環糊精包合物，加入蔗糖、糊精適量，混勻，以90％乙醇溶液制軟材，過10-12目篩，制粒，40-50℃乾燥，整粒，製得1000g即得。實施例2本發明中藥複方2湯劑的製備按實施例1所述的方法，原料中再加入甘草556g陳皮333g白朮333g木香333g以上10味，枳實、薄荷、陳皮、木香加8倍水蒸餾提取6.0小時，收集揮髮油，備用，蒸餾後的水溶液另器收集；藥渣與其餘白芍等六味加水煎煮二次，加水量分別為藥材量的8倍、6倍，提取時間為第一次1.5小時，第二次1.0小時，合併煎液，濾過，濾液與上述水溶液合併，將溶液濃縮至1500g，加入揮髮油即製得十味中藥的複方湯劑。實施例3本發明中藥複方顆粒劑的急性毒性實驗取健康小鼠20隻，雌雄各半，體重19.2±1.26g，給藥前禁食16h，取實施例1中的顆粒劑，6.33g生藥/g，以3.62kg生藥量/ml濃度，給藥容量為40ml/kg/次，連續三次灌胃給藥，每次間隔6h。給藥後連續7天觀察動物反應情況。給藥7天內無一小鼠死亡；給藥後第一天至第三天排便數量增加，質地稀軟，小鼠活動量有減少，飲食量略減，毛髮疏鬆，精神狀態較差，呼吸系統，循環系統等均未見異常；第四天開始以上症狀開始好轉，到給藥第七天基本恢復正常。該中藥複方小鼠灌胃給藥急性毒性試驗未見明顯毒性反應，最大耐受量(MTD)為434.4g生藥量/kg，相當於臨床人用量的1174倍。權利要求1.一種中藥複方藥物組合物，其特徵在於它是由含有白芍、柴胡、枳實、瓜蔞子、萊菔子、薄荷的原料製成的藥劑。2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於它含有下述重量配比的原料白芍4-10份、柴胡2-8份、枳實4-10份、瓜蔞子4-10份、萊菔子4-10份、薄荷2-8份。3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於它是由下述重量配比的原料製成的藥劑白芍4-10份、柴胡2-8份、枳實4-10份、瓜蔞子4-10份、萊菔子4-10份、薄荷2-8份。4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特徵在於所述的原料重量配比是白芍5份，柴胡3份，枳實5份，瓜蔞子5份，萊菔子5份，薄荷3份。5.權利要求3或4所述的的藥物組合物的製備方法，包括下列步驟a、稱取下列中藥材為原料白芍4-10份、柴胡2-8份、枳實4-10份、瓜蔞子4-10份、萊菔子4-10份、薄荷2-8份；b、用醇或水對枳實、薄荷提取，得到揮髮油為活性成分I；c、將步驟b中的藥渣與白芍、柴胡、瓜蔞子、萊菔子加水煮沸，所得的水溶液濃縮，作為活性成份II；d、活性成份I、II加上藥學上可接受的輔料混合，製成各種劑型。6.根據權利要求5所述的藥物組合物的製備方法，其特徵是步驟d中，活性成份I和II混合後再加入藥學上可接受的輔料，製成各種劑型。7.根據權利要求5所述的藥物組合物的製備方法，其特徵是步驟d中，先在活性成份I中加入藥學上可接受的輔料，再將其與活性成分II混合製成各種劑型。8.權利要求1-4所述的各重量配比的原料在製備治療腸易激症候群的藥物中的用途。9.權利要求1-4所述的各重量配比的原料在製備治療便秘的藥物中的用途。全文摘要本發明涉及一種中藥複方藥物組合物，它是由含有白芍、柴胡、枳實、瓜蔞子、萊菔子、薄荷的原料製成的藥劑，重量配比為白芍4－10份、柴胡2－8份、枳實4－10份、瓜蔞子4－10份、萊菔子4－10份、薄荷2－8份。本發明還提供了該藥物組合物的製備方法，以及各重量配比的原料在製備治療腸易激症候群、便秘的藥物中的用途。該藥物生產工藝簡單，服用劑量小，使用方便，副作用小，價格低廉。文檔編號A61P1/00GK1531956SQ03117528公開日2004年9月29日申請日期2003年3月24日優先權日2003年3月24日發明者肖幼娟,劉忠榮,鄒文俊,黃瑜申請人:成都地奧製藥集團有限公司