交聯氧化透明質酸作為眼球玻璃體之替代物的製作方法

2023-05-25 11:57:51

專利名稱：交聯氧化透明質酸作為眼球玻璃體之替代物的製作方法
技術領域：
本發明基本上是關於玻璃體之替換物，尤其是關於眼球玻璃體的替代物及其製造與使用方法。
背景技術：
眼球內的玻璃體(vitreous body)是一種無色、透明的凝膠狀物質,填充於眼球水晶體後面與視網膜前面之間的玻璃體腔內，約佔眼球體積的2/3，重量大約為4克，體積約為4毫升。玻璃體的主要成分包括水(佔98%)、膠原蛋白纖維(collagen fibrils)、葡萄糖胺聚醣(glycosaminoglycans)、透明質酸(hyaluronic acid, HA)以及其他小分子物質。
玻璃體會因為老化、變性退化以及其他特殊疾病(例如Wagner氏玻璃體視網膜病變)，或是外傷而產生病變，包括HA的水解或流失及膠原蛋白沉澱，而導致玻璃體基質液化。玻璃體一旦開始退化或液化後就可能產生飛蚊症(floater)，若沒有給予適當的治療，最終有可能會導致視網膜剝離或是失明。在臨床治療上，扁平部玻璃體切除術(PPV)是一種用來治療許多眼科相關疾病的常見手術，包括糖尿病視網膜病變、複雜性視網膜剝離(例如因外傷造成的)與黃斑裂孔等。當眼科醫師在進行PPV時，通常會先將已經產生病變或是已受傷的玻璃體切除及抽出，最後再置換入人工玻璃體替代物，例如氣體(空氣、全氟丙烷或六氟化硫)或是矽油等。人工玻璃體替代物被用來填充在玻璃體腔空缺部分，以幫助視網膜在PPV手術後重新附著。手術後，人工玻璃體替代物可使視網膜保持在正確位置，並使得視網膜完全的附著於視網膜色素上皮層(Retinal Pigment Epithelial Cells)細胞上。臨床治療上，氣體填充能在術後有效地壓平剝離的視網膜並使視網膜在復原的過程保持貼附的狀態，然而，以氣體注射填充玻璃體空腔，由於所填入的氣體密度低於體液，所以患者通常必須維持面部朝下的姿勢達一星期或更久。從I960年代以來，在治療複雜性視網膜剝離或術後無法維持固定姿勢的患者(例如兒童)時，有時候會使用矽油來取代氣體以防止手術後造成視網膜再次剝離，但矽油植入後如果沒有再次移除，有可能會產生長期併發症。此外，矽油也可能會對眼球組織(例如角膜內皮細胞)產生細胞毒性。最近有許多研究團隊嘗試使用各種天然、半合成或合成聚合物來進行研究，包括聚乙烯醇、聚(I-乙烯-2-吡咯烷酮)、聚(丙烯醯胺)、聚(甘油甲基丙烯酸酯)、聚(甲基-2-丙烯醯胺基-2-甲氧基醋酸酯)及聚(2-羥乙基丙烯酸酯)做為人工玻璃體替代物，但是截至目前為止尚未出現理想的人工玻璃體替代物。理想的人工玻璃體替代物判斷標準包括澄清度、透明度、折射率以及強度等，其他還需要考慮的因素還有是否具有不可被吸收的特性以及是否為親水性組成物、能否讓代謝物及養份穿透及擴散、以及能否採用微小針頭注射等。由以上這些判斷標準可知，要研發一種適合用於玻璃體替代物的材料並不是那麼容易。因此，到目前為止該項技藝中仍有需要解決上述缺點與不適用性的方案，尤其是一些需要用到人工玻璃體替代物之應用領域。

發明內容
本發明系關於一種包含水凝膠聚合物的組成物，該水凝膠聚合物包括a)氧化透明質酸；及13) 二醯肼，該二醯肼將該氧化透明質酸交聯；其中該水凝膠聚合物具有下列特性⑴呈透明無色；及(ii)會在37°C從液態轉變成膠體基質。另一方面，本發明系關於一種製備前述組成物的方法，包括將含有氧化透明質酸之第一溶液與含有二醯肼之第二溶液混合，產生一種包含a)氧化透明質酸；及13) 二醯肼之水凝膠聚合物的組成物，該二醯肼將該氧化透明質酸交聯；其中該包含水凝膠聚合物的組成物具有下列特性(i)呈透明無色；及(ii)會在37°C從液態轉變成膠體基質。再者，本發明系關於一試劑盒(kit)，包括a)氧化透明質酸；b) —種二醯肼；c) 緩衝液 '及d)內附解說如何製備前述組成物的說明書。再者，本發明系關於一種替換眼球玻璃體之方法，包括從眼球的玻璃體腔中取出玻璃體；玻璃體原有之空間以空氣替代；及將一定量的前述組成物注射入玻璃體腔中，該組成物之量必須足夠將原來的空氣置換出。再另一方面，本發明系關於一種包括水凝膠聚合物的組成物，該水凝膠聚合物具結構式⑴
權利要求
1.一種包含水凝膠聚合物的組成物，其特徵在於所述的水凝膠聚合物包括 (a)氧化透明質酸'及 (b)二醯肼，其與所述的氧化透明質酸交聯； 其中，所述的水凝膠聚合物具有下列特性 ⑴呈透明無色 '及 (ii)在37°C從液態轉變成膠體基質。
2.如權利要求I所述的組成物，其特徵在於所述的二醯肼至少選自於己二酸二醯肼、草酸二醯肼、琥珀酸二醯肼、丙二酸二醯肼、乙基丙二酸二醯肼、癸二酸二醯肼、異酞酸二醯肼、Ajicure LDH, Ajicure VDH、順丁烯二酸二醯肼及庚二酸二醯肼之一種。
3.如權利要求I或2所述的組成物，其特徵在於所述的二醯肼為己二酸二醯肼。
4.如權利要求I或2所述的組成物，其特徵在於所述的水凝膠聚合物包括交聯的氧化透明質酸，所述的交聯的氧化透明質酸包含2位碳原子為醛基的葡萄糖醛酸、3位碳原子為醛基的葡萄糖醛酸或2位碳原子和3位碳原子均為醛基的葡萄糖醛酸。
5.如權利要求I或2所述的組成物，其特徵在於所述的二醯肼系經由所述的氧化透明質酸之葡萄糖醛酸的2位碳原子和3位碳原子使兩條氧化透明質酸鏈互相交聯。
6.如權利要求I或2所述的組成物，其特徵在於所述的水凝膠聚合物中所述的氧化透明質酸與所述的醯肼的重量比介於12 : I至3 : I。
7.如權利要求I或2所述的組成物，其特徵在於所述的組成物之折射率為I.341至I.345。
8.一種製備如權利要求I所述的組成物之方法，包括將含有氧化透明質酸之第一溶液與含有二醯肼之第二溶液混合，產生一種包含(a)氧化透明質酸 '及(b) 二醯肼之水凝膠聚合物的組成物，所述的二醯肼將所述的氧化透明質酸交聯； 其中所述的包含水凝膠聚合物的組成物具有下列特性 ⑴呈透明無色；及 (ii)在37°C從液態轉變成膠體基質。
9.一種試劑組，其特徵在於包括 a)氧化透明質酸； b)一種二醯肼； c)緩衝液；及 d)內附解說製備如權利要求I所述的組成物的說明書。
10.如權利要求9所述的之試劑組，其特徵在於所述的二醯肼至少選自於己二酸二醯肼、草酸二醯肼、琥珀酸二醯肼、丙二酸二醯肼、乙基丙二酸二醯肼、癸二酸二醯肼、異酞酸二醯肼、Ajicure LDH, Ajicure VDH、順丁烯二酸二醯肼及庚二酸二醯肼之一種。
11.如權利要求9所述的試劑組，其特徵在於所述的二醯肼為己二酸二醯肼。
12.—種替換眼球玻璃體之方法，包括 從眼球的玻璃體腔中取出玻璃體； 玻璃體空間以空氣替代 '及 將一定量如權利要求I所述的組成物注射入玻璃體腔中，該組成物之量須足夠將原來的空氣置換出。
13.一種替換眼球玻璃體之方法，包括 從眼球的玻璃體腔中取出玻璃體； 玻璃體空間以空氣替代 '及 將一定量如權利要求7所述的組成物注射入玻璃體腔中，該組成物之量須足夠將原來的空氣置換出。
14.一種包括水凝膠聚合物的組成物，其特徵在於所述的水凝膠聚合物具結構式(I)
15.如權利要求14所述的組成物，其特徵在於所述的水凝膠聚合物之折射率為I.341至 I. 345。
全文摘要
本發明公開了一種包括水凝膠(hydrogel)聚合物的組成物。該水凝膠聚合物包含氧化透明質酸(oxidated hyaluronic acid)和二醯肼(dihydrazide)，其中，該二醯肼將該氧化透明質酸交聯。該水凝膠聚合物具有下列特性a)呈透明無色；且b)會在37℃從液態轉變成膠體基質。這些特性使其可做為眼球玻璃體之替代物。
文檔編號C08K5/00GK102762647SQ201180005494
公開日2012年10月31日 申請日期2011年2月10日 優先權日2010年2月12日
發明者林峰輝, 蘇文鬱, 陳克華, 陳鬱君 申請人:財團法人國家衛生研究院