法匹拉韋的合成工藝的製作方法

2023-05-25 23:19:31

本發明屬於醫藥化工領域，具體涉及法匹拉韋的合成工藝。

背景技術：

法匹拉韋(favipiravir，T-705)，化學名為6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲醯胺，是新型RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)抑制劑類廣譜抗病毒藥，其本身沒有抗病毒活性，通過代謝在體內可快速轉化為法匹拉韋核苷三磷酸形式，通過模擬鳥苷三磷酸(GTP)競爭性抑制病毒RNA依賴的RNA聚合酶，抑制病毒基因組複製和轉錄而發揮抗病毒作用，法匹拉韋核苷三磷酸形式還可滲入病毒基因，通過誘發致命性的突變發揮抗病毒作用。法匹拉韋對A型流感(包括禽流感和甲型H1N1流感感染)病毒有較好的治療作用，還能抑制其他病毒的轉錄，如沙粒病毒、黃熱病毒、西尼羅河病毒、布尼亞病毒和手足口病毒等，最近文獻報導它能有效抑制薩伊型伊波拉病毒RNA的複製(IC90為110μmol/L)。其結構式如下：

現有技術中法匹拉韋的合成工藝主要有如下三種：

(1)專利文獻(WO00/10569)用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯經重氮化醇解、鈀催化下氨基取代及醯胺化反應製得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，再經重氮化氟取代，然後在三甲基氯矽烷和碘化鈉作用下去甲基化製得法匹拉韋，總收率僅0.44％。方法中氨基取代所用催化劑三(二亞苄基丙酮)二鈀[Pd2(dba)3]和(S)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘比較昂貴，且最後一步反應難以控制，收率僅有4.3％，不利於工業化生產。反應式如下。

(2)專利文獻CN 102775358A公開了一種由3-氨基-2-吡嗪甲酸作為起始原料經過羥基化、酯化、胺化、硝化、還原、氟化六步反應製得目標化合物，該路線中6-硝基-3-羥基-2-吡嗪醯胺在一般有機溶解中溶解度有限，將其還原成氨基化合物較困難，最後一步中使用吡啶氫氟酸腐蝕性強，且收率較低。反應式如下。

(3)王歡等人(中國醫藥工業雜誌,2014,45(11):1009-1012.)由氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽為起始原料，經氨解、環合、溴代得6-溴-3-氧代-3,4-二氫吡嗪-2-甲醯胺，再經三氯氧磷氯代、氟化鉀氟代後再用乙酸鉀將3-位氟選擇性水解與二環己胺成鹽，再用雙氧水/氫氧化鈉轉化為醯胺得產物法匹拉韋，該路線中所用的二環己胺屬於易燃、高毒的物質，工業處理較為麻煩，不適宜工業放大生產此法操作繁瑣，所用試劑昂貴，生產成本高，總收率低於10％，因此此法不適於工業化生產。反應式如下。

技術實現要素：

本發明所要解決的問題是針對上述現有技術而提供一種法匹拉韋的合成工藝，針對原有製備的路線方法，提出了一個新的合成路線。

本發明解決上述技術問題所採用的技術方案是：法匹拉韋的合成工藝，按下述工藝路線進行：

其中，吡嗪化合物中的R為-CN或-CONH2。

按上述方案，所述有機試劑I為有機酸或乙酸乙酯，所述的有機酸為冰醋酸、濃硫酸、甲酸和三氟乙酸中的一種或它們的混合；氧化劑M為雙氧水、間氯過氧苯甲酸或過氧酸。

按上述方案，所述吡嗪化合物、有機試劑I、氧化劑的摩爾比為1:(5～10):(2～8)。

按上述方案，所述有機試劑II為1,2-二氯乙烷、氯苯和三氯氧磷的一種或它們的混合；所述縛酸劑為三乙胺、二甲基丙胺、二異丙基乙胺或吡啶。

按上述方案，所述非質子極性溶劑為二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、丙酮或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。

按上述方案，所述氟離子供體試劑為氟化銀、氟化鉀、氟化銫、四丁基氟化銨中的一種或它們的混合。

按上述方案，具體步驟如下：

1)將吡嗪化合物溶於有機試劑I中，控制溫度-5～5℃，加入氧化劑M，加畢體系室溫或升溫至0～95℃反應16-24h，進行氮氧化反應，所得反應產物經溶劑重結晶、真空乾燥得白色固體物質；

2)將所得白色固體物質吡嗪二氮氧化物加入到有機試劑II中進行氯化反應，反應完畢後，衝入到冰水中，乙酸乙酯萃取，合併有機相，洗滌，乾燥，過濾，濾液減壓旋幹，柱色譜純化分離後經真空乾燥得淡黃色固體；

3)將所得淡黃色固體與乾燥的非質子極性溶劑、乾燥的氟離子供體試劑，四丁基溴化銨混合均勻，密封加熱，控制反應溫度55-80℃，攪拌反應3h，反應完成後衝入到冷水中，萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濾液減壓旋幹，得淡黃色固體；

4)將所得淡黃色固體加入到水中，1,4-二氧六環和乙酸鈉，控制溫度55℃，反應7h，反應完後，衝入到水中，用濃鹽酸調pH 2.5，萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濾液減壓旋幹，得黃色油狀物；

5)將所得黃色油狀物與濃硫酸混勻，控制溫度50℃，反應4h，緩慢滴加到冰水中，攪拌，萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濾液減壓旋幹，剩餘物經色譜柱純化分離可得目標產物法匹拉韋。

按上述方案，步驟1)中所述重結晶的溶劑為質量百分比90％甲醇或水。

按上述方案，步驟2)所述氯化反應是先將白色固體物質吡嗪二氮氧化物分次加入到有機試劑II中，升溫至50℃，攪拌50min，再升溫至70℃攪拌1h，冷卻至室溫再加入縛酸劑，最後升溫至90～110℃反應3-8h。

按上述方案，步驟2)中所述吡嗪二氮氧化物、有機溶劑II、縛酸劑的摩爾比為1:(3.6～5):(1.2～2.4)。

本發明的方法涉及的原料簡單易得，合成工藝簡單，條件溫和，經氮氧化、氯化、氟代、水解最終製得6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲醯胺，具有很好的工業化價值。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步說明。

實施例1

1)1.4-二氧吡嗪醯胺(2)的製備：控制溫度-5～5℃，將2-氰基吡嗪(1)5.25g與冰乙酸29.95g、30％的雙氧水45.30g混合均勻，升溫至95℃，回流反應22h，TLC顯示無原料後，40℃減壓旋蒸除去溶劑，加入15ml水，減壓旋蒸，重複數次除去冰乙酸後加入15ml水，加入熱的氯仿萃取(15ml*3)，水層減壓旋幹，90％甲醇重結晶，過濾，濾餅真空乾燥得白色粉末狀1,4-二氧吡嗪醯胺(2)4.45g，熔點大於300℃，收率57.43％。

2)3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)的製備：將1.4-二氧吡嗪醯胺(2)6.20g加入到重蒸後的三氯氧磷24.53g中混合均勻，50℃攪拌50min中，升溫至70℃反應1h，冷卻至室溫，再加入三乙胺4.86g，加畢升溫至96℃，回流反應6h，TLC顯示反應完完成後，減壓旋幹，衝入10mL冰水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌2次，有機相經無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓旋幹，柱色譜純化分離後經真空乾燥得淡黃色固體3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)3.14g，收率45.15％，熔點90-91℃。

3)3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)的製備：將3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)3.48g與乾燥的二甲亞碸10mL、乾燥的氟化鉀5.23g和四丁基溴化銨2.15g混合均勻，密封加熱，控制反應溫度55℃，攪拌反應3h，反應完成後衝入到10mL冷水中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合併有機相，經飽和食鹽水洗滌2次，有機相無水硫酸鈉乾燥後過濾，得淡黃色固體3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)1.49g，收率52.80％，熔點56-57℃。

4)6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪(5)的製備:將3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)2.82g與1,4-二氧六環25mL和乙酸鈉6.64g加入到25mL水中,控制溫度55℃，反應7h，反應完後，衝入到100mL水中，用3N的濃鹽酸調pH 2.5，乙酸乙酯(80mL*3)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓旋幹，得黃色油狀物(5)2.49g。

5)6-氟-3-羥基-2-甲醯胺(6)的製備：將上一步所得黃色油狀物(5)2.49g與濃硫酸5mL混勻，控制溫度50℃，反應4h，緩慢滴加到20mL冰水中，攪拌1h後用乙酸乙酯(20mL*3)萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓旋幹，剩餘物經色譜柱純化分離可得淡黃色固體6-氟-3-羥基-2-甲醯胺(6)1.94g，兩步收率61.78％。

實施例2

1)1.4-二氧吡嗪醯胺(2)的製備：控制溫度0～5℃，吡嗪醯胺(1)4.92g於5ml乙酸乙酯中分散，將間氯過氧苯甲酸(85％)17.92g溶於35ml乙酸乙酯中，飽和食鹽水洗滌1次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液滴加至吡嗪醯胺乙酸乙酯溶液中，滴加完畢後室溫反應24h，TLC顯示反應完後，過濾，濾餅用乙酸乙酯(10ml*3)洗滌，濾餅用90％甲醇重結晶，真空乾燥後得白色粉末狀1,4-二氧吡嗪醯胺(2)5.23g，收率84.37％，熔點大於300℃。

2)3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)的製備：將1.4-二氧吡嗪醯胺(2)6.20g與氯苯10mL、三氯氧磷22.08g混合均勻，升溫至50℃攪拌50min，升溫至70℃反應1h，冷卻至室溫，再加入三乙胺4.86g，加畢升溫至110℃，回流反應8h，TLC顯示反應完完成後，減壓旋幹，衝入冰水10mL，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌2次，有機相經無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓旋幹，柱色譜純化分離後經真空乾燥後得淡黃色固體3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)3.36g，收率48.32％，熔點91-93℃。

3)3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)的製備：將2,5-二氯-3-氰基吡嗪(3)3.48g與乾燥的10mL N,N-二甲基甲醯胺、乾燥的氟化鉀5.23g和四丁基溴化銨2.15g混合均勻，密封加熱，控制反應溫度60℃，攪拌反應3h，反應完成後衝入到10mL冷水中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合併有機相，經飽和食鹽水洗滌2次，有機相無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓旋幹，得淡黃色固體3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)1.50g，收率53.16％，熔點56-57℃。

4)6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪(5)的製備:將3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)2.82g與1,4-二氧六環25mL和乙酸鈉6.64g加入到25mL水中，控制溫度55℃，反應7h，反應完後，衝入到100mL水中，用3N的濃鹽酸調pH 2.5，乙酸乙酯(80mL*3)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓旋幹，得黃色油狀物(5)2.62g。

5)6-氟-3-羥基-2-甲醯胺(6)的製備：將上一步所得黃色油狀物(5)2.62g與濃硫酸5mL混勻，控制溫度50℃，反應4h，緩慢滴加到20mL冰水中，後攪拌1h後用乙酸乙酯(20mL*3)萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓旋幹，剩餘物經色譜柱純化分離可得淡黃色固體6-氟-3-羥基-2-甲醯胺(6)2.79g，收率62.42％。

實施例3

1)1.4-二氧吡嗪醯胺(2)的製備：控制溫度0～5℃，吡嗪醯胺(1)2.46g與98％的三氟乙酸12g、30％的雙氧水18g混合均勻，升溫至95℃，回流反應22h，TLC顯示無原料後，40℃減壓旋蒸除去溶劑，加入5ml水，減壓旋蒸後加入熱的氯仿萃取(10ml*3)，水層減壓旋幹，90％甲醇重結晶，過濾，濾餅真空乾燥得白色粉末狀1,4-二氧吡嗪醯胺(2)2.12g，熔點大於300℃，收率68.40％。

2)3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)的製備：將1.4-二氧吡嗪醯胺(2)2.46g與氯苯5mL、三氯氧磷12.1g混合均勻，升溫至50℃攪拌50min，升溫至70℃反應1h，冷卻至室溫，再加入吡啶1.52g，加畢升溫至110℃，回流反應8h，TLC顯示反應完完成後，減壓旋幹，衝入冰水5mL，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌2次，有機相經無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓旋幹，柱色譜純化分離後經真空乾燥後得淡黃色固體3,6-二氯-2-氰基吡嗪(3)1.45g，收率52.55％，熔點91-93℃。

3)3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)的製備：將2,5-二氯-3-氰基吡嗪(3)2.61g與乾燥的10mL1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乾燥的四丁基氟化銨17.24g、四丁基溴化銨1.63g混合均勻，密封加熱，控制反應溫度60℃，攪拌反應3h，反應完成後衝入到10mL冷水中，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取三次，合併有機相，經飽和食鹽水洗滌2次，有機相無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓旋幹，得淡黃色固體3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)1.32g，收率62.37％，熔點56-57℃。

4)6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪(5)的製備:將3,6-二氟-2-氰基吡嗪(4)3.53g與1,4-二氧六環30mL和乙酸鈉8.32g加入到30mL水中，控制溫度55℃，反應7h，反應完後，衝入到100mL水中，用3N的濃鹽酸調pH 2.5，乙酸乙酯(80mL*3)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓旋幹，得黃色油狀物(5)3.26g。

5)6-氟-3-羥基-2-甲醯胺(6)的製備：將上一步所得黃色油狀物(5)3.26g與濃硫酸5mL混勻，控制溫度50℃，反應4h，緩慢滴加到20mL冰水中，後攪拌1h後用乙酸乙酯(20mL*3)萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓旋幹，剩餘物經色譜柱純化分離可得淡黃色固體6-氟-3-羥基-2-甲醯胺(6)2.69g，收率68.43％。