達比加群酯的一種新中間體及其製備方法
2023-05-25 04:21:26
達比加群酯的一種新中間體及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了達比加群酯的一種新的中間體形式，即式V-A所示的3-[[[2-[[[4-[[乙氧基]亞胺甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的鹽，該類鹽純度和穩定性良好，可長期貯存和作為工藝中間體或起始原料使用，而且在製備後續中間體及達比加群酯時，反應操作簡便，產品純度高，有利於工業化應用。
【專利說明】達比加群酯的一種新中間體及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥學和有機化學領域，具體涉及抗凝血藥達比加群酯的一種新中間體，這種新中間體的製備方法以及其用於製備達比加群酯的應用。
【背景技術】
[0002]近年來，心腦血管疾病發病率呈上升趨勢，已嚴重危害人類健康，其中，血栓或栓塞導致的相關疾病是當前導致殘疾和死亡的首要因素。血栓及其併發症的防治已成為世界醫學界面臨的重要課題。抗凝血藥物可有效改善和預防血栓導致的心腦血管疾病，降低死亡率，因而相關藥物的研究開發已成為心血管疾病治療的熱點。
[0003]半個多世紀來，抗凝血藥物主要由維生素K拮抗劑和肝素類物質組成。其中華法林(Warfarin)是臨床上唯一一個口服有效的維生素K拮抗劑和唯一一個獲準長期應用的抗凝血藥物。華法林儘管有效，但也會帶來嚴重甚至致死性的出血風險；同時，因藥動學的個體差異性大，藥物相互作用複雜，且易受到飲食的影響，臨床上難以正確、簡便地確定給藥劑量，須頻繁進行凝血功能監測，依從性差；另外，其起效較慢、治療窗較窄。而肝素類物質因需注射給藥，故常被限用於住院患者或短期預防靜脈血栓栓塞；肝素的臨床應用時同樣需要進行凝血功能檢測，其副作用包括誘發血小板減少及骨質疏鬆等。因此，臨床急需新的、更安全的、用藥更簡便的口服抗血凝藥物。
[0004]
【權利要求】
1.一種式V-A所示的化合物，
其中，η的取值在I至3 ;Α選自pKa大於-2的酸。
2.權利要求1所述的化合物，其中A包括磷酸，草酸，檸檬酸，甲酸，乙酸，乙醇酸，L-扁桃酸，D-扁桃酸，DL-扁桃酸，L-乳酸，D-乳酸，DL-乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，L-蘋果酸，D-蘋果酸，DL-蘋果酸，L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石酸，內消旋酒石酸，馬來酸，苯甲酸，4-羥基苯甲酸，苯乙酸，煙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸或乙醯水楊酸；優選草酸、苯甲酸、富馬酸、磷酸或檸檬酸。
3.一種權利要求1所述化合物的製備方法，該方法包括: (1)、將化合物IV或其鹽與乙醇混合，在氯化氫的作用下轉化為亞胺酸乙酯鹽酸鹽V-1 ； (2)、用鹼將亞胺酸乙酯鹽酸鹽V-1轉化為亞胺酸乙酯V； (3)、將亞胺酸乙酯V和相應的酸A溶於適宜的溶劑中，析出固體，分離析出的固體； (4)、可選的，將分離的固體進行乾燥，或進一步純化後再乾燥；
4.權利要求3所述的方法，其中步驟(2)中，鹼包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺的水溶液；步驟(3)中，A選自pKa大於-2的酸。
5.權利要求4所述的方法，步驟(3)中，A包括磷酸，草酸，檸檬酸，甲酸，乙酸，乙醇酸，L-扁桃酸，D-扁桃酸，DL-扁桃酸，L-乳酸，D-乳酸，DL-乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥?自酸，富馬酸，L-蘋果酸，D-蘋果酸，DL-蘋果酸，L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石酸，內消旋酒石酸，馬來酸，苯甲酸，4-羥基苯甲酸，苯乙酸，煙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸或乙醯水楊酸；優選草酸、苯甲酸、富馬酸、磷酸或檸檬酸。
6.一種權利要求1所述的化合物製備脒化物III或其鹽的方法，該方法包括:將亞胺酸乙酯鹽V-A與氨試劑反應。
7.權利要求6所述的方法，其中氨試劑包括氨水、氨的乙醇液、碳酸銨、氯化銨、乙酸銨。
8.一種亞胺酸乙酯鹽，選自，一種式V-2所示的亞胺酸乙酯草酸鹽，
一種式V-3所示的亞胺酸乙酯二草酸鹽，
一種式V-5所示的亞胺酸乙酯苯甲酸鹽，
一種式V-6所示的亞胺酸乙酯富馬酸鹽，
一種式V-7所示的亞胺酸乙酯磷酸鹽，
一種式V-8所示的亞胺酸乙酯檸檬酸鹽，
9.權利要求8所述的鹽，其中，所述式V-2所示的亞胺酸乙酯草酸鹽具體為亞胺酸乙酯草酸鹽晶型A，使用CuKa源，其粉末X-射線衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特徵衍射峰:7.0°±0.2M5.7°±0.2°、.16.3。±0.2M9.2。±0.2。、22.5。±0.2。、23.8。±0.2。； 所述式V-3所示的亞胺酸乙酯二草酸鹽具體為亞胺酸乙酯二草酸鹽晶型A，使用CuKa源，其粉末X-射線衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特徵衍射峰:4.7°±0.2。、5.0°±0.2°、.5.8°±0.2°、9.3°±0.2M9.5°±0.2°、25.3°±0.2°。
10.權利要求8或9所述亞胺酸乙酯鹽的製備方法，該方法包括: (1)、將化合物IV或其鹽與乙醇混合，在氯化氫的作用下轉化為亞胺酸乙酯鹽酸鹽V-1 ； (2)、用鹼將亞胺酸乙酯鹽酸鹽V-1轉化為亞胺酸乙酯V; (3)、將亞胺酸乙酯V和相應的酸溶於適宜的溶劑中，析出固體，分離析出的固體， 當所述亞胺酸乙酯鹽為亞胺酸乙酯草酸鹽V-2時，亞胺酸乙酯V與草酸的投料摩爾比為 1:0.8 至 1:1.5， 當所述亞胺酸乙酯鹽為亞胺酸乙酯二草酸鹽V-3時，亞胺酸乙酯V與草酸的投料摩爾比為 1:1.8 至 1:2.5， 當所述亞胺酸乙酯鹽為亞胺酸乙酯苯甲酸鹽V-5時，亞胺酸乙酯V與苯甲酸的投料摩爾比為1:1至1:3.5， 當所述亞胺酸乙酯鹽為亞胺酸乙酯富馬酸鹽V-6時，亞胺酸乙酯V與富馬酸的投料摩爾比為1:1至1:3.5， 當所述亞胺酸乙酯鹽為亞胺酸乙酯磷酸鹽V-7時，亞胺酸乙酯V與磷酸的投料摩爾比為 1:1 至 1:3.5， 當所述亞胺酸乙酯鹽為亞胺酸乙酯檸檬酸鹽V-8時，亞胺酸乙酯V與檸檬酸的投料摩爾比為1:1至1:3.5 ; (4)、可選的，將分離的固體進行乾燥，或進一步純化後再乾燥。
11.權利要求10所 述的方法，其中， 步驟(2 )中，鹼包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺的水溶液，優選碳酸鈉水溶液，碳酸鉀水溶液或三乙胺水溶液； 步驟(3)中，適宜的溶劑包括乙醇，二氯甲烷，丙酮。
12.—種權利要求8或9所述亞胺酸乙酯鹽製備脒化物III或其鹽的方法，該方法包括:將權利要求8或9所述亞胺酸乙酯鹽與氨試劑反應。
13.權利要求12所述的方法，其中氨試劑包括氨水、氨的乙醇液、碳酸銨、氯化銨、乙酸銨，優選氨水。
14.權利要求12所述的方法，在反應體系中加入另一種酸，包括對甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸。
15.權利要求12所述的方法，進一步包括將所得的脒化物III或其鹽與氯甲酸正己酯反應得到達比加群酯I。
16.—種式V所示的化合物，
17.—種權利要求16所述化合物V的製備方法，該方法包括: (1)、將化合物IV或其鹽與乙醇混合，在氯化氫的作用下轉化為亞胺酸乙酯鹽酸鹽V-1 ； (2)、用鹼將亞胺酸乙酯鹽酸鹽V-1轉化為亞胺酸乙酯V。
【文檔編號】C07D401/12GK104177337SQ201410202121
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年5月14日 優先權日:2013年5月28日
【發明者】陳洪, 杜全勝, 趙永龍, 李芳群, 徐同利, 曾琴, 向志祥 申請人:西藏海思科藥業集團股份有限公司