3‑羥基吡啶甲酸的製備方法與流程
2023-05-25 04:41:26 1
本申請要求了提交日為2014年7月8日的美國臨時專利申請序列號62/021,868的權益，將其明確併入本申請中以作參考。
技術領域
本申請披露內容涉及4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的製備方法。更具體地，本申請披露內容涉及由2-取代呋喃製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法。
背景技術：
美國專利號6,521,622B1以及美國申請序列號61/747,723和14/142,183，尤其描述了某些以下通式的雜環芳香族醯胺化合物：
以及它們作為殺真菌劑的用途，將其披露內容的整體併入本申請中以作參考。
這些披露內容也描述了在製備這些雜環芳香族醯胺中作為關鍵中間體的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的製備。因此會有用的是具有有效且可調的工藝路線從而由廉價原料製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸。
技術實現要素：
本申請披露內容涉及式A化合物的製備方法：
其中R2為C1-C4烷基。
式A化合物在所述方法中用於製備下式的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸：
其中R1為C1-C3烷基。
式A化合物在下述方法中製備，所述方法包括以下步驟：
a)通過向式B化合物添加溴化劑、鹼和水生成混合物
其中X為Cl或Br，R2為C1-C4烷基；和
b)將式A化合物從混合物分離。
式B化合物在下述方法中製備，所述方法包括以下步驟：
a)通過將下式I的O-烷基羥胺氫滷酸鹽、鹼、溶劑和下式C化合物混合在一起生成第一混合物：
其中X為Cl或Br，R3為C1-C4烷基；
b)將式D化合物從所述第一混合物分離：
其中R3為C1-C4烷基；
c)將式D化合物與醇和酸化合物或成酸化合物混合，然後加熱以形成第二混合物；和
d)將下式E化合物從所述第二混合物分離：
其中R2和R3獨立地為C1-C4烷基；
e)向所述式E化合物加入還原劑以形成第三混合物；
f)將式F化合物從所述第三混合物分離：.
其中R2為C1-C4烷基；
g)向式F化合物中加入無機酸以形成第四混合物；和
h)將所述式B化合物從所述第四混合物分離。
式B化合物也可以在下述方法中製備，所述方法包括以下步驟：
a)通過將呋喃、路易斯酸和式G化合物混合在一起生成第一混合物：
其中R2為C1-C4烷基，R4為酸裂解性基團，所述酸裂解性基團選自烯丙基、苄基或取代的烯丙基或苄基；
b)將下式H化合物從第一混合物分離：
其中R2和R4如a)中定義；
c)向式H化合物中加入無機酸以形成第二混合物；和
d)將所述式B化合物從所述第二混合物分離。在一些實施方式中，用於所述方法中的路易斯酸為三氟化硼合乙醚。在一些實施方式中，酸裂解性基團為苄基。並且在一些實施方式中，用於所述方法中的強酸為至少一種酸，所述酸選自氫氯酸和氫溴酸。
本申請披露內容的另一方面為本申請方法中製備的新穎中間體，即，由如下組成的化合物：
其中R2為C1-C4烷基。
具體實施方式
本申請使用的術語"分離(isolate)"、"分離(isolating)"或"分離(isolation)"是指使用例如但不限於如下的標準方法從最終化學過程混合物的其他成分中部分或完全除去需要的產物：過濾，提取，蒸餾，結晶，離心，研製，液-液相分離或本領域技術人員已知的其他方法。分離的產物可以具有純度為≤50％至≥50％，並且可以使用標準純化方法純化為較高純度水平。分離的產物也可以經純化或不經純化用於隨後的方法步驟。
已經製備式la的氰基(呋喃-2-基)甲銨滷化物鹽，其在式lb的3-羥基甲基吡啶腈和3-羥基-甲基吡啶醯胺製備中用作中間體，如Acta Chem.Scand.19(1965),pg.1 147-1152中所述：
其中X為Cl，R2為H或甲基，R3為H或2-丙基，R4為CN或C(O)NH2。
A.製備式A化合物
在本申請所述方法中，式A的4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸酯由式B的2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸烷基酯氫滷酸鹽在一個化學步驟中通過使用溴化重排反應製備。將起始的式B呋喃化合物(為HCl或HBr鹽形式並且其中R2表示C1-C4烷基)用適宜溴化劑處理，所述溴化劑例如溴、l,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲或N-溴丁二醯亞胺。反應優選使用約4摩爾當量的溴進行。可以方便使用過量溴化劑，例如5％、10％或15％摩爾的過量，以確保反應進行完全。
在反應中使用鹼，所述鹼可以選自乙酸鈉或乙酸鉀等。反應優選在質子溶劑或反應介質例如水、或水與醇例如甲醇或乙醇的混合物中進行。進行反應時的溫度為約0℃至約10℃，優選約0℃至約5℃。加入溴化劑完成時，允許反應混合物溫熱至室溫並且其中攪拌15-48小時。反應完全後，通過使用標準分離和純化技術回收需要的產物。
式B的2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸烷基酯氫滷酸鹽可以通過方案1中所示的兩種化學方法來製備。途徑A中，首先將2-(呋喃-2-基)-2-乙醛酸(式C)轉化為式E的O-烷基肟酯(化學步驟a和b)，如Chemical Research in Toxicology,24(5)706-717(2011)和PCT Int.Application 20051 11001(2005)中所述，然後將E轉化為式B的滷化物鹽(化學步驟c和d)。途徑B中，將式G的2-甲氧基-2-(N-羧基烷基氨基)乙酸烷基酯與呋喃偶合，
方案1
如Bioorganic and Medicinal Chemistry,20(11),3551-3564(2012)中所述，以製備式H的2-取代呋喃(化學步驟e)，然後將式H的2-取代呋喃轉化為式B的滷化物鹽(化學步驟f)。
A.製備式B化合物-途徑A
式E的O-烷基肟酯製備(化學步驟a和b)通過首先將O-烷基-羥胺氫滷酸鹽、2-(呋喃-2-基)-2-乙醛酸(式C)、鹼和溶劑混合在一起，並且加熱所得混合物以製備式D的肟酸。一至約三摩爾當量的O-烷基-羥胺氫滷酸鹽(R3為C1-C4烷基)和約二至約六摩爾當量的鹼可以用於該反應中。適宜的鹼包括三烷基胺、鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀等。
適宜的溶劑包括醇例如甲醇、乙醇或2-丙醇。本反應通常在足以保持基本均勻的反應物混合物的攪拌下進行，一般需要約1至約10小時，優選
約1至約5小時，以使反應進行完全。反應通常在約25℃至約85℃，優選約45℃至約65℃進行。反應完全後，通過使用標準分離和純化技術回收式D的肟酸。
然後將式D的O-烷基肟酸通過在醇溶劑中在酸或成酸化合物存在下酯化轉化為式E的酯。適宜的醇溶劑包括C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇和1-丁醇。適宜的酸包括強酸，例如無水氫氯酸、硫酸或對甲苯磺酸，適宜的成酸化合物包括羧酸滷化物，例如乙醯氯、乙醯溴、丙醯氯或丙醯溴等。可以使用0.01至約2.0摩爾當量的酸或成酸化合物。反應通常在約25℃至約85℃，優選約45℃至約65℃進行約8至約48小時、優選約12至約24小時的時間。反應完全後，通過使用標準分離和純化技術回收式E的肟酯。
然後將式E的O-烷基肟酯通過用鋅粉還原而轉化為式F的氨基酯(化學步驟c)。該反應通常在包含50％甲酸水溶液的醇溶劑中進行。醇溶劑與50％甲酸水溶液的適宜體積比為約4:1至約1:1，優選約2:1至約1:1。適宜的醇溶劑包括C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇和1-丁醇，優選可以使用甲醇。通常使用約2至約4摩爾當量的鋅粉，並且還原通常在0-10℃進行0.5至約2小時然後在室溫進行約12至約48小時。反應完全後，通過使用標準分離和純化技術回收氨基酯F。
然後將氨基酯F通過用強酸例如氫氯酸,氫溴酸或硫酸處理轉化為式B的滷化物鹽。可以使用約2至約6摩爾當量的強酸並且可以加入到氨基酯F在與水不混溶的溶劑中的溶液中，所述與水不混溶的溶劑例如乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基呋喃和二氧六環等。強酸通常以無水形式使用，例如在非水溶劑中的溶液，例如乙酸或二氧六環。也可以將強酸以氣體或純液體形式加入到所述過程中。通常在約0℃至約室溫將強酸加入到氨基酯F，然後在室溫使所得混合物進行約0.5至約2.0小時。通過使用標準分離和純化技術回收滷化物鹽B。
B.製備式B化合物-途徑B
利用途徑B(方案1)，將式G的2-甲氧基胺基酸衍生物與呋喃在路易斯酸存在下偶合以提供式H的2-取代呋喃。將式G化合物(其中R2為C1-C4烷基，R4為酸裂解性基團，所述酸裂解性基團選自烯丙基、苄基或取代的烯丙基或苄基)放入溶劑中，然後加入呋喃之後立即在室溫用路易斯酸處理。用於該反應的適宜溶劑包括乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基呋喃和二氧六環等。適宜的路易斯酸包括三氟化硼合乙醚、三氯化鋁、四氯化錫等。相對於化合物G，約1.0-2.0、優選約1.2-1.7摩爾當量的路易斯酸以及約2.0-6.0、優選約3.0-5.0摩爾當量的呋喃通常用於該偶合反應中。通常在室溫反應進行約10小時至約48小時，優選約18至約32小時。反應完全後，通過使用標準分離和純化技術回收式H的2-取代呋喃。
在室溫在極性的羧酸溶劑例如乙酸、丙酸等中，將式H化合物通過用強酸例如氫氯酸、氫溴酸或硫酸處理轉化為式B化合物。可以使用約2.0至約7.0、優選約4.0至約6.0摩爾當量的強酸。在室溫反應進行約0.25至約5.0小時，優選約0.5至約2小時。反應完全後，通過使用標準分離和純化技術回收式B的2-取代呋喃。
給出以下實施例以描述本申請披露內容。
實施例
實施例la.4.6-二溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯
在0℃向2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氫溴酸(0.84g，3.56mmol)和乙酸鈉(1.255g，15.30mmol)在40mL水中的機械攪拌的溶液經30min逐滴加入溴(0.788ml，15.30mmol)在10mL MeOH中的溶液。溫熱至室溫24hr之後，將反應混合物經過多孔玻璃漏鬥過濾，將白色固體用水洗滌。除去溶劑，得到白色固體的4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯(577mg，1.837mmol，51.6％收率)；Mp 180-181℃(由庚烷重結晶)。NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.35(s,1H),7.86(s,1H),4.07(s,3H)；13C NMR(151MHz,氯仿-d)δ168.74,156.02,136.85,130.14,129.92,124.67,53.84。HRMS-ESI(m/z)[C7H5Br2N03]+計算值，308.8636；求得值，308.8638。
實施例lb.4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯
向機械攪拌的33wt％(10.00ml，55.2mmol)在乙酸中的氫溴酸加入2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯(2.89g，10mmol)。在室溫攪拌1hr之後，加入150mL無水醚以得到2.34g灰色固體。在0℃向該灰色固體和乙酸鈉(3.53g，43.0mmol)在100mL水中的機械攪拌的溶液經30min逐滴加入溴(2.215ml，43.0mmol)在20mL MeOH中的溶液。在室溫攪拌之後，將反應混合物經過多孔玻璃漏鬥過濾。灰白色固體溶解在75mL CH2Cl2中，用5mL飽和Na2S2O3水溶液和5mL飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)。除去溶劑，得到灰白色固體的4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯(1.43g，4.32mmol，43.2％收率)；Mp 179-180℃(由庚烷重結晶)。1ΗNMR(400MHz,氯仿-d)δ11.36(d,J＝0.4Hz,1H),7.86(m,1H),4.07(s,3H)。
實施例2a.2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸
將2-(呋喃-2-基)-2-乙醛酸(5.0g，35.7mmol)、O-甲基羥胺氫氯酸(5.96g，71.4mmol)和Na2C03(15.13g，143mmol)在100mL MeOH中的機械攪拌的混合物回流2小時。反應混合物冷卻至室溫並且緩慢加入濃HCl直到得到pH為2-3。將多數溶劑在旋轉蒸發儀上除去，殘餘物用50mL水和100mL醚稀釋。再次加入濃HCl以得到pH為2-3。水層用2×50mL醚提取。將合併的有機層用50mL飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，除去溶劑，得到6.58g粗製的粘性油的2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸(放置時形成晶體)。
實施例2b.2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸甲酯
將粗製2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸(實施例2a)溶解在100mL MeOH中，並且加入到乙醯氯(3.82ml，53.5mmol)在50mL MeOH中的溶液中。回流16小時之後，將溶劑在旋轉蒸發儀上除去，將粗製產物加入到100mL EtOAc和20mL水中。有機層用20ml飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，除去溶劑，得到黃色油的2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸甲酯(6.35g，32.9mmol，92％收率)。通過H NMR得知，產物為4:1的異構體混合物。
主要異構體：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(dd,J-1.7,0.6Hz,HI),7.31(dd,J＝3.5,0.6Hz,1H),6.54(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.15(s,3H),3.94(s,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.77,144,82,143,80,142.47,119.34,111.78,63.95,53.10,HRMS-ESI(m/z)[C8H9N04]+計算值，183.0532；求得值，183.0539。
實施例2c.2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯
向2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸甲酯(17.50g，96mmol)在300mL MeOH中的機械攪拌的溶液，加入200mL 50％甲酸在水中的溶液。反應混合物冷卻至0℃(冰浴)，加入鋅粉(18.74g，287mmol)。在室溫攪拌18小時之後，反應混合物經過硅藻土塞過濾，將硅藻土塞用MeOH洗滌。將溶劑在旋轉蒸發儀上除去，將黃色殘餘物溶解在50mL水中，用飽和Na2CO3溶液鹼化為pH＝10，用3×100mL EtOAc提取。乾燥(MgSO4)有機提取物之後，除去溶劑，得到10.2g橙色液體的2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯。
實施例2d.2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氫溴酸
將粗製2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯(實施例2c)溶解在350mL無水醚中，在迅速機械攪拌下，用注射器緩慢加入10mL 33％wt在乙酸中的HBr。攪拌30min之後，過濾，風乾，得到灰白色固體的2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氫溴酸(12.35g，51.8mmol，54.2％收率)：Mp 141-142℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,2′H),7.81(dd,J-1.8,0.7Hz,1H),6.68(d,J-3.3Hz,IH),6.56(dd,J-3.3,1.9Hz,1H),5.59(s,1H),3.77(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ167.44,145.49,145.06,1 12.14,1 1 1.70,53.98,49.73。
實施例2e.2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯
在室溫在氮氣下向2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲氧基乙酸甲酯(10.89g，43mmol)在100mL無水醚中的機械攪拌的溶液，加入三氟化硼合乙醚(8.72ml，68.8mmol)，然後經2min逐滴加入呋喃(12.51ml，172mmol)。在室溫24攪拌小時之後，將反應混合物緩慢加入到100mL冷的飽和NaHCO3水溶液。將混合物用3×50mL EtOAC提取，將合併的有機層用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，除去溶劑，得到12.7g無色油。在矽膠上柱層析，用20％EtOAc/己烷洗脫，得到白色固體的2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯(9.75g，33.0mmol，77％收率)；Mp 80-81℃。1ΗNMR(600MHz,氯仿-d)δ7.35(m,6H),6.35(m,2H),5.77(d,J＝7.4Hz,1H),5.54(d,J＝8.2Hz,1H),5.12(d,J＝2.9Hz,2H),3.77(s,3H)；13C MR(151MHz,氯仿-d)δ169.30,155.43,148.62,142.92,136.03,128.54,128.25,128.16,110.69,108.64,67.28,53.08,51.97。HRMS-ESI(m/z)[C15H15NO5]+計算值，289.0950；求得值，289.0942。
實施例2f.2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氫溴酸
向機械攪拌的33wt％在乙酸中的氫溴酸(2.00ml，11.04mmol)加入2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯(579mg，2mmol)。在室溫攪拌1hr之後，加入25mL無水醚以得到灰色固體的2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氫溴酸(468mg，1.983mmol，99％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,2H),7.81(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),6.69(m,1H),6.57(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H)。