一種注射用無定型鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物的製作方法

2023-05-25 04:46:16

專利名稱：一種注射用無定型鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域中的藥品，尤其是涉及一種注射用無定型鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物。
背景技術：
頭孢甲肟為第三代半合成的頭孢菌素類廣譜抗生素，通過抑制細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。體外試驗表明，本品對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有作用。本品對革蘭氏陰性菌具有強抗菌作用是由於其對細胞外膜的通透性良好和對β_內醯胺酶穩定，且對青黴素結合蛋白(PBPs) IAUB和3的親和力強，從而對細胞壁粘肽交聯形成具有較強的阻礙作用。鹽酸頭孢甲肟 英文名稱CefmenoximeHydrochloride ；化學名(6R，7R) -7_[ (Z) -2- (2_氨基_4_噻唑基)_2_甲氧亞氨基乙醯氨基]-3-[[I-甲基-IH-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽(2:1)；分子式(C16H17N9O5S3)2 · HCl ;分子量1059.58 ；化學性質白色或微黃色結晶性粉末；無具或稍有特殊氣味。易溶於二甲亞碸、二甲基甲醯胺，不易溶於甲醇，極難溶於水，幾乎不溶於乙醇和丙酮。適應症本品適用於頭孢甲肟敏感的鏈球菌屬(腸球菌除外)、肺炎鏈球菌、消化球菌屬、消化鏈球菌屬、大腸桿菌、檸檬酸桿菌屬、克雷白菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形菌屬、流感嗜血桿菌、擬桿菌屬等引起的下述感染症I、肺炎、支氣管炎、支氣管擴張合併感染、慢性呼吸系統疾病的繼發感染；肺膿腫、膿胸；2、腎盂腎炎、膀胱炎；前庭大腺炎、子宮內膜炎、子宮附件炎、盆腔炎、子宮旁組織炎；3、膽管炎、膽囊炎、肝膿腫，腹膜炎；4、燒傷、手術創傷的繼發感染；5、敗血症；6、腦脊膜炎；用法本品溶於O. 9%氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中，靜脈滴注。對成年人也可將本品的I次用量O. 5g-2g加於糖液、電解質液或胺基酸製劑等補液中，在30分鐘-2小時內進行靜脈滴注。對小兒也可考慮將I次用量加於補液內，在30分鐘-I小時,進行靜脈滴注。靜注用Ig時注入約5ml溶解液於瓶內溶解，溶解後注入不少於IOOml溶解液中滴注。用量
I、成人輕度感染一日l_2g，分2次靜脈滴注；中、重度感染可增至一日4g，分2-4次靜脈滴注，也可根據臨床情況進行劑量調整。2、小兒輕度感染一日每公斤體重40_80mg，分3-4次靜脈滴注；中、重度感染可增至一日每公斤體重160mg，分3-4次靜脈滴注；腦脊膜炎可增量至一日每公斤體重200mg,分3-4次靜脈滴注。生殖毒性動物試驗表明，在大鼠、兔及猴的器官形成期給藥，家兔各給藥組均出現雌兔死亡或流產，但各種動物均未見致畸作用。大鼠一般生殖毒性試驗、圍產期生殖毒性試驗均未見明顯異常。藥理作用本品為半合成的頭孢菌素類廣譜抗生素，通過抑制細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。本品對革蘭氏陰性菌具有強抗菌作用是由於其具有良好的細胞外膜通透性，對內醯胺酶穩定，且對青黴素結合蛋白(PBPs) 1Α、1Β和3的親和力強，從而對細胞壁粘肽交聯形成具有較強的阻礙作用。體外試驗表明，本品對革蘭氏陽性菌和陰性菌 均有作用。對革蘭氏陽性菌的抗菌力，以化膿性鏈球菌和肺炎鏈球菌而論，作用強於頭孢替安(CTM)和頭孢唑啉(CEZ)。對消化球菌屬、消化鏈球菌屬顯示有強抗菌力。對革蘭氏陰性菌的抗菌力，以大腸桿菌和肺炎桿菌而論，稍強於CTM，遠強於CEZ。對流感桿菌、變形桿菌屬、粘質沙雷氏桿菌、枸櫞酸桿菌屬、腸道菌屬的抗菌力比CTM強，遠比CEZ強。另外對擬桿菌屬也顯示有強抗菌力。藥代動力學據文獻資料，腎功能正常成人單次靜脈滴注本藥O. 5g和Ig後，血藥峰濃度分別可達50. 9mg/L和135. 7mg/L，單次靜脈注射頭孢甲肟O. 5g和Ig後，血藥峰濃度分別可為75mg/L和125mg/L。本品的血清消除半衰期約為I小時。給藥後在多種組織和體液中分布良好。也可透過血腦屏障。本藥主要經腎臟排洩，成年人(腎功能正常者)一次靜脈注射或靜脈滴注本藥O. 5g、lg、2g後，6小時內尿中排洩率為60-82%。此外，靜脈滴注Ig後的尿藥濃度為0-2小時約4400μ g/L，2-4小時約750μ g/L，4_6小時約120 μ g/L。小兒(腎功能正常者)一次靜脈注射或靜脈滴注10、20、40mg/kg後，6小時的尿排洩率與成年人相同。申請號為CN200910064000. 7的發明公開了鹽酸頭孢甲肟凍乾粉針的製備方法，將鹽酸頭孢甲肟和精氨酸一起溶解，經活性炭脫色後的溶液在冷凍乾燥機內迅速降溫凍結，抽真空，溫度逐漸升溫至室溫，所得鹽酸頭孢甲肟凍乾粉針平均收率達到98%以上，所含水分低於O. 5%,藥品的質量穩定,外觀飽滿。申請號為CN201110320076. 9的發明涉及一種注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，所述的鹽酸頭孢甲肟化合物為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 Θ為
6.0。、7.4。,11. 0° ,12. 2° ,17. 5° ,19. 8° ,21. 6° ,24. 8° 和 27. 7。顯示有特徵峰，所述的鹽酸頭孢甲肟的晶體主粒度為主粒度為30 45 μ m,分布寬度為25 75 μ m。申請號為CN201110197613. 5的發明涉及一種包括如下處理步驟的鹽酸頭孢甲肟化合物的新製法步驟I)向原料鹽酸頭孢甲肟中加入鹽酸頭孢甲肟不溶性溶劑，控制溫度不超過30°C，劇烈攪拌，然後進行過濾，濾餅用溫度不超過20°C的鹽酸頭孢甲肟不溶性溶劑進行洗滌，真空乾燥或空氣晾乾；步驟2)將濾餅放入氨水中，溫和攪拌，控制pH值不超過9，獲得頭孢甲肟酸的氨水溶液，然後將析出的沉澱物過濾掉；步驟3)向頭孢甲肟酸的氨水溶液中緩慢加入濃度為O. 5-4mol/L的鹽酸，溫度控制在30_60°C，最終pH控制在O. 5-3. 0，保持30分鐘到5小時，慢慢有晶體析出，然後逐步將溫度降低至最低10°C，靜置結晶，抽濾，真空乾燥，得鹽酸頭孢甲肟精品；步驟4)任選將析出結晶後的結晶母液返回步驟3)。申請號為CN201110320077. 3的發明涉及一種注射用鹽酸頭孢甲肟的組合物，所述的組合物的組成為鹽酸頭孢甲肟10重量份，無水碳酸鈉I. 5^2. 5重量份；優選鹽酸頭孢甲肟10重量份，無水碳酸鈉I. 75^1. 8重量份；所述的鹽酸頭孢甲肟化合物為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 Θ 為6.0°、7. 4° ,11.00 ,12. 2° ,17. 5°、19.8°、21.6° ,24.8°和27. 7°顯示有特徵峰，所述的鹽酸頭孢甲肟的晶體主粒度為主粒度為30 45 μ m,分布寬度為25 75 μ m。申請號為CN201010143589. 2的發明涉及一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，其特徵在於由鹽酸頭孢甲肟、無水碳酸鈉、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆188、甘油和甘露醇組成。本發明的優選方案為一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，其特徵在於由I份鹽酸頭孢甲肟、O. 12-0. 18份無水碳酸鈉、
I.2-4. 5份聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、O. 8-2份泊洛沙姆188、0. 5-1份甘油和3_6份甘露醇組成。申請號為CN201010127287. 6的發明提供了一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物脂質體注射劑及其製法，所述的鹽酸頭孢甲肟脂質體/無水碳酸鈉藥物組合物，其特徵在於是由以下按質量份計算的組分組成鹽酸頭孢甲肟I份、無水碳酸鈉O. 36-0. 44份、脂質體基質f 3份、附加劑(Tl份。申請號為CN200910303437. I發明涉及一種鹽酸頭孢甲肟組合物粉針，所述鹽酸頭孢甲肟組合物粉針組分為鹽酸頭孢甲肟10(Γ150份、無水碳酸鈉3(Γ35份，優選為鹽酸頭孢甲肟125份、無水碳酸鈉33份。所述的鹽酸頭孢甲肟粒度為400 600目，優選為500目。所述鹽酸頭孢甲肟組合物粉針可以按如下方法製備將鹽酸頭孢甲肟10(Γ150份、無水碳酸鈉30 35份分別過篩，混合均勻後粉碎至鹽酸頭孢甲肟粒度為400 600目，優選為500目，然後將得到的藥粉分裝至滅菌消毒後的西林瓶中並壓塞。本發明提供的鹽酸頭孢甲肟組合物粉針質量好，溶解迅速，且配製溶液後穩定性好。申請號為CN200810163511.X的發明提供一種注射用鹽酸頭孢甲肟製劑，主要成份包括注射用大豆磷脂、膽固醇、頭孢甲肟，其重量比為大豆磷脂膽固醇頭孢甲肟為10-2 4-1 I。通過取大豆磷脂和膽固醇，加無水乙醇溶解，加入緩衝液充分水化後通過O. 8 μ m微孔濾膜兩遍，製得空白脂質體，再加入頭孢甲肟與NaHCO3溶液，混勻後加入注射用水，水浴中保溫，立即用冷水降溫，得頭孢甲肟脂質體製劑。申請號為CN200910009285. 4的發明屬於醫藥技術領域，公開了一種鹽酸頭孢甲肟、Na2HP04/NaH2P04緩衝鹽及PVPK-30的藥物組合物及其製備方法。該藥物組合物中鹽酸頭孢甲月虧Na2HP04/NaH2P04緩衝鹽PVPK-30為100 O. I 10 O. I 10，鹽酸頭孢甲肟、Na2HP04/NaH2P04緩衝鹽及PVPK-30最佳重量比為100 : I : I。發明人經過大量的試驗，針對所得樣品的分析和結構確證，意外得到了一種無定型態的鹽酸頭孢甲肟化合物，純度高，總雜質不超過O. 08% ;穩定性好，即使在高溼度條件下吸溼增重也不明顯；有關物質不增加。發明人在無定型鹽酸頭孢甲肟化合物的基礎上，經過試驗及處方篩選，得到了一種無定型鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，藥物組合物在100級潔淨區稱取鹽酸頭孢甲肟與L精氨酸，按處方比例混合，測含量合格後分裝於管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼籤、包裝即得。該藥物組合物，流動性好，不易吸溼，在長期試驗和加速試驗中，有關物質無明顯增加,各檢測 指標均合格。

發明內容
本發明的第一目的在於提供一種供注射用的鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，該鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物溶解性好，穩定性好，對提高產品收率，降低成本，實現產業化，更好的應用於臨床，具有更明顯的優勢。本發明的第二目的在於提供本發明所述的供注射用的鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物的製備方法，該方法簡單易行，所製備的鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，溶解性好，穩定性好。為實現本發明的第一目的，本發明採用如下技術方案一種供注射用的鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，每1000支所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，其配方組成為鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計500_2000gL-精氨酸300_1200g所述的鹽酸頭孢甲肟化合物用粉末衍射測定法測定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜無顯著特徵衍射峰。本發明採用無定型鹽酸頭孢甲肟化合物結構式如下
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C I )其特徵在於分子式(C16H17N9O5S3)2 · HCl ;分子量1059.58 ；化學性質微黃色無定型粉末；無具或稍有特殊氣味。易溶於二甲亞碸、二甲基甲醯胺，在水中溶解，略溶於乙醇。鹽酸頭孢甲肟化合物，採用D/Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測定，測定條件CuKa祀，管電壓40KV，管電流100mA。以2 Θ ±0. 2°它的粉末x_射線衍射圖譜，見圖2中顯示，該鹽酸頭孢甲肟化合物並無明顯特徵吸收峰，是無定形態，無定形態是物質存在多晶現象的一種形式，也是一種特殊的晶型狀態。優選，每1000支所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，其配方組成為鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計500gL-精氨酸300g優選，每1000支所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，其配方組成為鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計IOOOg
L-精氨酸600g優選，每1000支所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，其配方組成為鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計1500gL-精氨酸900g優選，每1000支所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，其配方組成為鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計2000gL-精氨酸1200g本發明人對注射用鹽酸頭孢甲肟的處方進行了研究，對L-精氨酸的加入量進行了探索賀研究，從而確定了注射用鹽酸頭孢甲肟中L-精氨酸的加入量，通過篩選得出每Ig鹽酸頭孢甲肟中加入L-精氨酸的最佳用量為600±5mg，在這一範圍內本品的pH值可以維持在本發明的另外一個目的，公開了無定型鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物的製備方法，其特徵在於包括下列步驟I)將原、輔料去除外包裝後，除塵清潔，擦拭滅菌，進入無菌室備用；2)在100級潔淨區，將無定型鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸分別過80目篩；3)在100級潔淨區稱取鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸，按處方比例混合，測含量合格後分裝於管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼籤、包裝即得。按照本發明方法製得的無定型鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物經工業化放大生產穩定性考察，證明產品穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。與現有技術相比，本發明具有如下優點I)本發明所提供的鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物選用無定型態鹽酸頭孢甲肟化合物，具備高分散性、高溶解度特點，有利於藥物吸收，提高臨床適應性。2)本發明所提供的鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物選用無定型態鹽酸頭孢甲肟化合物，純度高，穩定性好，即使在高溼度條件下吸溼增重也不明顯，有關物質不增長；較其它晶態的鹽酸頭孢甲肟溶解度高。3)本發明所提供的注射用無定型鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物對於提高該產品的收率、降低產品的市場風險，更好的應用於臨床治療有著很大的幫助。4)本發明所提供的的注射用無定型鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物經工業化大生產及穩定性考察，證明產品質量穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。5)本發明所提供的的注射用無定型鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物的製備方法，該方法簡單易行，所製備的注射用鹽酸頭孢甲肟藥物組合物穩定性好。
說明書附圖
圖I，鹽酸頭孢甲肟化合物的化學結構圖；圖2，鹽酸頭孢甲肟化合物的粉末衍射圖譜。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的說明，使本領域專業技術人員更好的理解本發明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的範圍。本發明採用無定型鹽酸頭孢甲肟化合物結構式見圖I ;分子式(C16H17N9O5S3)2 · HCl ;
分子量1059.58 ；化學性質微黃色無定型粉末；無具或稍有特殊氣味。易溶於二甲亞碸、二甲基甲醯胺，在水中溶解，略溶於乙醇。鹽酸頭孢甲肟化合物，採用D/Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測定，測定條件CuKa靶，管電壓40KV，管電流100mA。以2 Θ ±0. 2°它的粉末x—射線衍射圖譜，見圖2中顯示，該鹽酸頭孢甲肟化合物並無明顯特徵吸收峰，是無定形態，無定形態是物質存在多晶現象的一種形式，也是一種特殊的晶型狀態。將鹽酸頭孢甲肟粗品50g、去離子水2. 5L和乙醇2. 5L置反應瓶中，攪拌加熱至溶液澄清，緩慢冷卻到60-70°C，保溫攪拌I小時，然後緩慢冷卻到30-40°C，攪拌I小時，再冷卻到10-20°C，攪拌2小時，抽濾，濾餅用適量水泡洗，取固體物質烘乾，得鹽酸頭孢甲肟白色粉末43g，收率86%。實施例I每1000支所述的無定型鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，其配方組成為無定型鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計500gL-精氨酸300g包括如下步驟I)將原、輔料去除外包裝後，除塵清潔，擦拭滅菌，進入無菌室備用；2)在100級潔淨區，將無定型鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸分別過80目篩；3)在100級潔淨區稱取鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸，按處方比例混合，測含量合格後分裝於管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼籤、包裝即得。實施例2每1000支所述的無定型鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，其配方組成為無定型鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計IOOOgL-精氨酸600g包括如下步驟I)將原、輔料去除外包裝後，除塵清潔，擦拭滅菌，進入無菌室備用；2)在100級潔淨區，將無定型鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸分別過80目篩；3)在100級潔淨區稱取鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸，按處方比例混合，測含量合格後分裝於管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼籤、包裝即得。
實施例3每1000支所述的無定型鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，其配方組成為無定型鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計1500gL-精氨酸900g包括如下步驟I)將原、輔料去除外包裝後，除塵清潔，擦拭滅菌，進入無菌室備用；2)在100級潔淨區，將無定型鹽酸頭孢甲肟與L精氨酸分別過80目篩；3)在100級潔淨區稱取鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸，按處方比例混合，測含量合格 後分裝於管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼籤、包裝即得。實施例4每1000支所述的無定型鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，其配方組成為無定型鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計2000gL-精氨酸1200g包括如下步驟I)將原、輔料去除外包裝後，除塵清潔，擦拭滅菌，進入無菌室備用；2)在100級潔淨區，將無定型鹽酸頭孢甲肟與L精氨酸分別過80目篩；3)在100級潔淨區稱取鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸，按處方比例混合，測含量合格後分裝於管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼籤、包裝即得。比較實施例I每1000支所述的鹽酸頭孢甲肟化合物的藥物組合物，其配方組成為鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計2000gL-精氨酸1200g包括如下步驟I)將原、輔料去除外包裝後，除塵清潔，擦拭滅菌，進入無菌室備用；2)在100級潔淨區，將無定型鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸分別過80目篩；3)在100級潔淨區稱取鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸，按處方比例混合，測含量合格後分裝於管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼籤、包裝即得。本發明還提供如下試驗例，以說明本發明的工藝條件的篩選試驗例I處方對於溶解性影響的考察本試驗例考察助溶劑對於無定型鹽酸頭孢甲肟溶解的影響，為消除其它因素的影響，本試驗例採用相同條件下相同的方法製備，區別僅僅在於助溶劑的比例和種類的不同，當採用本發明實施例I所述的製備方法製備時，粉針的溶解情況也具有下表所示的趨勢。
添加助溶劑助溶劑量主藥晶型主藥量溶解情況
L精氨酸 ii5i 振搖10秒，溶解澄清，放置30分鐘不析出~
權利要求
1.一種注射用無定型鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物，其特徵在於，每1000支所述的鹽酸頭孢甲肟藥物組合物，其配方組成為 鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計500-2000g L-精氨酸300-1200g 所述的鹽酸頭孢甲肟化合物用粉末衍射測定法測定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜無顯著特徵衍射峰。
2.根據權利要求I所述的無定型鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物的製備方法，其特徵在於，該方法包括如下步驟 1)將原、輔料去除外包裝後，除塵清潔，擦拭滅菌，進入無菌室備用； 2)在100級潔淨區，將無定型鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸分別過80目篩； 3)在100級潔淨區稱取鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸，按處方比例混合，測含量合格後分裝於管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼籤、包裝即得。
全文摘要
本發明公開了一種注射用無定型鹽酸頭孢甲肟化合物藥物組合物，由原料鹽酸頭孢甲肟和輔料L-精氨酸組成，其特徵在於所述的原料鹽酸頭孢甲肟為無定型化合物；每1000支所述的鹽酸頭孢甲肟藥物組合物，其配方組成為鹽酸頭孢甲肟以頭孢甲肟計500-2000g，L-精氨酸300-1200g。其製備方法為，在100級潔淨區稱取無定型鹽酸頭孢甲肟與L-精氨酸，按處方比例混合，測含量合格後分裝於管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼籤、包裝即得。
文檔編號A61K47/18GK102813626SQ201210332730
公開日2012年12月12日 申請日期2012年9月11日 優先權日2012年9月11日
發明者張昊 申請人:天津市嵩銳醫藥科技有限公司