用於抑制NAMPT的化合物和組合物的製作方法與工藝

2023-05-25 14:03:41

用於抑制NAMPT的化合物和組合物優先權要求本申請要求美國臨時專利申請61/379,789和61/379,796(均於2010年9月3日提交)、美國臨時專利申請61/386,023和61/386,028(均於2010年9月24日提交)、美國臨時專利申請61/475,813(於2011年4月15日提交)和美國臨時專利申請61/483,242(於2011年5月6日提交)的優先權，將所有這些專利申請的全部內容併入本文作為參考。技術領域本發明涉及用於抑制煙醯胺磷酸核糖基轉移酶("NAMPT")的化合物和組合物、它們的合成、應用和解毒劑。

背景技術：
煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在細胞能量代謝和細胞信號傳導(cellularsignaling)中起重要作用。在能量代謝中，吡啶環的化學性質允許NAD在由大量脫氫酶催化的氫轉移反應中容易地接受和給出電子。用作煙醯胺腺嘌呤核苷酸形成抑制劑的化合物類(包含數個亞類)的製備和它們作為抗腫瘤劑的用途已經描述在專利申請WO00/50399、W097/48695、W097/48696、W097/48397、WO99/31063、WO99/31060、WO99/31087、WO99/31064、WO00/50399和WO03/80054中。這些抑制劑中的一種((E)-N-[4-(l-苯甲醯基哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯醯胺(也被稱為AP0866、FK866、WK175或WK22.175，並且下文稱為FK866[國際非專有名稱]))在文獻中被著重描述為抗癌劑。FK866可用於治療牽涉解除管制的細胞凋亡的疾病如癌症。在現有技術中已經證實，FK866幹擾煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(也是已知的，並且下文稱為NAD)生物合成，並誘導細胞凋亡性細胞死亡而無任何DNA損害影響。另外，FK866((E)-N-[4-(l-苯甲醯基哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺)在HepG2細胞中誘導細胞凋亡而對細胞能量代謝沒有重要影響(HasmannM,SchemaindaI.FK866,aHighlySpecificNoncompetitiveInhibitorofNicotinamidePhosphoribosyltransferase,RepresentsaNovelMechanismforInductionofTumorCellApoptosis.CancerRes2003;63:7436-7442.[PubMed:14612543])。它並非導致直接的細胞毒性，而是抑制NAMPT並耗盡細胞的NAD，人們推測FK866可為抗依靠煙醯胺合成NAD的癌細胞的有前景的藥物。NAMPT-FK866複合物的晶體結構表明，化合物結合在NAMPT的煙醯胺結合位點處以抑制它的活性。已經在鼠腎細胞癌模型中對FK866進行測試，並證實FK866顯示抗腫瘤、抗轉移和抗血管生成活性(DrevsJ,etal.AntiangiogenicpotencyofFK866/K22.175,anewinhibitorofintracellularNADbiosynthesis,inmurinerenalcellcarcinoma.AnticancerRes2003;23:4853-4858.[PubMed:14981935])。在小鼠乳癌模型中，FK866也誘導腫瘤生長的延遲和腫瘤放射敏感性的增強，並伴有NAD水平、pH和能量狀態的劑量依賴性降低。也已在抗腫瘤的l-甲基-3-硝基-l-亞硝基胍鎓(MNNG)誘導的在THP-1和K562白血病細胞系中的細胞死亡上觀察到FK866的化學敏化效果(PogrebniakA,etal.ChemopotentiatingeffectsofanovelNADbiosynthesisinhibitor,FK866,incombinationwithantineoplasticagents.EurJMedRes2006;11:313-321.[PubMed:17052966])。在異種移植物模型中評價了GMX1777的效力，並且通過液相色譜法/質譜法測量了GMX1778的藥代動力學特徵和它對煙醯胺腺嘌呤二核苷酸細胞水平的影響(BeauparlantP.,etal.PreclinicaldevelopmentofthenicotinamidephosphoribosyltransferaseinhibitorprodrugGMX1777.AnticancerDrugs.2009Jun;20(5):346-54)。GMX1777是GMX1778的水溶性靜脈內給藥的前藥，所述GMX1778是GeminX從LEOPharma獲得授權的(in-licensed)(LEO編號分別為：EB1627和CHS828)。這些化合物和其它取代的氰基胍具有表1的結構。本發明的化合物並非氰基胍。表1：具有確定的藥理學作用的取代的氰基胍：A細胞毒性CHS828；B鉀通道開放劑吡那地爾(pinacidil)(B1)和Perez-Medrano等所述的12g化合物(B2)；和C組胺-II受體拮抗劑西咪替丁(cimetidine)(來自Lovborgetal.BMCResearchNotes20092:114doi:10.1186/1756-0500-2-114)。最近，已經將CHS-828確認為NAMPT抑制劑(OlesenUH,etal.AnticanceragentCHS-828inhibitscellularsynthesisofNAD.BiochemBiophysResCommun2008;367:799-804.[PubMed:18201551])。CHS-828已被證明有效地抑制寬範圍的腫瘤細胞系中的細胞生長，但CHS-828的這種抑制作用的詳細機制仍然未確定(RavaudA,etal.PhaseIstudyandguanidinekineticsofCHS-828,aguanidine-containingcompound,administeredorallyasasingledoseevery3weeksinsolidtumours:anECSG/EORTCstudy.EurJCancer2005;41:702-707.[PubMed:15763645])。FK866和CHS-828目前處於癌症治療的臨床試驗中。抑制NAMPT的藥物具有大量用途。NAMPT表達的缺乏強烈地影響T和B淋巴細胞的發展。作者通過使用這種蛋白質的突變形式和充分表徵的藥理學抑制劑(FK866)證實，NAMPT在遺傳毒性應激期間調節細胞生存力的能力需要它的酶活性。總而言之，這些數據證實，NAMPT參予對遺傳毒性/氧化性應激的細胞抵抗，並且它可使免疫系統細胞在應激情境如發炎期間具有生存能力(Rongvaux,A.,etal.TheJournalofImmunology,2008,181:4685-4695)。NAMPT也可對內皮(EC)的高葡萄糖水平、氧化性應激和老化具有影響。人們還認為，NAMPT可使增殖中的人EC能夠抵抗老化和高葡萄糖的氧化性應激，並富有成效地使用過量的葡萄糖支撐複製型壽命和血管生成活性。

技術實現要素：
本發明的一個方面提供用於哺乳動物NAMPT途徑中的化合物、組合物、試劑盒和解毒劑，其中所述化合物具有式I化合物及其藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥和異構體：其中：R為芳基、雜芳基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、雜環烷基、芳基烷基-、(雜芳基)烷基-、(C3-C8環烷基)烷基-、(C3-C8環烯基)烷基-、(雜環烷基)烷基-、(芳基氧基)烷基-、(雜芳基氧基)烷基-、(C3-C8環烷基氧基)烷基-、(C3-C8環烯基氧基)烷基-或(雜環烷基氧基)烷基-，進一步地，其中每個所述雜芳基和雜環烷基的雜原子數為1、2或3，並且獨立地選自N、S或O，另外其中每個所述芳基、雜芳基和雜環烷基可獨立被芳基或雜芳基取代或與芳基或雜芳基稠合，更進一步地，其中所述芳基、雜芳基和雜環烷基中的任一個是未取代的或任選獨立地被一個或多個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自氘、滷素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羥基、烷基羥基、羥基、羥基烷基或(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-環烷基、-雜環烷基、-芳基和雜芳基，條件是兩個相鄰的環雜原子不同時為S或不同時為O；Ar為芳基、雜芳基、雜環烷基或C3至C8環烷基，其中每個所述芳基、雜芳基、雜環烷基和環烷基是未取代的或被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自氘、滷素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羥基、-烷基羥基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-環烷基、-雜環烷基、-芳基和-雜芳基；R4為環烷基、-CHzF3-z、芳基、雜環烷基、雜芳基、烷基、-烯基、-炔基、(芳基)烷基-、(雜芳基)烷基-或(雜環烷基)烷基-或(i)其中每個所述環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基和烷基是未取代的或任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自氘、滷素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、烷氧基-、-烯基、-炔基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-環烷基、-雜環烷基、(雜環烷基)烷基-、-芳基、(芳基)烷基-、-雜芳基、(雜芳基)烷基-、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CF3、-C(O)N(烷基)2、-C(O)烷基、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-S(O2)NH2、-S(O2)NH(烷基)、-S(O2)N(烷基)2、-N(H)S(O2)(烷基)、-C(O)N(H)(烷基)和亞甲二氧基，(ii)進一步，其中每個所述環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基可任選額外地與獨立選擇的芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基稠合；R3為H、烷基或芳基烷基-；X為S、S(O)、S(O)2、O或C(O)；n為1、2、3或4；m為0、1、2、3或4；q為0或1；t為0、1或2；以及z為0、1或2。本發明另一方面是式I化合物及其藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥和異構體，其中q=0，m=0，t=0，A=Ar，X=Q以及R4為並且所述式現為下式IB其中：R和R3如式I中所定義；R1和R2相同或不同且獨立選自H、直鏈或支鏈的C1至C7烷基、直鏈或支鏈的C1至C7烷氧基、直鏈或支鏈的C1至C4羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基和環烷基，以及其中所述雜芳基和雜環烷基的雜原子獨立選自N、O和S中的一個或多個，條件是兩個相鄰的環雜原子不同時為S或不同時為O，另外其中R1和R2是未取代的或任選獨立地被一個或多個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自氘、滷素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、羥基烷基-、-烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、(烷氧基烷基)氨基-、氨基烷基、氨基羰基-、-CHO、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-環烷基、-雜環烷基、-芳基和雜芳基；A為芳基、雜芳基、雜環烷基或C3至C8環烷基，其中每個所述芳基、雜芳基、雜環烷基和環烷基是未取代的或任選獨立地被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自氘、滷素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羥基、-烷基羥基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-環烷基、-雜環烷基、-芳基和-雜芳基；Q為C(O)、S(O)、S(O)2、-N(H)-C(O)-、-S(O2)-NH-或-N(H)-S(O2)-；n為0、1、2、3或4；以及z為0、1或2。本發明另一方面提供用於哺乳動物中的NAMPT途徑的化合物、組合物、試劑盒和解毒劑，所述化合物為衍生自下述式I的化合物，其中q=0，m=0和t=0，由此所述式為式II或其藥用鹽：其中：R為包含1、2、3或4個獨立選自N、S或O的雜原子的雜芳基，其中所述雜芳基可被一個或多個選自下述的取代基取代：氨基、氧代和滷素；以及其中所述雜芳基可包含一個或多個由所述雜芳基的N原子成員形成的N-氧化物；Ar為芳基或包含1、2、3或4個獨立選自N、S或O的雜原子的雜芳基；X為S(O)2或SO；R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；環烷基；芳基；雜環烷基；或雜芳基；其中：每個所述環烷基、芳基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基相同或不同且獨立選自：氘、滷素、羥基、羥基烷基、氰基、-(CH2)mNRaRb、氧代、烷基、氰基烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氧基烷基-、烯基、炔基、炔基烷氧基、-CONH2、-S-烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳基氧基-、環烷基、雜環烷基、芳基、(雜環烷基)烷基-、(雜環烷基)烷氧基-、-C(O)雜環烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基-、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CHzF3-z、-C(O)烷基、-N(R5)-C(O)-烷基、-N(R5)-C(O)-芳基、-S(O2)NH2、-S(O2)NH(烷基)、-S(O2)N(烷基)2、-N(H)(SO2)(烷基)和亞甲二氧基，其中每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代，以及；每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可任選地還與獨立選擇的芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基稠合形成二環或三環基團，所述二環或三環基團可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代；R2和R3可獨立地選自H和氘；R5為H、烷基或芳基烷基-；Ra和Rb獨立選自H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基和滷代烷基；m為0、1、2、3、4、5或6；以及n為0或1。該發明另一方面為式II化合物或其藥用鹽，其中X=SO2，且所述式為：其中：R為包含1、2、3或4個獨立選自N、S或O的雜原子的雜芳基，其中所述雜芳基可被一個或多個選自下述的取代基取代：氨基、氧代和滷素；以及其中所述雜芳基可包含一個或多個由所述雜芳基的N原子成員形成的N-氧化物；Ar為芳基或包含1、2、3或4個獨立選自N、S或O的雜原子的5或6元雜芳基；R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；環烷基；芳基；或雜芳基；其中：每個所述環烷基、芳基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自：氘、滷素、羥基、羥基烷基、氰基、-(CH2)mNRaRb、氧代、烷基、氰基烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氧基烷基-、烯基、炔基、炔基烷氧基、-CONH2、-S-烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳基氧基-、環烷基、雜環烷基、芳基、(雜環烷基)烷基-、(雜環烷基)烷氧基-、-C(O)雜環烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基-、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CHzF3-z、-C(O)烷基、-N(R5)-C(O)-烷基、-N(R5)-C(O)-芳基、-S(O2)NH2、-S(O2)NH(烷基)、-S(O2)N(烷基)2、-N(H)(SO2)(烷基)和亞甲二氧基，其中每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代，以及；每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可任選地還與獨立選擇的芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基稠合形成二環或三環基團，所述二環或三環基團可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代；R2和R3可獨立地選自H和氘；R5為H、烷基或芳基烷基-；Ra和Rb獨立選自H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基和滷代烷基；以及m為0、1、2、3、4、5或6。本發明另一方面為式IIA化合物，其中Ar=苯基，由此所述式為式IIB:其中：R為包含1、2、3或4個獨立選自N、S或O的雜原子的二環雜芳基，其中所述雜芳基可被一個或多個選自下述的取代基取代：氨基、氧代和滷素；以及其中所述雜芳基可包含一個或多個由所述雜芳基的N原子成員形成的N-氧化物；R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；環烷基；芳基；或者雜芳基；其中：每個所述環烷基、芳基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基相同或不同且獨立選自：氘、滷素、羥基、羥基烷基、氰基、-(CH2)mNRaRb、氧代、烷基、氰基烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氧基烷基-、烯基、炔基、炔基烷氧基、-CONH2、-S-烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(環烷基),-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳基氧基-、環烷基、雜環烷基、芳基、(雜環烷基)烷基-、(雜環烷基)烷氧基-、-C(O)雜環烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基-、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CHzF3-z、-C(O)烷基、-N(R5)-C(O)-烷基、-N(R5)-C(O)-芳基、-S(O2)NH2、-S(O2)NH(烷基)、-S(O2)N(烷基)2、-N(H)(SO2)(烷基)和亞甲二氧基，其中每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代，以及；每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可任選地還與獨立選擇的芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基稠合形成二環或三環基團，所述二環或三環基團可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代；R2和R3可獨立地選自H和氘；R5為H、烷基或芳基烷基-；Ra和Rb獨立選自H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基和滷代烷基；m為0、1、2、3、4、5或6；z為0、1或2。本發明的另一方面提供在需要的受試者(例如，人)中通過抑制NAMPT治療疾病的方法，所述方法通過向受試者給藥有效量的本發明的化合物或者藥物製劑。本發明的另一方面提供通過抑制患者中的NAMPT而治療、預防、抑制或者消除所述患者中的疾病或者病症的方法，所述方法給藥治療有效量的至少一種本公開的化合物，其中所述疾病或者病症選自癌症、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、結腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、皰疹病毒、單純皰疹、炎性障礙、腸易激症候群、炎性腸病、類風溼性關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、骨關節炎、骨質疏鬆症、皮炎、特應性皮炎、銀屑病、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化、銀屑病關節炎(psoriaticarthritis)、強直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿爾茨海默病、腦卒中症候群(cerebrovascularaccident)、動脈粥樣硬化、糖尿病、腎小球腎炎、代謝症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鱗狀細胞癌、腎癌、尿道和膀胱癌、頭頸癌、腦和中樞神經系統癌症。另一優選實施方案是包含本發明的藥用化合物的藥物製劑，其在給藥於人類後使腫瘤負荷(tumorburden)和/或轉移減少。所述藥物製劑可通過口服方式或者其它適合的方式給藥。又一實施方案是通過向有此需要的受試者給藥有效量的本發明的化合物或者藥物製劑以在所述受試者(例如，人類)中治療卵巢癌的方法。又一實施方案是通過向有此需要的受試者給藥有效量的本發明的化合物或者藥物製劑以在所述受試者(例如，人類)中治療結腸癌的方法。又一實施方案是通過向有此需要的受試者給藥有效量的本發明的藥物製劑以在所述受試者(例如，人類)中治療乳腺癌的方法。又一實施方案是通過向有此需要的受試者給藥有效量的本發明的化合物或者藥物製劑以在所述受試者(例如，人類)中治療白血病的方法。又一實施方案是通過向有此需要的受試者給藥有效量的本發明的化合物或者藥物製劑以在所述受試者(例如，人類)中在外科切除術和/或放射療法之前或者之後治療結腸癌的方法。又一實施方案是通過向有此需要的受試者給藥有效量的本發明的化合物或者藥物製劑在所述受試者(例如，人類)中在外科切除術和/或放射療法之前或者之後治療癌症的方法，包括用或不用地塞米松治療噁心的輔助治療。又一實施方案是通過向有此需要的受試者給藥有效量的本發明的化合物或者藥物製劑在所述受試者(例如，人類)中在外科切除術和/或放射療法之前或者之後治療癌症的方法，包括用一種或者多種另外的治療劑或它們的藥用鹽進行的輔助治療。這種另外的治療劑的非限制性實例包括細胞毒素劑(例如，但不限於，DNA相互作用劑(DNAinteractiveagent)(例如順鉑(cisplatin)或者多柔比星(doxorubicin)))；紫杉烷類(例如泰索帝(taxotere)、泰素(taxol))；拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷(etoposide))；拓撲異構酶I抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)(或CPT-11)、伊立替康注射液(camptostar)，或者託泊替康(topotecan))；微管蛋白相互作用劑(例如紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)或者埃坡黴素類(epothilone))；激素類藥物(例如他莫昔芬(tamoxifen))；胸苷酸合成酶抑制劑(thymidilatesynthaseinhibitor)(例如5-氟尿嘧啶或者5-FU)；抗代謝藥(例如甲氨蝶呤(methoxtrexate))；烷化劑(例如替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺(cyclophosphamide))；法尼基蛋白轉移酶抑制劑(例如，SARASARTM、(4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯並[5,-6]環庚並[1,2-b]吡啶-11-基-]-哌啶-1-基]-2-氧代乙基]-哌啶-1--甲醯胺或者SCH66336)、替吡法尼(tipifarnib)(或者R115777，來自JanssenPharmaceuticals)、L778,123(法尼基蛋白轉移酶抑制劑，來自Merck&Company,WhitehouseStation,N.J.)、BMS214662(法尼基蛋白轉移酶抑制劑，來自Bristol-MyersSquibbPharmaceuticals,Princeton,N.J.)；信號轉導抑制劑(signaltransductioninhibitor)(例如，(Iressa)(來自AstraZenecaPharmaceuticals,England)、(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)、EGFR抗體(例如，C225)、(C-abl激酶抑制劑，來自NovartisPharmaceuticals,EastHanover,N.J.)；幹擾素，例如(來自Merck&Company)、(來自Merck&Company)；激素治療組合產品(hormonaltherapycombination)；芳香酶組合產品(aromatasecombination)；阿糖胞苷(ara-C)、阿黴素(adriamycin)、環磷醯胺製劑(cytoxan)和吉西他濱(gemcitabine)。其它抗癌(也稱為抗腫瘤)劑包括但不限於烏拉莫司汀(Uracilmustard)、氮芥(Chlormethine)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Triethylenemelamine)、三亞乙基硫代磷醯胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈佐星(Streptozocin)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巰嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-硫代鳥嘌呤(6-Thioguanine)、磷酸氟達拉濱(Fludarabinephosphate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、亞葉酸(leucovirin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(，來自Sanofi-SynthelaboPharmaceuticals,France)、噴司他丁(Pentostatine)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、博來黴素(Bleomycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、柔紅黴素(Daunorubicin)、多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、伊達比星(Idarubicin)、普卡黴素(Mithramycin)、脫氧考福黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素-C(Mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶(L-Asparaginase)、替尼泊苷17α-炔雌醇(Teniposide17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪酮(Testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟甲睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolonepropionate)、睪內酯(Testolactone)、醋酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲潑尼龍(Methylprednisolone)、甲睪酮(Methyltestosterone)、潑尼松龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥孕酮(Hydroxyprogesterone)、氨魯米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、醋酸甲羥孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、託瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、羥基脲(Hydroxyurea)、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米託坦(Mitotane)、米託蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、諾維本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、來曲唑(Letrazole)、卡培他濱(Capecitabine)、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲基蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫賽汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、澤瓦林(Zevalin)、三氧二砷(Trisenox)、希羅達(Xeloda)、長春瑞濱(Vinorelbine)、卟菲爾鈉(Porfimer)、艾比特思(Erbitux)、脂質體(Liposomal)、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法侖(Melphalan)、曲妥單抗(Trastuzumab)、來曲唑(Lerozole)、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、異環磷醯胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗(Rituximab)、C225以及坎帕斯（Campath）、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和亞葉酸鈣(leucovorin)，包含或者不含5-HT3受體抑制劑(例如，多拉司瓊(dolansetron)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron))(包含或者不含地塞米松(dexamethasone))。如果配製為固定劑量，那麼這種組合產物使用在本申請所述劑量範圍內的(或本領域技術人員已知的)本發明化合物和在其劑量範圍內的其它藥物活性劑或者治療。例如，已經發現，CDC2抑制劑奧羅莫星(olomucine)在誘導細胞凋亡方面與已知細胞毒素劑協同作用(J.CellSci.,(1995)108,2897)。當組合製劑不合適時，本發明化合物也可與已知抗癌藥物或者細胞毒素劑順序給藥。在任何聯合治療中，不限制本發明的給藥順序；可將具有本申請所披露的式的化合物在給藥已知抗癌藥物或者細胞毒素劑之前或者之後給藥。例如，周期蛋白依賴激酶抑制劑夫拉平度(flavopiridol)的細胞毒素活性受其與抗癌劑的給藥順序的影響。CancerResearch,(1997)57,3375。這種技術在本領域技術人員以及主治醫師的技術範圍內。可通過以下方式擴大任何前述方法，所述方式為給藥流體(例如水)、髓袢利尿藥(loopdiuretic)、一種或者多種化療劑或者抗腫瘤劑如亞葉酸鈣和氟尿嘧啶，和輔助化療劑(例如非格司亭(filgrastim)和促紅細胞生成素(erythropoietin))，或者任何前述組合。又一實施方案是通過向有此需要的受試者給藥本發明的藥物製劑向所述受試者(例如，人類)給藥本發明化合物的方法。又一實施方案是製備本發明的藥物製劑的方法，所述方法是通過混合本發明至少一種藥用化合物和任選的一種或者多種藥用添加劑或者賦形劑。對於從本發明所述的化合物製備藥物組合物，惰性的藥用載體可為固體或者液體。固體形式製劑包括粉末劑、片劑、分散顆粒、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉末劑和片劑可包含約5至約95%的活性成分。適合的固體載體是本領域已知的，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或者乳糖。片劑、粉末劑、扁囊劑和膠囊劑可作為適於口服給藥的固體劑型使用。藥用載體的實例和各種組合物的製備方法可參見A.Gennaro(ed.),Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition,(1990),MackPublishingCo.,Easton,Pa。液體形式製劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。可作為實例提及的是用於腸胃外注射的水或者水-丙二醇溶液劑，或者添加增甜劑和遮光劑用於口服溶液劑、混懸劑和乳劑。液體形式製劑也可包括用於鼻內給藥的溶液劑。適於吸入的氣霧劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可與藥用載體如惰性壓縮氣體如氮氣組合。還包括意圖在即將使用之前轉化成液體形式製劑的用於口服或者腸胃外給藥的固體形式製劑。這種液體形式包括溶液、混懸液和乳液。本發明化合物也為可透皮遞送的。透皮組合物可採取乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，並且可包含在基質或者貯器型的透皮貼劑中，其為本領域針對這種目的所常用的。本發明化合物也可被皮下遞送。優選地，將化合物口服給藥或者靜脈內給藥。優選地，所述藥物製劑為單位劑量形式。當採用此形式時，將所述製劑細分成適合尺寸的單位劑量，該單位劑量含有適當量的活性組分例如，有效實現希望目的的量。根據具體應用，可對單位劑量製劑中的活性化合物的量進行改變或者對其進行調整，從約1mg至約1000mg，優選從約1mg至約500mg，更優選從約1mg至約250mg，更加優選從約1mg至約25mg。可根據患者的需要和所治療病症的嚴重性改變使用的實際劑量。針對具體情況確定適合的劑量方案在本領域的技術範圍內。為方便起見，可按需要將每日總劑量分份並在一天內分數份給藥。本發明化合物和/或其藥用鹽的給藥量和給藥頻率將由主治醫師在考慮因素諸如患者的年齡、病症和大小，以及治療的症狀的嚴重性所作出的判斷來調節。對於口服給藥，通常推薦的日劑量方案可為約1mg/日至約500mg/日，優選1mg/日至200mg/日範圍內，分成2-4份分份劑量。定義當在上文和整個公開中使用時，除非另有指明，應將以下術語理解為具有以下含義。如果缺少了一個定義，那麼適用本領域技術人員已知的常規定義。"患者"包括人和動物。"哺乳動物"是指人和其它哺乳動物。術語"抑制劑"是指阻斷或以其它方式幹擾特定生物活性的分子如化合物、藥物、酶活化劑或激素。術語"有效量"或"治療有效量"是指足以提供希望的生物結果的試劑的量。該結果可為疾病的徵兆、症狀或原因的減少和/或減輕，或生物系統的任何其它期望的變化。例如，用於治療用途的"有效量"是使疾病臨床上顯著緩解所需的組合物的量，所述組合物包含本申請披露的化合物。在任何個案中，適當的"有效"量可由本領域普通技術人員使用常規實驗測定。因此，表達方式"有效量"通常是指活性物質具有治療效果的量。在本發明的情況中，活性物質是煙醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)形成的抑制劑。本申請使用的術語"治療(treat)"或"治療(treatment)"與術語"預防(prevent)"同義，意在表示疾病發展的延緩，防止疾病發展，和/或降低該症狀將發展或預期發展成的嚴重性。因此，這些術語包括改善已有的疾病症狀，預防另外的症狀，改善或預防症狀的潛的代謝原因，抑制障礙或疾病，例如，延滯障礙或疾病的發展，減輕障礙或疾病，導致障礙或疾病退行，減輕所述疾病或障礙導致的病症，或終止所述疾病或障礙的症狀。"藥學上可接受的"或"藥理上可接受的"是指並非在生物學上或其它方面實質上不希望的物質，即，可將所述物質給藥於個體，而不會導致任何實質上不希望的生物影響或以實質上有害的方式與包含這種物質的組合物的任何組分相互作用。示例性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽(saccharate)、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲烷磺酸鹽(methanesulfonate)"甲磺酸鹽(mesylate)"、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即，1,1'-亞甲基-二(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。藥用鹽可涉及包含另一個分子，例如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其它抗衡離子。抗衡離子可為穩定母體化合物上的電荷的任何有機或無機部分。而且，藥用鹽可在它的結構中具有超過一個帶電原子。多個帶電原子的情況是藥用鹽的部分可具有多個抗衡離子。因此，藥用鹽可具有一個或多個帶電原子和/或一個或多個抗衡離子。"載體物質"或也被稱為"賦形劑"的物質包括藥劑學中的任何常用賦形劑，並應基於相容性和希望的劑型的釋放分布性質來選擇。示例性載體物質包括，例如，粘合劑、助懸劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、溼潤劑、稀釋劑等。"藥學上可相容的載體物質"可包括，例如，阿拉伯膠、明膠、膠體二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糖糊精-、甘油、矽酸鎂、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、硬脂醯乳酸鈉、角叉菜膠、甘油一酯、甘油二酯、預膠化澱粉等。參見，例如，Hoover,JohnE.,Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pa。1975。本申請使用的術語"受試者"包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於哺乳動物綱的任何成員：人、非人靈長類如黑猩猩，以及其它猿類和猴種；耕作動物如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒類如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥、魚等。在本發明的一個實施方案中，哺乳動物為人。本申請使用的"烷基"是指具有1–10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和鏈。代表性飽和烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-l-丙基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-l-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等，以及較長烷基，例如庚基和辛基等。烷基可為未取代的或取代的。含有3個或更多個碳原子的烷基可為直鏈的、支鏈的或環狀的。本申請使用的"低級烷基"是指具有1–6個碳原子的烷基。本申請使用的"烯基"包括具有一個或多個雙鍵的非支鏈的或支鏈的烴鏈。烯基的雙鍵可與另一不飽和基團非共軛或共軛。說明性烯基包括但不限於(C2-C8)烯基，例如乙烯基(ethenyl)、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-丁烯-3-基)-戊烯基等。烯基可為未取代的或取代的。術語"羥基烷基"是指如上定義的烷基，其中所述烷基的至少一個氫原子被羥基替代。羥基烷基的實例包括但不限於其中一個或多個氫原子被OH替代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及本申請在下面通過實施例具體說明的那些羥基烷基。術語"氰基烷基"是指如上定義的烷基，其中所述烷基的至少一個氫原子被氰基(-CN)替代。本申請使用的"炔基"包括具有一個或多個叄鍵未支鏈的或支鏈的烴鏈。炔基的叄鍵可與另一不飽和基團非共軛或共軛。適合的炔基包括但不限於(C2-C6)炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-l-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、4-丁基-2-己炔基等。炔基可為未取代的或取代的。術語"滷代烷基"是指如上定義的烷基，其中所述烷基的至少一個氫原子被滷素原子替代，所述滷素原子優選為氟或氯，最優選為氟。滷代烷基的實例包括但不限於一個或多個氫原子被CI、F、Br或I原子替代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及本申請在下面通過實施例具體說明的那些滷代烷基。優選的滷代烷基包括單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、單氟乙基、二氟乙基或三氟乙基或單氟丙基、二氟丙基或三氟丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、三氟甲基。術語"三氟甲基"、"磺醯基"和"羧基"分別包括CF3、SO2和CO2H。術語"氧代"是指=O基團；術語"羥基"是指OH基團。本申請使用的術語"烷氧基"包括-O-(烷基)，其中烷基如上面所定義。本申請使用的術語"氨基烷基"是指具有一個或多個氮原子和在所述氮原子上的一個或多個如上定義的烷基的基團。"芳烷基"或"芳基烷基"是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如本申請前面所定義。優選的芳烷基包含低級烷基。適合的芳烷基的非限制性實例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。與母體部分的連接是通過烷基。"雜芳基烷基"是指通過烷基部分(上面定義的)與母核連接的本申請所定義的雜芳基部分。適合的雜芳基的非限制性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。"雜環基烷基"是指通過烷基部分(上面定義的)與母核連接的本申請所定義的雜環基部分。適合的雜環基烷基的非限制性實例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。術語"二環雜芳基"是指這樣的結構，即，這種結構的原子排列在兩個環中，這兩個環用每個環公用的至少兩個原子稠合在一起，並且至少一個環為雜芳基環。二環雜芳基的非限制性實例包括包含1、2、3或4個獨立選自N、S或O的雜原子的二環雜芳基。還應注意的是，在本申請的上下文、方案、實施例和表中具有不飽和價鍵的任何碳以及雜原子被假定具有足夠數目的氫原子來滿足價鍵。當任何變量(例如，芳基、雜環、R2等)在任何組分中或者在所述式中出現超過一次時，它在每次出現時的定義獨立於它在每次其它出現時的定義。術語"由所述雜芳基的N原子成員形成的N-氧化物"是指所含有的氮原子形成了N-氧化物的雜芳基。所述N-氧化物的示例性和非限制性實例有：本申請使用的術語"組合物"意在包括以指定量包含指定成分的產物，以及直接或者間接地由指定量的指定成分的組合得到的任何產物。本申請使用的術語「氘」表示具有奇數質子和中子的氫的穩定同位素。本申請使用的術語「滷代」表示具有至少一個滷素的取代基，所述滷素選自氟、氯、溴和碘。本申請使用的術語「氰基」表示具有通過叄鍵與氮原子連接的碳原子的取代基。本申請使用的術語「氨基」表示含有至少一個氮原子的取代基。本申請使用的術語「(氨基)烷氧基」表示具有至少一個氨基和至少一個烷氧基的取代基。本申請使用的術語「芳基氧基」表示Ar-O-形式的取代基，其中Ar為本申請定義的芳基。本申請使用的術語「亞甲基二氧基」表示具有結構式-O-CH2-O-的官能團，其通過兩個化學鍵經由氧與分子連接。本申請使用的「烷氧基烷基」表示-(烷基)-O-(烷基)，其中每個「烷基」獨立地為上面定義的烷基。本申請使用的術語「(烷氧基烷基)氨基」表示具有至少一個如上定義的烷氧基烷基和至少一個如上定義的氨基的取代基。本申請使用的術語「螺雜環烷基」是指以螺的方式與雜環烷基連接的螺環基團(不含雜原子的)。非限制性實例為如下所示的部分：本申請使用的術語「雜螺雜環烷基」是指以螺的方式與雜環烷基連接的螺環基團(含例如O、N或S的雜原子的)。非限制性實例為如下所示的部分：「芳基」表示通過從母體芳族環系的單一碳原子除去一個氫原子得到的6-20個碳原子(C6-C20)的一價芳族烴基。在示例性結構中將一些芳基表示為「Ar」。芳基包括二環基團，所述二環基團包含與飽和的環、部分不飽和的環，或者芳族碳環稠合的芳族環。典型的芳基包括但不限於衍生自苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、聯苯、茚基、茚滿基、1,2-二氫萘、1,2,3,4-四氫萘基等的基團。芳基任選地獨立取代有一個或者多個本申請所述的取代基。芳基的說明性實例包括但不限於苯基、萘和以下部分：等。示例性的取代的芳基包括：等。本申請使用的術語「雜芳基」是指單環的，或者稠合多環的芳族雜環(具有選自碳原子以及氮、氧和硫雜原子的環原子的環結構)，每個環具有3–24個環原子。本申請使用的術語"雜芳基"也包括5-、6-或7-元環的一價芳族基團，以及包括含有至少一個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的具有5-10個原子的稠合環系(至少一個環是芳族性的)。雜芳基的實例包括但不限於吡啶基、咪唑基、咪唑並吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基和呋喃並吡啶基。螺部分也包括在該定義範圍內。雜芳基可任選地取代有一個或多個本申請描述的取代基。5或6元雜芳基可選自任選取代的吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶酮基和苯並咪唑基。在一實施方案中，雜芳基為以下的二環雜芳基，其選自苯並噻唑、二氫二氮雜萘、二氫吡啶並嘧啶、二氫吡咯並吡啶、呋喃並吡啶、咪唑並吡嗪、咪唑並吡唑、咪唑並吡啶、咪唑並嘧啶、吲唑、吲哚、異喹啉、二氮雜萘、吡唑並吡啶、吡咯並吡啶、四唑並吡啶、四氫咪唑並吡啶、四氫吡唑並吡啶、噻唑並吡啶和噻吩並吡啶。在另一實施方案中，雜芳基是以下的二環雜芳基，其選自1H-吡唑並[3,4-b]吡啶；1,4,6,7-四氫-吡唑並[4,3-c]吡啶；7,8-二氫-5H-吡啶並[4,3-d]嘧啶；5,7-二氫-吡咯並[3,4-b]吡啶；7,8-二氫-5H-[1,6]二氮雜萘；1,4,6,7-四氫-咪唑並[4,5-c]吡啶；1,8a-二氫咪唑並[1,2-a]吡啶；噻吩並[3,2-c]吡啶；1H-咪唑並[1,2-b]吡唑；1H-吡唑並[3,4-b]吡啶；呋喃並[2,3-c]吡啶；1H-吡唑並[3,4-b]吡啶；1H-吡咯並[3,2-c]吡啶；噻吩並[2,3-b]吡啶；咪唑並[1,2-a]嘧啶；呋喃並[2,3-c]吡啶；異喹啉；1H-吲唑；咪唑並[1,2-a]吡啶；噻吩並[2,3-c]吡啶；呋喃並[2,3-c]吡啶；1H-吡咯並[2,3-c]吡啶；咪唑並[1,2-a]吡嗪；1,3-苯並噻唑；苯並[d]噻唑；1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；[1,3]噻唑並[5,4-c]吡啶；[1,2,3,4]四唑並[1,5-a]吡啶；1,5-二氮雜萘；1H-吲哚；1H-咪唑並[4,5-c]吡啶；和1,6-二氮雜萘。作為例舉而且並非限制性地，碳連接的雜環和雜芳基如下連接：在吡啶的2、3、4、5或6位連接；在噠嗪的3、4、5或6連接；在嘧啶的2、4、5或6位連接；在吡嗪的2、3、5或6位連接；在呋喃、四氫呋喃、噻喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位連接；在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位連接；在異噁唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位連接；在氮丙啶的2或3位連接；在氮雜環丁烷的2、3或4位連接；在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位連接；或者在異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位連接。碳連接的雜環的其它實例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。作為例舉而且並非限制性地，氮連接的雜環和雜芳基如下連接：在氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑的1位連接；在異吲哚或異二氫吲哚的2位連接；在嗎啉的4位連接；以及在咔唑或β-咔啉的9位連接。仍更典型地，氮連接的雜環包括1-氮丙啶基、1-氮雜環丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。術語「二環雜芳基」是指這樣的結構，即，這種結構的原子排列在兩個環中，這兩個環用每個環公用的至少兩個原子稠合在一起，並且至少一個環為雜芳基環。二環雜芳基的示例性實例包括但不限於：等。二環雜芳基的其它實例包括但不限於：這些二環雜芳基可以如對本申請R所定義的那樣被取代本申請使用的術語「環烷基」和「環烯基」是指飽和的或者部分飽和的單環或者稠合或者螺環的多環碳環，每個環具有3-24個原子。「環烷基」和「環烯基」的非限制性實例包括但不限於下述部分：等。本申請使用的術語「雜環烷基」是指單環的，或者稠合或者螺環多環的環結構，其為飽和的或者部分飽和的並且每個環具有3-24個選自C原子和N、O和/或S雜原子的環原子。雜環烷基和取代的雜環烷基的示例性實例包括但不限於：等。本申請使用的數值範圍意在包括連續的整數。例如，表示為"0-4"的範圍包括0、1、2、3和4。本申請使用的術語"取代的"是指指定的基團或部分攜帶一個或多個適合的取代基。本申請使用的術語"未取代的"是指指定的基團不攜帶取代基。本申請使用的術語"任選取代的"是指指定的基團為未取代的或者被一個或多個取代基取代。當示出多官能部分時，與核的連接點通過線指出。例如，(環烷基氧基)烷基-是指烷基為與核的連接點，而環烷基通過氧基與烷基連接。表達方式"輔助化療劑"一般是指治療、減輕、緩解或改善化療劑的副作用的試劑。這種試劑包括改變血細胞生長和成熟的試劑。輔助化療劑的實例包括但不限於非格司亭(filgrastim)和促紅細胞生成素(erythropoietin)。其它的這種輔助化療劑包括抑制與化療劑的給藥相關的噁心的那些輔助化療劑，例如包含或不含地塞米松(dexamethasone)的5-HT3受體抑制劑(例如，多拉司瓊(dolansetron)、格拉司瓊(granisetron)或昂丹司瓊(ondansetron))(。術語"化療劑"和"抗癌劑"通常是指處理、預防、治療(cure)、治癒、減輕、緩解、改變、矯正、改進、改善或影響惡性腫瘤和它們的轉移的試劑。這種試劑(也稱為"抗癌劑")的實例包括但不限於潑尼松(prednisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU))、阿那曲唑(anastrozole)、比卡魯胺(bicalutamide)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑、卡鉑、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、氟他胺(flutamide)、幹擾素α(interferon-alpha)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、絲裂黴素(mitomycin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、普卡黴素(plicamycin)(MithracinTM)、他莫昔芬(tamoxifen)、噻替派(thiotepa)、託泊替康(topotecan)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)和任何前述試劑的任何組合。隨後描述另外的這種試劑。"煙醯胺磷酸核糖基轉移酶"(也被稱為NAMPT、NMPRT、NMPRTase或NAmPRTase)(國際命名法：E.C。2.4.2.12)是從天然前體煙醯胺生物合成煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)中的重要的酶。必須注意的是，當在說明書和所附權利要求中使用時，單數形式"一個(a)"、"一種(an)"和"所述(the)"包括複數指示物，除非上下文清楚地另外指示。當作為治療劑使用時，可將本申請所述的煙醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)形成的抑制劑與一種或多種生理學上可接受的賦形劑一起給藥。生理學上可接受的載體或賦形劑是可將化合物添加至其中以溶解所述化合物或以其它方式促進所述化合物的給藥的製劑。本發明的劑型可含有一種或多種本發明化合物的混合物，並且可包含本領域技術人員已知的另外的物質作為藥物賦形劑。這種藥物賦形劑包括例如以下這些物質：可結合至遞送試劑溶液(deliveryagentsolution)中的穩定添加劑。對於一些藥物，這種添加劑的存在促進所述試劑在溶液中的穩定性和分散性。穩定添加劑的使用濃度範圍可為約0.1-5%(W/V)，優選為約0.5%(W/V)。穩定添加劑的適合的但非限制性的實例包括阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、聚乙二醇、羧酸及其鹽，和聚賴氨酸。優選的穩定添加劑為阿拉伯膠、明膠和甲基纖維素。酸化劑(乙酸、冰醋酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、稀鹽酸、蘋果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸、酒石酸)；氣霧噴射劑(丁烷、二氯二氟-甲烷、二氯四氟乙烷、異丁烷、丙烷、三氯一氟甲烷)；空氣置換劑(二氧化碳、氮氣)；醇變性劑(苯甲地那銨、甲基異丁基酮、八乙酸蔗糖酯)；鹼化劑(濃氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、二異丙醇胺、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺)；消結塊劑(見助流劑)；消泡劑(二甲矽油、西甲矽油)；抗微生物防腐劑(苯扎氯銨、苯扎氯銨溶液、苄索氯銨、苯甲酸、苄醇、對羥基苯甲酸丁酯、西吡氯銨、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、脫氫乙酸、羥苯乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉(methylparabensodium)、苯酚、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丙酯鈉、苯甲酸鈉、甲醋吡喃酮鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞、麝香草酚)；抗氧化劑(抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、二羥基丙硫醇、沒食子酸丙酯、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、生育酚賦形劑)；緩衝劑(乙酸、碳酸銨、磷酸銨、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、檸檬酸鉀、聚偏磷酸鉀、磷酸二氫鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉溶液、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉)；膠囊劑潤滑劑(見片劑和膠囊劑潤滑劑)；螯合劑(依地酸二鈉、乙二胺四乙酸和鹽、依地酸)；包衣劑(羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用釉料、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纖維素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米醇溶蛋白)；著色劑(焦糖、紅著色劑、黃著色劑、黑著色劑或共混物、氧化鐵)；絡合劑(乙二胺四乙酸和鹽(EDTA)、依地酸、龍膽酸乙醇醯胺、硫酸羥喹啉)；乾燥劑(氯化鈣、硫酸鈣、二氧化矽)；乳化和/或增溶劑(阿拉伯膠、膽固醇、二乙醇胺(助劑)、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、單-和二-甘油酯、單乙醇胺(助劑)、油酸(助劑)、油醇(穩定劑)、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚乙二醇10油醚、聚氧乙烯(20)十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇二乙酯、丙二醇單硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、去水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺、乳化蠟)；助濾劑(粉狀纖維素、精製矽土)；矯味劑和香料(茴香腦、苯甲醛、乙基香草醛、薄荷腦、水楊酸甲酯、穀氨酸一鈉、橙花油、薄荷、薄荷油、歐薄荷醑、玫瑰花油、濃玫瑰水、麝香草酚、妥盧香脂酊、香草、香草酊、香草醛)；助流劑和/或消結塊劑(矽酸鈣、矽酸鎂、膠體二氧化矽、滑石)；致溼劑(丙三醇、己二醇、丙二醇、山梨醇)；增塑劑(蓖麻油、二乙醯單酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙三醇、單-和二-乙醯化甘油單酯、聚乙二醇、丙二醇、三醋汀、檸檬酸三乙酯)；聚合物(例如，醋酸纖維素、烷基纖維素、羥基烷基纖維素、丙烯酸類聚合物和共聚物)；溶劑(丙酮、醇、稀乙醇、水合戊烯、苯甲酸苄酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、丙三醇、己二醇、異丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲基異丁基酮、礦物油、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇、芝麻油、注射用水、滅菌注射用水、滅菌衝洗用水、淨化水)；吸著劑(粉狀纖維素、炭、精製矽土)；二氧化碳吸著劑(氫氧化鋇石灰、鹼石灰)；硬化劑(氫化蓖麻油、十八醇十六醇混合物、鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、硬脂、石蠟、聚乙烯賦形劑、硬脂醇、乳化蠟、白蠟、黃蠟)；助懸和/或增粘劑(阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、單硬脂酸鋁、膨潤土、精製皂土、巖漿膨潤土、卡波姆934p、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉12、角叉菜膠、微晶纖維素和羥甲基纖維素鈉纖維素、糊精、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、果膠、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚維酮、藻酸丙二醇酯、二氧化矽、膠體二氧化矽、海藻酸鈉、黃蓍膠、漢生膠)；增甜劑(阿司帕坦、葡聚糖結合劑、右旋糖、賦形劑右旋糖、果糖、甘露醇、糖精、糖精鈣、糖精鈉、山梨醇、溶液山梨醇、蔗糖、可壓縮糖、糖果劑的糖、糖漿劑)；片劑粘合劑(阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚維酮、預膠化澱粉、糖漿劑)；片劑和/或膠囊劑稀釋劑(碳酸鈣、二鹼式磷酸鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖結合劑、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、預膠化澱粉、蔗糖、可壓縮糖、糖果劑的糖)；片劑崩解劑(海藻酸、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、波拉克林鉀、澱粉羥乙酸鈉、澱粉、預膠化澱粉)；片劑和/或膠囊劑潤滑劑(硬脂酸鈣、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸鎂、輕質礦物油、聚乙二醇、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、純化硬脂酸、滑石、氫化植物油、硬脂酸鋅)；張度劑(右旋糖、丙三醇、甘露醇、氯化鉀、氯化鈉)；媒介物：矯味和/或增甜的(芳香酏劑、複方苯甲醛酏劑、等醇酏、薄荷水、山梨醇溶液、糖漿劑、吐魯香脂糖漿)；媒介物：油脂性的(扁桃仁油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、輕質礦物油、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、橄欖油、花生油、桃仁油、芝麻油、大豆油、角鯊烷)；媒介物：固體載體(糖球)；媒介物：無菌的(抑菌性注射用水、抑菌性氯化鈉注射液)；增粘的(見助懸劑)；防水劑(waterrepellingagent)(環甲矽油、二甲矽油、西甲矽油)；以及溼潤和/或增溶劑(苯扎氯銨、苄索氯銨、西吡氯銨、多庫酯鈉、壬苯聚醇9、壬苯聚醇10、辛苯聚醇9、泊洛沙姆、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40),氫化蓖麻油、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙二醇10油醚、聚氧乙烯(20),十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚山梨醇20、聚山梨醇40、聚山梨醇60、聚山梨醇80、十二烷基硫酸鈉、單月桂酸脫水山梨醇酯、單油酸去水山梨糖醇酯、單棕酸脫水山梨醇酯、單硬脂酸脫水山梨醇酯、泰洛沙泊(tyloxapol))。該列表不是排它性的，相反，僅為可在本發明的劑型中使用的賦形劑類別和具體賦形劑的代表。具有所披露式的化合物可形成鹽，該鹽也在本發明範圍內。當提及本申請中具有所述式的化合物時，應理解為包括對其鹽的提及，除非另有指明。本申請使用的術語"鹽"是指與無機和/或有機酸形成的酸式鹽，以及與無機和/或有機鹼形成的鹼式鹽。另外，當具有所述式的化合物含有鹼性部分(例如，但不限於，吡啶或咪唑)和酸性部分(例如，但不限於，羧酸)時，可形成兩性離子("內鹽")並包含在本申請使用的術語"鹽"中。優選藥用(即，無毒的，生理學上可接受的)鹽，但其它鹽也是有用的。具有所述式的化合物的鹽可例如通過以下方法形成：在介質中使具有所述式的化合物與一定量的(例如等量的)酸或鹼反應，所述介質為例如鹽在其中析出的介質，或者在含水介質中進行，然後凍幹。示例性酸加合鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽(tosylates))等。另外，通常被認為適於從鹼性藥物化合物形成藥學上有用的鹽的酸例如在以下文獻中討論：P.Stahletal,CamilleG.(eds.)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Bergeetal,JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Andersonetal,ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork；和TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,MD，在它們的網站上)。將這些公開內容併入本文作為參考。示例性鹼式鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽、鹼土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、與有機鹼(例如，有機胺)如二環己基胺、叔丁胺形成的鹽，和與胺基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。可將鹼性含氮基團用試劑如低級烷基滷化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、甲基、乙基和丁基溴化物和甲基、乙基和丁基碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、長鏈滷化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、癸基、月桂基和硬脂基溴化物和癸基、月桂基和硬脂基碘化物)、芳烷基滷化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)和其它試劑季銨化。對於本發明的目的，所有這些酸式鹽和鹼式鹽意在是本發明範圍內的藥用鹽，並且所有酸式鹽和鹼式鹽被認為等同於相應的化合物的游離形式。本發明化合物的藥用酯也被認為是本發明的一部分。本發明化合物的藥用酯包括下述組：(1)對羥基進行酯化所獲得的羧酸酯，其中所述酯的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈的烷基(例如，乙醯基、正丙基、叔丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳基氧基烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，任選取代有例如，滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基(例如，甲磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如，L-纈氨醯或L-異亮氨醯基);(4)膦酸酯，以及(5)磷酸單酯、磷酸二酯或磷酸三酯。磷酸酯可進一步被例如，C1-20醇或其反應性衍生物酯化或被2,3-二(C6-24)醯基甘油酯化。本發明也包括本發明化合物的前藥和溶劑化物。有關前藥的討論參見T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries,andinBioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress。術語"前藥"是指體內轉化成本發明所述式的化合物或其藥用鹽、水合物或溶劑化物的化合物(例如藥物前體)。這種轉化可經各種機理發生(例如通過代謝或化學過程)，例如，通過在血液內水解。有關其前藥用途的討論參見T.HiguchiandW.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,andinBioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987。例如，如果本發明所述式的化合物或其藥用鹽、水合物或溶劑化物含有羧酸官能團，則前藥可包含用例如以下基團替換酸基團的氫原子所形成的酯：例如，(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯基氧基甲基、具有4-9個碳原子的1-(烷醯基氧基)乙基、具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(烷醯基氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆醯內酯基、γ-丁醯內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲醯基-(C1-C2)烷基以及哌啶子基(C2-C3)烷基、吡咯烷子基(C2-C3)烷基或嗎啉(C2-C3)烷基等。類似地，如果本發明所述式的化合物含有醇官能團，則前藥可用例如以下基團替換醇基團的氫原子形成：例如，(C1-C6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基醯基和α-氨醯基或α-氨醯基-α-氨醯基，其中各α-氨醯基獨立地選自天然存在的L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(從半縮醛形式的碳水化合物除去羥基所獲得的基團)等。如果本發明所述式的化合物結合有胺官能團，則前藥可用例如以下基團替換胺基團的氫原子形成：例如，R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苄基，或R-羰基為天然的α-氨醯基或天然α-氨醯基，-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基以及Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-(C1-C6)烷基氨基烷基或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基以及Y5為單-N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、單-N-(C1-C6)烷基氨基哌啶-1-基或單-N-(C1-C6)烷基氨基吡咯烷-1-基或者二-N,N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、二-N,N-(C1-C6)烷基氨基哌啶-1-基或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基吡咯烷-1-基等。一種或多種本發明的化合物可以以非溶劑化形式存在以及按與藥用溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式存在；本發明意在包括溶劑化形式和非溶劑化形式。"溶劑化物"是指本發明的化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合形式。這種物理締合形式涉及不同程度的離子鍵合或共價鍵合，包括氫鍵鍵合。在一些情況下，溶劑化物是可分離的，例如當一個或多個溶劑分子結合在結晶固體的晶格中時。"溶劑化物"包括溶液相和可分離的溶劑。合適溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。"水合物"是溶劑分子為H2O的溶劑化物。可任選地將一種或多種本發明的化合物轉化成溶劑化物。溶劑化物的製備是公知的。因此，例如，M.Cairaetal,J.PharmaceuticalSci.,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及從水中製備抗真菌劑氟康唑的溶劑化物。溶劑化物、半溶劑化物、水合物等的類似製備方法描述於E.C.vanTonderetal,AAPSPharmSciTech.,5(1),article12(2004)；以及A.L.Binghametal,Chem.Commun.,603-604(2001)中。典型的非限制性方法包括在高於環境溫度的溫度將本發明化合物溶於期望量的期望溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，然後以足以形成晶體的速率冷卻溶液，接著經標準方法分離晶體。分析技術例如紅外光譜顯示了，在作為溶劑化物(或水合物)的晶體中存在溶劑(或水)。各種式的化合物及其鹽、溶劑化物、酯和前藥可以按它們的互變異構形式(例如醯胺形式或亞胺醚形式)存在。所有這些互變異構形式也包括在本發明的範圍內，構成了本發明的部分。各種式的化合物可含有不對稱或手性中心，因此所述化合物可以按不同的立體異構形式存在。具有各種式的化合物的所有立體異構形式及其混合物包括外消旋混合物構成了本發明的部分。此外，本發明包括所有幾何異構體和位置異構體。例如，如果各種式的化合物結合有雙鍵或稠環，則順式和反式以及混合物也包含在本發明的範圍內。可將非對映異構體混合物基於它們的物理化學差異通過本領域已知的方法(例如色譜法和/或分步結晶)而分離成它們的單獨非對映異構體。對映異構體可如下分離：通過使對映異構體混合物與合適的光學活性化合物(例如手性助劑如手性醇或莫希爾醯氯(Mosher’sacidchloride))反應而將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混合物，分離所述非對映異構體，並且將單獨的非對映異構體轉化成(例如水解成)相應的純對映異構體。此外，一些具有不同式的化合物可以是阻轉異構體(例如取代的聯芳基化合物)，並且構成了本發明的部分。對映異構體也可使用手性HPLC柱來分離。具有不同式的本發明化合物也可以按不同的互變異構形式存在，並且所有形式包含在本發明的範圍內。此外，所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式的化合物也包含在本發明的範圍內。如同位置異構體(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)那樣，本發明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥的那些以及前藥的鹽、溶劑化物和酯)的所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體等)，例如可以由於不同取代基上的不對稱碳而存在的那些異構體，包括對映異構形式(即使缺少不對稱碳也可存在)、旋轉異構形式、阻轉異構體和非對映異構形式落入本發明範圍內(例如，如果具有不同式的化合物包含雙鍵或者稠環，那麼順式-和反式-形式及其混合物涵蓋在本發明範圍內。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式包含在本發明中。)本發明化合物的各個立體異構體可，例如，實質上不含其它異構體，或者可例如混合為外消旋物或者與所有其它立體異構體，或者其它選擇的立體異構體混合。本發明的手性中心可具有S或者R構型，如由IUPAC1974推薦所定義。術語"鹽"、"溶劑化物"、"酯"、"前藥"等的使用意在相等地應用於本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋物或者前藥的鹽、溶劑化物、酯和前藥。本發明還包括同位素標記的本發明化合物，其與本申請列舉的那些相同，除了以下事實：一個或者多個原子被原子質量或者質量數與通常在自然界中發現的原子質量或者質量數不同的原子替代。可結合至本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素標記的具有不同式的化合物(例如，用3H和14C標記的那些)在化合物和/或底物組織分布測定中有用。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素是特別優選的，因為它們易於製備和檢測。此外，用較重同位素如氘(即，H)取代可得到某些得自較大代謝穩定性(例如，提高的體內半衰期或者降低的劑量要求)的治療優勢，並因此在一些情況中可為優選的。同位素標記的具有不同式的化合物通常可通過遵循與下面在方案中和/或在實施例中公開的操作相似的操作，用適當同位素標記的試劑替換非同位素標記的試劑製備。具有不同式的化合物以及具有不同式的化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥的多晶型形式意在包含在本發明中。本發明的益處包括口服給藥最佳量的煙醯胺磷酸核糖基轉移酶生物合成抑制劑。本發明的益處包括靜脈內給藥最佳量的煙醯胺磷酸核糖基轉移酶生物合成抑制劑。本發明的益處包括腹膜內給藥最佳量的煙醯胺磷酸核糖基轉移酶生物合成抑制劑。本發明的益處包括壁內給藥最佳量的煙醯胺磷酸核糖基轉移酶生物合成抑制劑。本發明的益處包括肌內給藥最佳量的煙醯胺磷酸核糖基轉移酶生物合成抑制劑。本發明的益處包括皮下給藥最佳量的煙醯胺磷酸核糖基轉移酶生物合成抑制劑。本發明的益處包括腫瘤內給藥最佳量的煙醯胺磷酸核糖基轉移酶生物合成抑制劑。本發明的益處包括鞘內給藥最佳量的煙醯胺磷酸核糖基轉移酶生物合成抑制劑。本發明的益處包括硬膜下給藥最佳量的煙醯胺磷酸核糖基轉移酶生物合成抑制劑。本發明的益處包括眼周給藥最佳量的煙醯胺磷酸核糖基轉移酶生物合成抑制劑。基於這些結果，本發明對於患者的新治療策略的設計具有重要暗示，所述患者患有癌症(包括白血病和實體瘤)、炎性疾病、骨質疏鬆症、動脈粥樣硬化；腸易激症候群和本申請公開的或者本領域技術人員已知的其它病症。優選實施方案的描述本發明的一個方面涉及本申請公開的化合物。本發明的一個方面涉及化合物，其為或者可為煙醯胺磷酸核糖基轉移酶形成的抑制劑。本發明的一個方面涉及煙醯胺磷酸核糖基轉移酶形成的抑制劑用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療、預防、抑制或者消除腫瘤。本發明的一個方面涉及煙醯胺磷酸核糖基轉移酶形成的抑制劑用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療、預防、抑制或者消除癌症。本發明的一個方面涉及煙醯胺磷酸核糖基轉移酶形成的抑制劑用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療、預防、抑制或者消除癌症，其中所述癌症選自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、結腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、CNS癌症、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。本發明還描述了合成本發明化合物的一種或者多種方法。本發明還描述了本發明化合物的一種或者多種用途。本發明還描述了本發明化合物與輔助劑如與TNF、GCSF或者其它化療劑一起使用的一種或者多種用途。本發明還描述了本發明的藥物組合物的一種或者多種用途。本發明的一個方面涉及作為煙醯胺磷酸核糖基轉移酶形成的抑制劑用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療炎性疾病。本發明的一個方面涉及作為煙醯胺磷酸核糖基轉移酶形成的抑制劑用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療炎性疾病如腸易激症候群或者炎性腸病。本發明的一個方面涉及作為煙醯胺磷酸核糖基轉移酶形成的抑制劑用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療骨病如骨質疏鬆症。本發明的一個方面涉及作為煙醯胺磷酸核糖基轉移酶形成的抑制劑用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療心血管系統疾病如動脈粥樣硬化。本發明的一個方面涉及作為煙醯胺磷酸核糖基轉移酶形成的抑制劑用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療由升高的NAMPT水平導致的疾病或者病症。這種疾病或者病症是選自以下的一種或者多種：癌症、卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、結腸癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、皰疹病毒、單純皰疹、炎性障礙、腸易激症候群、炎性腸病、類風溼性關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、骨關節炎、骨質疏鬆症、皮炎、特應性皮炎、銀屑病、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿爾茨海默病、腦卒中症候群、動脈粥樣硬化、糖尿病、腎小球腎炎、代謝症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鱗狀細胞癌、腎癌、尿道和膀胱癌、頭頸癌、腦和中樞神經系統癌症(CNS)。本發明化合物可用於治療增殖性疾病，例如但不限於癌症、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神經性/神經變性障礙、關節炎、炎症、抗增殖病(例如，眼視網膜病變)、神經元疾病、脫髮和心血管疾病。更具體地，所述化合物可用於治療各種癌症，包括(但不限於)：癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、頭頸癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；淋巴系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett’slymphoma)；髓系造血腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、脊髓發育不良症候群和前髓細胞性白血病；間質來源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經系統的腫瘤，包括星形細胞瘤、神經細胞瘤、神經膠質瘤和許旺細胞瘤；和其它腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色紫頸瘤(xenoderomapigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺毛囊癌和卡波西肉瘤。本發明化合物可誘導或者抑制細胞凋亡。本發明化合物也可用於化學預防癌症。將化學預防定義為通過阻斷開始突變事件，或者通過阻斷已經受到損傷的惡變前細胞的進展或者抑制腫瘤再惡化，抑制浸潤性癌症的發展。本發明的另一方面是抑制動物中的NAMPT途徑的方法，所述方法包括向有此需要的動物給藥藥用量的本發明化合物。本發明的另一方面是包含本發明化合物的藥物製劑。本發明的另一實施方案包括本發明的藥物製劑，其中所述藥物製劑在給藥於人類後使腫瘤負荷降低。本發明的又一實施方案是藥物製劑，其還包含一種或者多種抗癌劑、化療劑，或者輔助化療劑。本發明的藥物製劑還可包含治療有效量的輔助化療劑。所述輔助化療劑可為改變血細胞生長和成熟的藥物。輔助化療劑的非限制性實例為非格司亭(filgrastim)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)和促紅細胞生成素(erythropoietin)。本發明還涉及治療或者預防哺乳動物中的與細胞的過度生長速度相關的障礙的方法，其包括向所述哺乳動物給藥有效量的本發明的藥物製劑。障礙的非限制性實例包括癌症或者從惡性腫瘤的轉移。本發明的另一方面是在患有癌症或者與異常分裂細胞相關的其它障礙的哺乳動物中抑制腫瘤細胞生長和分裂速率的方法，其包括向所述哺乳動物給藥有效量的本發明的藥物製劑。本發明的另一實施方案是在需要的哺乳動物中治療腫瘤的過度生長或者向骨轉移導致的骨痛的方法，其包括向所述哺乳動物給藥有效量的本發明的藥物製劑。本發明的又一實施方案是將含有NAMPT-抑制劑的化合物給藥於需要的哺乳動物的方法，其包括向所述哺乳動物給藥本發明的藥物製劑。在一個實施方案中，所述哺乳動物為人類。本發明的又一實施方案是製備藥物製劑的方法，其將至少一種本發明藥用化合物和任選的一種或者多種藥用賦形劑或者添加劑混合。本發明還涉及合成本發明化合物的方法。本發明化合物本發明涉及本申請描述的化合物及其藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥和異構體，以及包含本申請所述化合物及其藥用鹽或異構體的藥物組合物。本發明還涉及抑制酶煙醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)的分子及其藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥和異構體。本發明一方面提供用於哺乳動物中的NAMPT途徑的化合物、組合物、試劑盒和解毒劑，所述化合物具有式I：I其中R為芳基、雜芳基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、雜環烷基、芳基烷基-、(雜芳基)烷基-、(C3-C8環烷基)烷基-、(C3-C8環烯基)烷基-、(雜環烷基)烷基-、(芳基氧基)烷基-、(雜芳基氧基)烷基-、(C3-C8環烷基氧基)烷基-、(C3-C8環烯基氧基)烷基-或(雜環烷基氧基)烷基-，其中每個所述雜芳基和雜環烷基的雜原子數為1、2或3，並且獨立選自N、S或O，進一步，其中每個所述芳基、雜芳基和雜環烷基可獨立被芳基或雜芳基取代或與芳基或雜芳基稠合，更進一步，其中所述芳基、雜芳基和雜環烷基中的任一個是未取代的或任選獨立地被一個或多個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自氘、滷素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羥基、羥基烷基、羥基、羥基烷基或(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-環烷基、-雜環烷基、-芳基和雜芳基，條件是兩個相鄰的環雜原子不同時為S或不同時為O；Ar為芳基、雜芳基、雜環烷基或C3至C8環烷基，其中每個所述芳基、雜芳基、雜環烷基和環烷基是未取代的或被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自氘、滷素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羥基、-烷基羥基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-環烷基、-雜環烷基、-芳基和-雜芳基；R4為環烷基、-CHzF3-z、芳基、雜環烷基、雜芳基、烷基、-烯基、-炔基、(芳基)烷基-、(雜芳基)烷基-或(雜環烷基)烷基-或其中每個所述環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基和烷基是未取代的或被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自氘、滷素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、烷氧基-、-烯基、-炔基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-環烷基、-雜環烷基、(雜環烷基)烷基-、-芳基、(芳基)烷基-、-雜芳基、(雜芳基)烷基-、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CF3、-C(O)N(烷基)2、-C(O)烷基、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-S(O2)NH2、-S(O2)NH(烷基)、-S(O2)N(烷基)2、-N(H)S(O2)(烷基)、-C(O)N(H)(烷基)和亞甲二氧基，(ii)進一步，其中每個所述環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基可任選額外地與獨立選擇的芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基稠合；R3為H、烷基或芳基烷基-；X為S、S(O)、S(O)2、O或C(O)；n為1、2、3或4；m為0、1、2、3或4；q為0或1；t為0、1或2；以及z為0、1或2；及其藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥和異構體。在式I的化合物中，各部分是獨立選擇的。在適用時，以下實施方案涉及式I。對於未明確定義的任何部分，以前述定義為準。而且，在這些實施方案中的芳基、雜芳基，和雜環烷基部分可獨立地為未取代的或者如上所述任選地被取代或者任選地稠合。下面涉及式I的實施方案中的任何一個或者多個可與式I的一個或者多個其它實施方案組合。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為芳基，且n、m、q、t、z、Ar、X、R4和R3如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為雜芳基，且n、m、q、t、z、Ar、X、R4和R3如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為芳基，且R、n、m、q、t、z、X、R4和R3如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為雜芳基，且R、n、m、q、t、z、X、R4和R3如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar、R、n、m、q、t、z、R4和R3如本申請所定義，以及X為S。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar、R、n、m、q、t、z、R4和R3如本申請所定義，以及X為S(O)。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar、R、n、m、q、t、z、R4和R3如本申請所定義，以及X為S(O2)。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar、R、n、m、q、t、z、R4和R3如本申請所定義，以及X為O。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar、R、n、m、q、t、z、R4和R3如本申請所定義，以及X為C(O)。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar、R、n、m、q、t、z、R4和R3如本申請所定義，以及X為C(O)。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar、R、n、m、q、t、z、R4和X如本申請所定義，以及R3為H。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar、R、n、m、q、t、z、R4和X如本申請所定義，以及R3為烷基。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar、R、n、m、q、t、z、R4和X如本申請所定義，以及R3為芳基烷基。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar、R、n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義，以及R4為芳基。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar、R、n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義，以及R4為雜芳基。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar、R、n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義，以及R4為雜環烷基。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為芳基，R4為雜芳基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為芳基，R4為芳基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為雜芳基，R4為雜芳基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為雜芳基，R4為芳基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為苯基，R1為雜芳基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為苯基，R4為芳基，且n、m、q、t、R1、R3、z和Ar如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為雜芳基，R4為苯基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡咯並吡啶基，R4為苯基，且n、m、q、t、Ar、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為噁二唑基，R4為苯基，且n、m、q、t、Ar、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為噁二唑基(取代有吡啶基)，R4為苯基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡唑基，R4為苯基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡唑基(取代有吡啶基)，R4為苯基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為咪唑基，R4為苯基，且n、m、q、t、Ar、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為三唑並吡啶基，R4為苯基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為二氮雜萘基，R4為苯基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為四唑並吡啶基，R4為苯基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為異喹啉基，R4為苯基，且n、m、q、t、Ar、R3、z和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為喹啉基，R4為苯基，且n、m、q、t、Ar、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為咪唑並吡嗪基，R4為苯基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為喹唑啉基，R4為苯基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為苯並噻唑基，R4為苯基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為噻吩並吡啶基，R4為苯基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡咯並吡啶基，R4為噻吩基，且n、m、q、z、t、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為噁二唑基，R4為萘基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為噁二唑基(取代有吡啶基)，R4為喹啉基，且n、m、q、z、t、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡唑基，R4為異喹啉基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡唑基(取代有吡啶基)，R4為苯並二氧雜環己二烯基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為咪唑基，R4為吩噻噁基，且n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡咯並吡啶基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為噁二唑基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式Id化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為噁二唑基(取代有吡啶基)，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、z、q、t、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡唑基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡唑基(取代有吡啶基)，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、z、t、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為咪唑基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為三唑並吡啶基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為二氮雜萘基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為四唑並吡啶基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為異喹啉基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為喹啉基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為咪唑並吡嗪基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為喹唑啉基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為苯並噻唑基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為噻吩並吡啶基，R4為苯基，Ar為苯基，且n、m、q、t、z、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡咯並吡啶基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為噁二唑基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為噁二唑基(取代有吡啶基)，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡唑基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡唑基(取代有吡啶基)，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為咪唑基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為三唑並吡啶基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為二氮雜萘基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為四唑並吡啶基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為異喹啉基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為喹啉基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為咪唑並吡嗪基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為喹唑啉基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為苯並噻唑基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明的實施方案提供式I化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為噻吩並吡啶基，R4為苯基，Ar為苯基、n為1、m為1、q為0、t為0、z為0、R3和X如本申請所定義。本發明另一方面為式I化合物，其中q=0、m=0、t=0、Ar=A、X=Q，以及R4為並且所述式現在為式IB其中R和R3如式I中所定義；R1和R2相同或不同且獨立選自H、直鏈或支鏈的C1至C7烷基、直鏈或支鏈的C1至C7烷氧基、直鏈或支鏈的C1至C4羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基和環烷基，以及其中所述雜芳基和雜環烷基的雜原子獨立選自N、O和S中的一個或多個，條件是兩個相鄰的環雜原子不同時為S或不同時為O，進一步，其中R1和R2是未取代的或任選獨立地被一個或多個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自氘、滷素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、羥基烷基-、-烷氧基、羥基、烷基羥基、羧基、(烷氧基烷基)氨基-、氨基烷基、氨基羰基-、-CHO、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-環烷基、-雜環烷基、-芳基和雜芳基；A為芳基、雜芳基、雜環烷基或C3至C8環烷基，其中所述芳基、雜芳基、雜環烷基和環烷基中的每一個是未取代的或被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自氘、滷素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羥基、-烷基羥基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-環烷基、-雜環烷基、-芳基和-雜芳基；Q為C(O)、S(O)、S(O)2、-N(H)-C(O)-、-S(O2)-NH-或-N(H)-S(O2)-；n為0、1、2、3或4；以及z為0、1或2；及其藥用鹽、溶劑化物、酯、前藥和異構體。式IB的另一實施方案是式IC化合物其中R、A、Q、R3、z和n如式IB中所定義，以及R1和R2與式中所示的它們所連接的N一起形成C3-C8雜環烷基、C3-C8雜環烯基、稠合二環雜環烷基、稠合三環雜環烷基、螺雜環烷基或者雜螺雜環烷基，其中所述雜環烷基、雜環烯基、螺雜環烷基和雜螺雜環烷基各自可任選地含有一個或多個除式中所示的它們所連接的N之外的雜原子，所述雜原子選自N、S和O，條件是兩個相鄰的環雜原子不同時為S或不同時為O，進一步，其中所述雜環烷基和雜環烯基各自是未取代的或任選獨立地被一個或多個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自氘、滷素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、羥基烷基、-烷氧基、羥基、-烷基羥基、羧基、(烷氧基烷基)氨基-、氨基烷基、氨基羰基-、-CHO、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-環烷基、-雜環烷基、-芳基和雜芳基；及其藥用鹽。在式IB和IC化合物中，各部分是獨立選擇的。在適用時，以下實施方案涉及式IB和IC。對於未明確定義的任何部分，以前述定義為準。而且，在這些實施方案中的芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、環烯基和雜環烯基部分可獨立地為未取代的或者如上所述任選地被取代或者任選地稠合。下面涉及式IB和IC的實施方案中的任何一個或者多個可與式IB和IC的一個或者多個其它實施方案組合。本發明的實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為芳基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為雜芳基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，各部分是獨立選擇的，R為C3-C8環烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為C3-C8環烯基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為雜環烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為芳基烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(雜芳基)烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(C3-C8環烷基)烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(C3-C8環烯基)烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(雜環烷基)烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(芳基氧基)烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(雜芳基氧基)烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(C3-C8環烷基氧基)烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(C3-C8環烯基氧基)烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(雜環烷基氧基)烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、n、Q和R1和R2如所定義的且A為芳基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、n、Q和G如本申請所定義，以及A為雜芳基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、n、Q和R1和R2如所定義的且A為雜環烷基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、n、Q和R1和R2如所定義的且A為C3-C8環烷基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、Q以及R1和R2如本申請所定義，以及n為0。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、Q以及R1和R2如所定義的且n為1。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、Q以及R1和R2如所定義的且n為2。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、Q以及R1和R2如所定義的且n為3。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、Q以及R1和R2如所定義的且n為4。本發明的另一實施方案提供式IB化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n和R1和R2如所定義的且Q為C(O)。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n和R1和R2如所定義的且Q為S(O)。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n和R1和R2如所定義的且Q為S(O2)。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n和R1和R2如所定義的且Q為-N(H)-S(O2)-。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n和R1和R2如所定義的且Q為-S(O2)-N(H)-。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n和R1和R2如所定義的且Q為-N(H)-C(O)-。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為苯基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為萘基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡啶基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡咯並吡啶基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為噻吩並吡啶基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吲唑基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為吡唑並吡啶基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為咪唑並吡啶基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為咪唑並吡唑基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為四唑並吡啶基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為二氮雜萘基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為苯並二唑基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為苯並噻唑基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為呋喃並吡啶基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(吡啶基氧基)甲基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(吡啶基)烷基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(吡啶基)乙基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R為(吡咯並吡啶基)甲基，且n、A、Q以及R1和R2如本申請所定義。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、n、Q和R1和R2如本申請所定義，以及A為苯基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、n、Q和R1和R2如本申請所定義，以及A為哌啶基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n、R2和Q如本申請所定義，以及R1為H。本發明的另一實施方案提供式IB化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n、R1和Q如本申請所定義，以及-R2為哌啶基。本發明的另一實施方案提供式IB化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n、R1和Q如本申請所定義，以及-R2為喹啉基。本發明的另一實施方案提供式IB化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n、R1和Q如本申請所定義，R1為H以及-R2為嗎啉基。本發明的另一實施方案提供式IB化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n、R1和Q如本申請所定義，R1為H以及-R2為哌啶基。本發明的另一實施方案提供式IB化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n、R1和Q如本申請所定義，R1為H以及-R2為喹啉基。本發明的另一實施方案提供式IB化合物，其中各部分是獨立選擇的，R、A、n、R1和Q如本申請所定義，以及-R2為嗎啉基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，n、R1、R2和Q如本申請所定義，A和R均為芳基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，n、R1、R2和Q如本申請所定義，A和R均為雜芳基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，n、R1、R2和Q如本申請所定義，R為雜芳基且A為芳基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，n、R1、R2和Q如本申請所定義，R為(雜芳基)烷基且A為芳基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，n、R1、R2和Q如本申請所定義，R為(雜芳基氧基)烷基且A為芳基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，n、R1、R2和Q如本申請所定義，R為芳基以及A為雜芳基。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，n、R1、R2如本申請所定義，A和R均為芳基且Q為S(O2)。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，n、R1、R2如本申請所定義，A和R均為雜芳基且Q為S(O2)。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，n、R1、R2如本申請所定義，A為芳基，R為雜芳基且Q為S(O2)。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，n、R1、R2如本申請所定義，A為芳基，R為(雜芳基)烷基且Q為S(O2)。本發明的另一實施方案提供式IB和IC化合物，其中各部分是獨立選擇的，n、R1、R2如本申請所定義，A為芳基，R為(雜芳基氧基)烷基且Q為S(O2)。本發明另一方面是衍生自q=0、m=0且t=0的式I的化合物，由此所述式為式II或其藥用鹽：其中：R為包含1、2、3或4個獨立選自N、S或O的雜原子的雜芳基，其中所述雜芳基可被一個或多個選自下述的取代基取代：氨基、氧代和滷素；以及其中所述雜芳基可包含一個或多個由所述雜芳基的N原子成員形成的N-氧化物；Ar為芳基或包含1、2、3或4個獨立選自N、S或O的雜原子的雜芳基；X為S(O)2或S=O；R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；環烷基；芳基；雜環烷基；或雜芳基；其中：每個所述環烷基、芳基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自：氘、滷素、羥基、羥基烷基、氰基、-(CH2)mNRaRb、氧代、烷基、氰基烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氧基烷基-、烯基、炔基、炔基烷氧基、-CONH2、-S-烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳基氧基-、環烷基、雜環烷基、芳基、(雜環烷基)烷基-、(雜環烷基)烷氧基-、-C(O)雜環烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基-、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CHzF3-z、-C(O)烷基、-N(R5)-C(O)-烷基、-N(R5)-C(O)-芳基、-S(O2)NH2、-S(O2)NH(烷基)、-S(O2)N(烷基)2、-N(H)(SO2)(烷基)和亞甲二氧基，其中每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代，以及；每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可任選地還與獨立選擇的芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基稠合形成二環或三環基團，所述二環或三環基團可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代；R2和R3可獨立地選自H和氘；R5為H、烷基或芳基烷基-；Ra和Rb獨立選自H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基和滷代烷基；m為0、1、2、3、4、5或6；以及n為0或1；該本發明的式II的實施方案提供了用於哺乳動物中的NAMPT途徑的化合物、組合物、試劑盒和解毒劑，其中X為S(O)2，且n=1，所述式現在為式IIA：其中：R為包含1、2、3或4個獨立選自N、S或O的雜原子的雜芳基，其中所述雜芳基可被一個或多個選自下述的取代基取代：氨基、氧代和滷素；以及其中所述雜芳基可包含一個或多個由所述雜芳基的N原子成員形成的N-氧化物；Ar為芳基或包含1、2、3或4個獨立選自N、S或O的雜原子的5或6元雜芳基；R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；環烷基；芳基；或雜芳基；其中：每個所述環烷基、芳基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基相同或不同且獨立選自：氘、滷素、羥基、羥基烷基、氰基、-(CH2)mNRaRb、氧代、烷基、氰基烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氧基烷基-、烯基、炔基、炔基烷氧基、-CONH2、-S-烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳基氧基-、環烷基、雜環烷基、芳基、(雜環烷基)烷基-、(雜環烷基)烷氧基-、-C(O)雜環烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基-、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CHzF3-z、-C(O)烷基、-N(R5)-C(O)-烷基、-N(R5)-C(O)-芳基、-S(O2)NH2、-S(O2)NH(烷基)、-S(O2)N(烷基)2、-N(H)(SO2)(烷基)和亞甲二氧基，其中每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代，以及；每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可任選地還與獨立選擇的芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基稠合形成二環或三環基團，所述二環或三環基團可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代；R2和R3可獨立地選自H和氘；R5為H、烷基或芳基烷基-；Ra和Rb獨立選自H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基和滷代烷基；以及m為0、1、2、3、4、5或6。在式II和IIA化合物中，各部分是獨立選擇的。在適用時，以下實施方案涉及式II和IIA。對於未明確定義的任何部分，以前述定義為準。而且，在這些實施方案中的芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、環烯基和雜環烯基部分可獨立地為未取代的或者如上所述任選地被取代或者任選地稠合。下面涉及式II和IIA的實施方案中的任何一個或者多個可與式II和IIA的一個或者多個其它實施方案組合。本發明實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及Ar為芳基。本發明實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及Ar為苯基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及Ar具有式：本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及Ar為5或6元雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及Ar為吡啶基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及R為二環雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及R為含有1、2、3或4獨立選自N、S或O的雜原子的9-10元二環雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及R選自苯並噻唑基、二氫二氮雜萘基、二氫吡啶並嘧啶基、二氫吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基、咪唑並吡嗪基、咪唑並吡唑基、咪唑並吡啶基、咪唑並嘧啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、二氮雜萘基、吡唑並吡啶基、吡咯並吡啶基、四唑並吡啶基、四氫咪唑並吡啶基、四氫吡唑並吡啶基、噻唑並吡啶基和噻吩並吡啶基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及R選自1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基；1,4,6,7-四氫-吡唑並[4,3-c]吡啶基；7,8-二氫-5H-吡啶並[4,3-d]嘧啶基；5,7-二氫-吡咯並[3,4-b]吡啶基；7,8-二氫-5H-[1,6]二氮雜萘基；1,4,6,7-四氫-咪唑並[4,5-c]吡啶基；1,8a-二氫咪唑並[1,2-a]吡啶基；噻吩並[3,2-c]吡啶基；1H-咪唑並[1,2-b]吡唑基；1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基；呋喃並[2,3-c]吡啶基；1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基；1H-吡咯並[3,2-c]吡啶基；噻吩並[2,3-b]吡啶基；咪唑並[1,2-a]嘧啶基；呋喃並[2,3-c]吡啶基；異喹啉基；1H-吲唑基；咪唑並[1,2-a]吡啶基；噻吩並[2,3-c]吡啶基；呋喃並[2,3-c]吡啶基；1H-吡咯並[2,3-c]吡啶基；咪唑並[1,2-a]吡嗪基；1,3-苯並噻唑基；苯並[d]噻唑基；1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基；[1,3]噻唑並[5,4-c]吡啶基；[1,2,3,4]四唑並[1,5-a]吡啶基；1,5-二氮雜萘基；1H-吲哚基；1H-咪唑並[4,5-c]吡啶基和1,6-二氮雜萘基。本發明的另一實施方案提供式II或IIA紅外，其中R選自：本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為芳基以及R為含有1、2、3或4獨立選自N、S或O的雜原子的9-10元二環雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為苯基以及R為含有1、2、3或4獨立選自N、S或O的雜原子的9-10元二環雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為苯基，以及R選自苯並噻唑基、二氫二氮雜萘基、二氫吡啶並嘧啶基、二氫吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基、咪唑並吡嗪基、咪唑並吡唑基、咪唑並吡啶基、咪唑並嘧啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、二氮雜萘基、吡唑並吡啶基、吡咯並吡啶基、四唑並吡啶基、四氫咪唑並吡啶基、四氫吡唑並吡啶基、噻唑並吡啶基和噻吩並吡啶基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及Ar為5或6元雜芳基以及R為含有1、2、3或4獨立選自N、S或O的雜原子的9-10元二環雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為吡啶基以及R為含有1、2、3或4獨立選自N、S或O的雜原子的9-10元二環雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的且R在其環上與氮原子相鄰的位置被取代。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為芳基且R在其環上與氮原子相鄰的位置被取代。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為苯基且R在其環上與氮原子相鄰的位置被取代。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為5或6元雜芳基且R在其環上與氮原子相鄰的位置被取代。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為吡啶且在R其環上與氮原子相鄰的位置被取代。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為芳基，R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為苯基，R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基.本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為5或6元雜芳基，R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為吡啶，R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的且R為含有1、2、3或4獨立選自N、S或O的雜原子的9-10元二環雜芳基，Ar為苯基以及R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及R為含有1、2、3或4獨立選自N、S或O的雜原子的9-10元二環雜芳基，Ar為吡啶且R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及R1為未取代的或取代的C3-C10環烷基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為芳基，且R1為未取代的或取代的C3-C10環烷基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為苯基，且R1為未取代的或取代的C3-C10環烷基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為5或6元雜芳基，且R1為未取代的或取代的C3-C10環烷基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為吡啶基，以及R1為未取代的或取代的C3-C10環烷基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及R1為未取代的或取代的芳基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，以及R1為未取代的或取代的含有1、2、3或4個選自N、S或O的雜原子的5-11元單環或二環雜環烷基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為芳基以及R1為未取代的或取代的含有1、2、3或4個選自N、S或O的雜原子的5-11元單環或二環雜環烷基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為苯基以及R1為未取代的或取代的含有1、2、3或4個選自N、S或O的雜原子的5-11元單環或二環雜環烷基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為5或6元雜芳基以及R1為未取代的或取代的含有1、2、3或4個選自N、S或O的雜原子的5-11元單環或二環雜環烷基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為吡啶基以及R1為未取代的或取代的含有1、2、3或4個選自N、S或O的雜原子的5-11元單環或二環雜環烷基。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，R1為未取代的或取代的5-11元單環或二環雜環烷基，所述單環或二環雜環烷基含有至少一個所述雜環烷基經由其與式II或IIA化合物的其餘部分連接的N-雜原子。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為芳基以及R1為未取代的或取代的5-11元單環或二環雜環烷基，所述單環或二環雜環烷基含有至少一個所述雜環烷基經由其與式II或IIA化合物的其餘部分連接的N-雜原子。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為苯基以及R1為未取代的或取代的5-11元單環或二環雜環烷基，所述單環或二環雜環烷基含有至少一個所述雜環烷基經由其與式II或IIA化合物的其餘部分連接的N-雜原子。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為5或6元雜環芳基以及R1為未取代的或取代的5-11元單環或二環雜環烷基，所述單環或二環雜環烷基含有至少一個所述雜環烷基經由其與式II或IIA化合物的其餘部分連接的N-雜原子。本發明另一實施方案提供式II或IIA化合物，其中各部分是獨立選擇的，Ar為吡啶基以及R1為未取代的或取代的5-11元單環或二環雜環烷基，所述單環或二環雜環烷基含有至少一個所述雜環烷基經由其與式II或IIA化合物的其餘部分連接的N-雜原子。一個式IIA的實施方案是Ar為苯基的化合物，由此所述式為式IIB其中：R為包含1、2、3或4個獨立選自N、S或O的雜原子的二環雜芳基，其中所述雜芳基可被一個或多個選自下述的取代基取代：氨基、氧代和滷素；以及其中所述雜芳基可包含一個或多個由所述雜芳基的N原子成員形成的N-氧化物；R1為-NHR4，其中R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；環烷基；芳基；或者雜芳基；其中：每個所述環烷基、芳基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自：氘、滷素、羥基、羥基烷基、氰基、-(CH2)mNRaRb、氧代、烷基、氰基烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氧基烷基-、烯基、炔基、炔基烷氧基、-CONH2、-S-烷基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳基氧基-、環烷基、雜環烷基、芳基、(雜環烷基)烷基-、(雜環烷基)烷氧基-、-C(O)雜環烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基-、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CHzF3-z、-C(O)烷基、-N(R5)-C(O)-烷基、-N(R5)-C(O)-芳基、-S(O2)NH2、-S(O2)NH(烷基)、-S(O2)N(烷基)2、-N(H)(SO2)(烷基)和亞甲二氧基，其中每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代，以及；每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可任選地還與獨立選擇的芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基稠合形成二環或三環基團，所述二環或三環基團可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代；R2和R3可獨立地選自H和氘；R5為H、烷基或芳基烷基-；Ra和Rb獨立選自H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基和滷代烷基；m為0、1、2、3、4、5或6；z為0、1或2。本發明的一個實施方案是式IIB化合物，其中R選自含有1、2、3或4個獨立選自N、S和O的雜原子的9-10元二環雜芳基。本發明的另一個實施方案是式IIB化合物，其中R選自：苯並噻唑、二氫二氮雜萘、二氫吡啶並嘧啶、二氫吡咯並吡啶、呋喃並吡啶、咪唑並吡嗪、咪唑並吡唑、咪唑並吡啶、咪唑並嘧啶、吲唑、吲哚、異喹啉、二氮雜萘、吡唑並吡啶、吡咯並吡啶、四唑並吡啶、四氫咪唑並吡啶、四氫吡唑並吡啶、噻唑並吡啶和噻吩並吡啶。本發明的另一個實施方案是式IIB化合物，其中R選自：1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基；1,4,6,7-四氫-吡唑並[4,3-c]吡啶基；7,8-二氫-5H-吡啶並[4,3-d]嘧啶基；5,7-二氫-吡咯並[3,4-b]吡啶基；7,8-二氫-5H-[1,6]二氮雜萘基；1,4,6,7-四氫-咪唑並[4,5-c]吡啶基；1,8a-二氫咪唑並[1,2-a]吡啶基；噻吩並[3,2-c]吡啶基；1H-咪唑並[1,2-b]吡唑基；1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基；呋喃並[2,3-c]吡啶基；1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基；1H-吡咯並[3,2-c]吡啶基；噻吩並[2,3-b]吡啶基；咪唑並[1,2-a]嘧啶基；呋喃並[2,3-c]吡啶基；異喹啉基；1H-吲唑基；咪唑並[1,2-a]吡啶基；噻吩並[2,3-c]吡啶基；呋喃並[2,3-c]吡啶基；1H-吡咯並[2,3-c]吡啶基；咪唑並[1,2-a]吡嗪基；1,3-苯並噻唑基；苯並[d]噻唑基；1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基；[1,3]噻唑並[5,4-c]吡啶基；[1,2,3,4]四唑並[1,5-a]吡啶基；1,5-二氮雜萘基；1H-吲哚基；1H-咪唑並[4,5-c]吡啶基；和1,6-二氮雜萘基。本發明的另一個實施方案是式IIB化合物，其中R在其環上與氮原子相鄰的位置被取代。本發明的另一個實施方案是式IIB化合物，其中R選自：本發明的仍另一個實施方案是式IIB化合物，其中R1為-NHR4,R4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。本發明的再另一個實施方案是式IIB化合物，其中R4為未取代的或取代的環烷基。本發明的另一個實施方案是式IIB化合物，其中R4為未取代的或取代的雜環烷基。本發明的另一個實施方案是式IIB化合物，其中R4為未取代的或取代的芳基。本發明的再另一個實施方案是式IIB化合物，其中R4為未取代的或取代的雜芳基。本發明的仍另一個實施方案是式IIB化合物，其中R1為未取代的或取代的C3-C10-環烷基。本發明的另一個實施方案是式IIB化合物，其中R1為未取代的或取代的芳基。本發明的一個實施方案是式IIB化合物，其中R1為未取代的或取代的含有1、2、3或4個選自N、S或O的雜原子的5至10元單環或二環雜芳基。本發明的一個實施方案是式IIB化合物，其中R1或R4選自：6-甲氧基吡啶；2-乙氧基-4-氟苯基；3,4-二氟苯基；3,4-二甲氧基苯基；3,4-二甲氧基苯基；3-氯-5-氟苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；4-氯-2-甲基苯基；4-氟-2-甲氧基苯基；4-甲氧基-2,5-二甲基苯基；4-甲基苯基；5-氯-2-乙氧基苯基；5-氟-2-甲氧基苯基；1-(3-氯苯基)-1H-吡唑基；1-(4-氟苯基)-1H-吡唑基；1-(丙-2-基)-1H-吡唑基；1,3-噻唑基；1,4-二甲基-1H-咪唑基；1,5-二甲基-1H-咪唑基；1-苯並噻吩基；1H-吲哚基；1-甲基-1H-1,3-苯並二唑基；1-甲基-1H-吲唑基；1-甲基-1H-吲哚基；1-甲基-1H-吡唑基；1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑基；1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑基；1-丙基-1H-吡唑基；2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基；2-(3-氟苯基)-1,3-噻唑基；2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯基；2-(苄氧基)苯基；2-(二甲基氨基)嘧啶基；2-(二甲基氨基甲醯基)苯基；2-(乙氧基甲基)苯基；2-(甲基氨基磺醯基)苯基；2-(嗎啉-4-基)吡啶基；2-(嗎啉-4-基)吡啶基；2-(嗎啉-4-基甲基)苯基；2-(吡咯烷-1-基)-1,3-噻唑基；2-(三氟甲氧基)苯基；2-(三氟甲氧基)苯基]；2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶基；2-(三氟甲基)苯基；2-(三氟甲基)吡啶基；2,3,6-三甲氧基苯基；2,3-二氟-6-甲氧基苯基；2,3-二氟苯基；2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯基；2,3-二氫-1-苯並呋喃基；2,3-二氫-1-苯並呋喃基苯基；2,3-二甲氧基-5-甲基苯基；2,3-二甲氧基苯基；2,3-二甲基苯基；2,4,5-三甲基苯基；2,4-二(三氟甲基)苯基；2,4-二氯-3-甲氧基苯基；2,4-二氟苯基；2,4-二甲氧基苯基；2,4-二甲基苯基；2,5-二氟苯基；2,5-二甲氧基苯基；2,5-二甲基苯基；2,6-二氯-3-甲基苯基；2,6-二氯苯基；2,6-二甲氧基-4-甲基苯基；2,6-二甲氧基吡啶基；2,6-二甲基苯基；2-[乙基(甲基)氨基]-1,3-噻唑基；2-乙醯基苯基；2-丁氧基-4-氟苯基；2-丁氧基-5-氯苯基；2-丁氧基-6-氟苯基；2-氯-3-(三氟甲基)苯基；2-氯-3-氟苯基；2-氯-4-(三氟甲基)苯基；2-氯-4-氟苯基；2-氯-4-甲氧基苯基；2-氯-4-甲基苯基；2-氯-5-(羥基甲基)苯基；2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基；2-氯-5-(三氟甲基)苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氯-5-甲氧基苯基；2-氯-5-甲氧基苯基；2-氯-5-甲基苯基；2-氯-6-氟苯基；3-三氟甲基苯基；2-氯-6-甲氧基苯基；2-氯苯基；2-氰基苯基；2-乙氧基-4-氟苯基；2-乙氧基-6-氟苯基；2-乙氧基苯基；2-乙基苯基；2-氟-3-(丙-2-基氧基)苯基；2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基；2-氟-3-甲氧基苯基；2-氟-3-甲基苯基；2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基；2-氟-4-(三氟甲基)苯基；2-氟-4-甲氧基苯基；2-氟-4-甲基苯基；2-氟-5-甲氧基苯基；2-氟-5-甲基苯基；2-氟-6-甲氧基苯基；2-氟-6-丙氧基苯基；2-氟苯基；2H-1,3-苯並二氧雜環戊二烯基；2-甲磺醯氨基苯基；2-甲磺醯基苯基；2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基；2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基；2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基；2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基；2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基；2-甲氧基-5-甲基苯基；2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯基；2-甲氧基苯基；2-甲基-1,3-噻唑；2-甲基-2H-吲唑；2-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基；2-甲基-4-(三氟甲基)苯基；2-甲基-4-丙氧基苯基；2-甲基苯基；2-甲基吡啶基；2-苯氧基苯基；2-苯基乙基；3-(1H-吡唑-1-基)苯基；3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基；3-(2-甲基丙氧基)苯基；3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基；3-(4-氟苯氧基)苯基；3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基；3-(環戊基氨基甲醯基)苯基；3-(二乙基氨基甲醯基)-5-氟苯基；3-(二氟甲氧基)苯基；3-(二甲基氨基磺醯基)苯基；3-(乙磺醯基)苯基；3-(乙基氨基甲醯基)苯基；3-(甲氧基甲基)苯基、3-(甲基氨基甲醯基)苯基；3-(嗎啉-4-基)苯基；3-(哌啶-1-基)苯基；3-(哌啶-1-基甲基)苯基；3-(哌啶-1-基)苯基；3-(丙-2-基)苯基；3-(丙-2-基氧基)苯基；3-(丙-1-磺醯氨基)苯基；3-(嘧啶-2-基)苯基；3-(三氟甲氧基)苯基；3-(三氟甲基)苯基；3,4-二氯苯基；3,4-二甲氧基苯基；3,4-二甲基苯基；3,5-二氯苯基；3,5-二氟苯基；3,5-二甲氧基苯基；3,5-二甲基苯基；3-[(2-甲基丙基)氨基甲醯基]苯基；3-[(二甲基氨基)甲基苯基；3-[(嗎啉-4-基)羰基]苯基；3-[(丙-2-基)氨基甲醯基]苯基；3-[2-(二甲基氨基)乙氧基苯基；3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基；3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基；3-乙醯基苯基；3-丁氧基苯基；3-氯-2-(嗎啉-4-基)吡啶基；3-氯-2-氟苯基；3-氯-2-甲氧基苯基；3-氯-2-甲基苯基；3-氯-4-(三氟甲基)苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；3-氯-4-甲基苯基；3-氯-4-丙氧基苯基；3-氯-5-(二乙基氨基甲醯基)苯基；3-氯-5-(羥基甲基)苯基；3-氯-5-氟苯基；3-氯-5-甲氧基苯基；3-氯-5-甲基苯基；3-氯苯基；3-氰基苯基；3-乙氧基-2-氟苯基；3-乙氧基-4-氟苯基；3-乙氧基苯基；3-乙基苯基；3-氟-2-甲氧基苯基；3-氟-2-甲基苯基；3-氟-2-甲基苯基；3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基；3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基；3-氟-4-(甲基硫基)苯基；3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基；3-氟-4-(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氟-4-甲基苯基；3-氟-4-丙氧基苯基；3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基；3-氟-5-(2-甲基丙氧基)苯基；3-氟-5-(嗎啉-4-基)苯基；3-氟-5-(吡咯烷-1-基)苯基；3-氟-5-(三氟甲基)苯基；3-氟-5-甲氧基苯基；3-氟-5-甲基苯基；3-氟苯基；3-羥基苯基；3-甲磺醯基苯基；3-甲氧基-4-甲基苯基；3-甲氧基-5-甲基苯基；3-甲氧基苯基；3-甲基苯基；3-苯基苯基；3-苯基丙基；3-丙氧基苯基；3-氨基磺醯基苯基；3-叔丁基苯基；4-(1-氰基環戊基)苯基；4-(1H-咪唑-1-基)苯基；4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基；4-(1H-吡唑-1-基)苯基；4-(2-甲基丙氧基)苯基；4-(4-乙氧基苯基)苯基；4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基；4-(二氟甲基)-3-氟苯基；4-(二甲基氨基甲醯基)苯基；4-(乙氧基甲基)苯基；4-(乙基氨基甲醯基)苯基；4-(羥基甲基)苯基；4-(嗎啉-4-基)苯基；4-(丙-2-基)苯基；4-(丙-2-基氧基)苯基；4-(吡咯烷-1-基)；4-(吡咯烷-1-基)苯基；4-(三氟甲氧基)苯基；4-(三氟甲基)苯基；4-(三氟甲基)吡啶基；3,5-二氟苯基；4,5-二氟-2-甲氧基苯基；4-[(1R)-1-羥基丁基苯基；(二甲基氨基)甲基苯基；4-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基；4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基；4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基；4-乙醯基苯基；4-丁氧基-2-甲基苯基；4-丁氧基-3-氯苯基；4-丁氧基-3-氟苯基；4-丁氧基苯基；4-丁基苯基；4-氯-2-(三氟甲基)苯基；4-氯-2-乙氧基苯基；4-氯-2-甲氧基苯基；4-氯-2-甲基苯基；4-氯-3-(三氟甲基)苯基；4-氯-3-氟苯基；4-氯-3-甲氧基苯基；4-氯苯基；4-氰基苯基；4-環己基苯基；4-乙氧基-2-甲基苯基；4-乙氧基-3-氟苯基；4-乙氧基苯基；4-乙基苯基；4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基；4-氟-2,5-二甲基苯基；4-氟-2-甲氧基苯基；4-氟-2-甲基苯基；4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基；4-氟-3-(三氟甲基)苯基；4-氟-3-[(丙-2-基)氨基甲醯基]苯基；4-氟-3-甲氧基苯基；4-氟-3-甲基苯基；4-氟苯基；4-甲磺醯基苯基；4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基；4-甲氧基-2,5-二甲基苯基；4-甲氧基-2-甲基苯基；4-甲氧基-3,5-二甲基苯基；4-甲氧基-3-甲基苯基；4-甲氧基苯基；4-甲基苯基；4-甲基吡啶基；4-甲基噻吩基；4-苯基丁基；4-苯基苯基；4-苯基-苯基；4-丙氧基苯基；3,5-二氟苯基；5-(二乙基氨基甲醯基)-2-氟苯基；5-(二甲基氨基)吡嗪基；5-(吡咯烷-1-基)吡啶基；5-(三氟甲基)吡啶基；5-乙醯基-2-甲氧基苯基；5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基；5-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯基；5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基；5-氯-2-(丙-2-基氧基)苯基；5-氯-2-乙氧基苯基；5-氯-2-羥基苯基；5-氯-2-甲氧基苯基；5-氯-2-甲基苯基；5-氯-2-丙氧基苯基；5-氯吡啶基；5-氰基-2-甲氧基苯基；5-氟-2-(羥基甲基)苯基；5-氟-2-甲氧基苯基；5-氟-2-甲基苯基；5-氟-6-甲基吡啶；5-氟吡啶基；5H,6H,7H,8H,9H-咪唑並[1,2-a]氮雜基；5H,6H,7H,8H,9H-咪唑並[1,2-a]氮雜苯基；5-羥基-(4-苯基苯基)；5-羥基-1-甲基-1H-吲唑基；5-羥基-2-(三氟甲氧基)苯基；5-羥基-3-(嗎啉-4-基)苯基；5-羥基-3-(哌啶-1-基)苯基；5-羥基-3-(吡咯烷-1-基)苯基；5-甲氧基吡啶基；5-甲基吡啶基；5-甲基噻吩基；5-叔丁基-2-甲氧基苯基；6-(1H-吡唑-1-基)吡啶基；6-(3,4-二氟苯基)吡啶基；6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶基；6-(二甲基氨基)吡啶基；6-(嗎啉-4-基)吡啶基；6-(三氟甲基)吡啶基；6-氨基-(3,5-二氟苯基)；6-氯-2-氟-3-甲基苯基；6-氯咪唑並[1,2-a]吡啶基；6-氯咪唑並[1,2-a]吡啶苯基；6-甲氧基萘基；6-甲氧基吡啶基；6-甲基吡嗪基；6-甲基吡啶基；8-硫雜三環[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯基；b6-氯咪唑並[1,2-a]吡啶基；環己烷基；二甲基-1,3-噻唑基；呋喃基；異喹啉基；萘基；萘苯基；吩噻噁(phenoxathiine)基；苯基；吡啶基和喹啉基。本發明的另一個實施方案是式IIB化合物，其中R1為環烷基、芳基或雜芳基，其中每個所述環烷基、芳基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自：滷素、羥基、羥基烷基、氰基、烷基、炔基、炔基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基、滷代烷基、滷代烷氧基、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)N(烷基)2、芳基烷氧基-、芳基氧基-、環烷基、雜環烷基、芳基、(雜環烷基)烷基-、(雜環烷基)烷氧基-、-C(O)雜環烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基-、-S(O)2-烷基、-S-烷基、-C(O)烷基、-S(O2)NH2、-S(O2)NH(烷基)、-S(O2)N(烷基)2、-N(H)(SO2)(烷基)，其中每個所述環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可被一個或多個滷素、氰基、烷基或烷氧基取代；以及z為0、1或2。本發明的仍另一個實施方案是式IIC化合物，其中R1為環烷基、芳基或雜芳基，其中每個所述環烷基、芳基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基可相同或不同且獨立選自：滷素、滷代烷基和滷代烷氧基。本發明的另一個實施方案是式IIB化合物，其中滷代烷基為-CHzF3-z,-CH2CHzF3-z，以及z為0、1或2。本發明的一個實施方案是式IIB化合物，其中滷代烷氧基為-OCHzF3-z，以及z為0、1或2。本發明的另一個實施方案是式IIB化合物，其中滷素是F。本發明的另一個實施方案是式IIB化合物，其中R為1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基。本發明的另一個實施方案是式IIB化合物，其中R為1,8a-二氫咪唑並[1,2-a]吡啶基。以上提供的式IIB的任意一個或多個實施方案可以與以上提供的式IIB的一個或多個實施方案組合。在其它實施方案中，本發明進一步由表2所示的化合物示例：表2實施例以下是本發明一些實施方案的示例性但非限制性實施例。本發明通過以下實施例進一步說明，不應將這些實施例解釋為在範圍或者主旨方面將本發明限制為實施例中所述的具體操作。本領域技術人員將認識到，可改變起始物質並使用另外的步驟產生本發明涵蓋的化合物，如以下實施例所述。在一些情況中，對某些反應性官能團的保護可為必需的，以實現一些上面的轉化。通常，對這種保護基團的需要以及連接和除去這種基團所需要的條件對於有機合成領域的技術人員而言將為明顯的。本發明的化合物可通過常規路線來合成，所述路線包括與化學領域那些公知的路線類似的方法，特別是考慮到本申請所包含的化合物，並且針對其它雜環的方法描述於ComprehensiveHeterocyclicChemistryII,EditorsKatritzkyandRees,Elsevier,1997,e.g.Volume3;LiebigsAnnalenderChemie,(9):1910-16,(1985);HelveticaChimicaActa,41:1052-60,(1958);Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990)中，在此將它們直接引入作為參考。起始物質通常可從商業來源，例如AldrichChemicals(Milwaukee,WI)獲得或者使用本領域技術人員公知的方法容易地製備(例如，由以下文獻中大體描述的方法來製備：LouisF.FieserandMaryFieser,ReagentsforOrganicSynthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.),或BeilsteinsHandbuchderorganischenChemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin，包括增補本(也可由Beilstein的在線資料庫獲得)。用於合成本發明化合物和必要試劑和中間體的合成性化學轉換和保護基團方法學(保護和脫保護)是本領域已知的，包括例如R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers(1989);T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWileyandSons(1999);以及L.Paquette,ed.,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1995)及其後續版本中披露的那些。可以單個製備本發明化合物，或者可將本發明化合物製備為化學物庫，所述庫包括至少2個化合物，例如5-1,000化合物或者10-100個化合物。式I化合物的庫可由通過本領域技術人員已知的操作，由組合學的「分離和混合」方法來製備，或者使用溶液相或固相化學通過多平行合成(multipleparallelsyntheses)來製備。因此，本發明的另一方面提供包括至少2個化合物或其藥用鹽的化合物庫。一般操作和實施例提供了製備本發明化合物的示例性方法。本領域技術人員將會理解的是，其它合成路線也可用於合成本發明的化合物。儘管在方案、一般操作和實施例中描述和討論了具體的起始物質和試劑，但是也可以容易地替換為其它其它起始物質和試劑，以提供各種衍生物和/或反應條件。此外，鑑於本申請披露的內容，可使用本領域技術人員公知的常規化學，進一步修飾由所描述的方法製備的多種示例性化合物。在製備本發明化合物的過程中，對中間體的遠端官能團(例如伯胺或仲胺)的保護可能是必須的。是否需要這種保護將隨著遠端官能團的性質和製備方法的條件而變化。合適的氨基-保護基團包括乙醯基、三氟乙醯基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。本領域技術人員可容易地確定是否需要這種保護。對於保護基團及其用途的一般描述，參見T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。在製備本發明化合物的方法中，可有利地將反應產物與其它反應產物和/或起始物質分離。可通過本領域常用的技術，將各步驟或一系列步驟的期望產物分離和/或純化成期望的均勻程度。典型地，分離包括多相萃取、從溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、升華或色譜法。色譜法可包括以下色譜法中的任意一種，包括例如：反相和正相色譜法；尺寸排阻色譜法；離子交換色譜法；高壓、中壓和低壓液相色譜法和裝置；小規模分析色譜法；模擬流化床(SMB)色譜法和製備性薄層色譜法或厚層色譜法以及小規模薄層色譜法和快速色譜法技術。其它類型的分離方法包括用經選擇的試劑處理混合物，所述經選擇的試劑結合期望的產物、未反應的起始物質、反應副產物等或使它們可分離。所述試劑包括吸收劑或吸附劑，例如活性炭、分子篩、離子交換介質等。可供選擇地，對於鹼性物質而言，所述試劑可為酸，對於酸性物質而言，所述試劑可為鹼，以及所述試劑可為結合試劑例如抗體、結合蛋白、選擇性螯合劑例如冠醚、液/液離子萃取試劑(LIX)等。合適分離方法的選擇取決於蒸餾和升華中所涉及物質的性質，例如沸點和分子量，色譜中是否存在極性官能團，多相萃取中酸性和鹼性介質中的物質的穩定性等。可將非對映異構體混合物基於它們的物理化學差異通過本領域已知的方法(例如色譜法和/或分級結晶)而分離成它們的單獨非對映異構體。對映異構體可如下分離：使對映異構體與合適的光學活性化合物(例如手性助劑如手性醇或莫希爾醯氯)反應而將對映異構體轉化成非對映異構體混合物，分離所述非對映異構體，並且將單獨的非對映異構體轉化成(例如水解成)相應的純對映異構體。此外，本發明的一些化合物可能是阻轉異構體(例如取代的聯芳基化合物)，並且構成了本發明的部分。對映異構體也可使用手性HPLC柱來分離。單個立體異構體，例如對映異構體(基本上沒有其它立體異構體)可如下獲得：使用例如用光學活性拆分劑形成非對映異構體的方法來拆分外消旋混合物(Eliel,E.andWilen,S.「StereochemistryofOrganicCompounds,」JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994;Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。本發明手性化合物的外消旋混合物可通過任何合適的方法分離和分開，所述方法包括:(1)用手性化合物形成離子性的非對映異構鹽，以及通過分級結晶或其它方法分離；(2)用手性衍生試劑形成非對映異構化合物，分離所述非對映異構體並轉化成純立體異構體；以及(3)在手性條件下直接分離基本純或富集的立體異構體。參見:「DrugStereochemistry,AnalyticalMethodsandPharmacology,」IrvingW.Wainer,Ed.,MarcelDekker,Inc.,NewYork(1993)。在方法(1)中，非對映異構鹽可通過對映異構純的手性鹼例如馬錢子鹼、奎寧、麻黃鹼、番木鱉鹼(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(苯丙胺)等與帶有酸性官能團例如羧酸和磺酸的不對稱化合物反應而形成。非對映異構鹽可通過分級結晶或離子色譜來進行分離。為分離氨基化合物的光學異構體，加入手性羧酸或磺酸例如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可導致形成所述非對映異構鹽。可供選擇地，通過方法(2)，使待拆分的底物與手性化合物的一種對映異構體反應，形成非對映異構體對(E.andWilen,S.「StereochemistryofOrganicCompounds」,JohnWiley&Sons,Inc.,1994,p.322)。非對映異構化合物可如下形成：使不對稱化合物與對映異構純的手性衍生試劑例如薄荷基衍生物反應，然後分離非對映異構體並水解得到純的或富集的對映異構體。確定光學純度的方法包括製備外消旋混合物的手性酯(例如薄荷酯，例如(-)氯甲酸薄荷酯(在鹼的存在下)或者莫希爾酯即乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯)，以及分析1HNMR光譜確定是否存在兩種阻轉異構對映異構體或非對映異構體(JacobIII.J.Org.Chem.(1982)47:4165)。阻轉異構化合物的穩定非對映異構體可通過進行正相和反相色譜法然後進行用於分離阻轉異構萘基-異喹啉的方法(WO96/15111)來分離和分開。通過方法(3)，兩種對映異構體的外消旋混合物可通過使用手性固定相的色譜法來分離(「ChiralLiquidChromatography」(1989)W.J.Lough,Ed.,ChapmanandHall,NewYork;Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375-378)。富集的或純化的對映異構體可通過以下方法鑑別：用於鑑別具有不對稱碳原子的其它手性分子的方法，例如旋光度和圓二色性。下述方案以及本申請其它部分所使用的定義：BOP4-(3-(吡啶-3-甲基)脲基)苯亞磺酸銨CDCl3氘代氯仿δ化學位移(ppm)DCM二氯甲烷或亞甲基氯化物DIEAN,N-二異丙基乙胺DMAN,N-二甲基乙醯胺DMFN,N-二甲基甲醯胺DMSO二甲基亞碸DMSO-d6氘代二甲基亞碸EDCIN1-((乙基亞氨基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇GF/F玻璃微纖維濾器1HNMR質子核磁共振HOAc乙酸HATU2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽HOBT1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物HPLC高壓液相色譜MHz兆赫KOAc乙酸鉀i-PrOH異丙醇LC-MS液相色譜/質譜(M+1)質量+1m-CPBA間氯過氧苯甲酸MeOH甲醇N2氮氣NaHCO3碳酸氫鈉MgSO4硫酸鎂PTLC製備性薄層色譜法TEA三乙胺THF四氫呋喃TLC薄層色譜醯胺-磺醯胺：方案1在方案1中，化合物III可如下獲得：在-78°C至200°C之間的溫度，在惰性溶劑例如，二氯甲烷、N,N-二烷基甲醯胺、N,N-二烷基乙醯胺、二烷基醚、環醚、DMSO、N-甲基-2-吡咯烷酮中，在偶聯劑例如EDCI、HATU或HOBt以及鹼(例如K2CO3、Cs2CO3、NR1R2R3、NaOR、KOR)的存在下，用化合物I(G=OH)處理化合物II。可供選擇地，在-78℃至200℃之間的溫度，在惰性溶劑(例如甲苯)中，在三甲基鋁的存在下，用化合物I(G=OR)處理化合物II。本領域技術人員將理解的是，正如以下實施例所展示的，可改變起始物質並採用額外的步驟來製備落入本發明範圍內的化合物。除非另有指出，所有試劑和溶劑都是標準商業級的，並且直接使用而沒有進一步純化。醯胺碸：方案2方法2的化合物可如下獲得：在-78℃至200℃之間的溫度，在惰性溶劑例如，二氯甲烷、N,N-二烷基甲醯胺、N,N-二烷基乙醯胺、二烷基醚、DMSO或N-甲基-2-吡咯烷酮中，在偶聯劑例如，EDCI、HATU、BOP或HOBt以及鹼(例如K2CO3、Cs2CO3、NR1R2R3、NaOR、KOR)的存在下，用化合物I(G=OH)處理化合物II。可供選擇地，在-78℃至200℃之間的溫度，在惰性溶劑(例如甲苯)中，在三甲基鋁的存在下，用化合物I(G=OR)處理化合物II。本領域技術人員將理解的是，正如以下實施例所展示的，可改變起始物質並採用額外的步驟來製備落入本發明範圍內的化合物。除非另有指出，所有試劑和溶劑都是標準商業級的，並且直接使用而沒有進一步純化。方案3在方案3，本發明的式III化合物也可按照方案IV中所示的步驟來合成。在-78℃至200℃之間的溫度，在惰性溶劑例如，二氯甲烷、N,N-二烷基甲醯胺、N,N-二烷基乙醯胺、二烷基醚、DMSO或N-甲基-2-吡咯烷酮中，在偶聯劑例如，EDCI、HATU、BOP或HOBt以及鹼(例如K2CO3、Cs2CO3、NR1R2R3、NaOR、KOR)的存在下，用化合物IV處理化合物II，得到化合物V。可在質子化溶劑例如乙醇的存在下用鹼例如乙醇鈉處理化合物V，得到化合物VI。以鈀或銅作為催化劑，用芳基硼酸或芳基滷化物處理化合物VI，得到目標化合物III。實施例1製備代表性的醯胺-磺醯胺類似物這些實施例實例了代表性取代的醯胺-磺醯胺類似物的製備。實施例1AN-(4-(N-(2-(三氟甲氧基)苯基)氨基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺A:4-氰基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)苯磺醯胺：將2-(三氟甲氧基)苯胺(10.902g,58.5mmol)溶於吡啶(100mL)中，並且冷卻至0℃。歷時10分鐘，經加料漏鬥將4-氰基苯基-1-磺醯氯(11.573g,55.7mmol)於吡啶(100mL)的溶液加至其(中。將混合物加熱至85℃，保持16小時，然後減壓除去吡啶。殘餘物用DCM稀釋，用1MHCl(x2)、水(x1)、鹽水(x1)和飽和NaHCO3(x1)洗滌。有機層經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮，然後經BiotageSP1(己烷/DCM)純化，得到標題化合物，其為白色固體。1HNMR(300HMz;DMSO-d6):δ10.58(s,1H),8.06(d,2H),7.89(d,2H),7.30(s,4H)。B:4-(氨基甲基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)苯磺醯胺：將4-氰基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)苯磺醯胺(2.0g,5.84mmol)溶於THF(30mL)中，加入硼烷-四氫呋喃絡合物(14.61mL，1M的THF溶液)。將混合物加熱至70℃，保持2小時，然後冷卻至室溫，接著添加MeOH(10mL)。將混合物快速溫熱至70℃，保持15分鐘，減壓除去揮發性物質，接著向殘餘物中添加EtOAc(100mL)和1NNaOH(50mL)。分離各層，有機層用水和鹽水洗滌。合併含水洗滌物用EtOAc萃取，與上一個有機萃取物合併，經MgSO4乾燥。殘餘物經BiotageSP1(MeOH/DCM/NH3梯度)純化，得到標題化合物，其為淺黃色固體。1HNMR(300HMz;DMSO-d6):δ7.70(d,2H),7.41(d,2H),7.19(d,1H),7.00(d,1H),6.89(t,1H),6.58(t,1H),3.84(s,2H)。C:N-(4-(N-(2-(三氟甲氧基)苯基)氨基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺：在環境溫度，將1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸(478mg,2.95mmol)、4-(氨基甲基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)苯磺醯胺(973mg,2.81mmol)、HATU(1.122g,2.95mmol)、DIEA(1.082mL,6.20mmol)和DMF(15mL)的混合物在25℃攪拌16小時。混合物用EtOAc稀釋，依次用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。分離有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，經BiotageSP1(DCM/MeOH梯度)純化。合併的餾分用Et2O研磨，得到產物，其為白色固體。1HNMR(300HMz;DMSO-d6):δ12.10(brs,1H),9.23(t,1H),8.98(s,1H),8.21(d,1H),7.78(d,2H),7.47(d,2H),7.38(d,1H),7.31-7.19(m,6H),4.58(d,2H)。LC-MS:491.11(M+1)。實施例1BN-(4-(哌啶-1-基磺醯基)苄基)噻吩並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺將(4-(哌啶-1-基磺醯基)苯基)甲胺(155mg,0.609mmol)和三甲基鋁(0.30mL,0.600mmol)合併在甲苯(2mL)中，在環境溫度攪拌30分鐘。然後加入噻吩並[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(100mg,0.518mmol，根據WO2004/064836製備的)於甲苯(2mL)中的溶液，然後將混合物加熱至110℃，保持16小時。冷卻後，加入酒石酸鈉鉀的飽和溶液和EtOAc，將混合物劇烈攪拌30分鐘，然後過濾。分離各層，有機物經MgSO4乾燥，經BiotageSP1(100%EtOAc)純化，得到標題化合物，其為白色泡沫。1HNMR(300HMz;CDCl3):δ9.13(s,1H),8.50(d,1H),7.93(s,1H),7.79(t,1H),7.67(d,1H),7.48(d,2H),7.36(d,2H),4.69(d,2H),2.89(t,4H),1.63-1.55(m,4H),1.42-1.34(m,2H)LC-MS:416.11(M+1)。實施例1CN-(4-(N-(2,5-二甲氧基苯基)氨基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺A:N-(4-(N-(2,5-二甲氧基苯基)氨基磺醯基)苄基)乙醯胺：將4-(乙醯氨基甲基)苯基-1-磺醯氯(25mg,0.1mmol)、2,5-二甲氧基苯胺(15.3mg,0.1mmol)和吡啶(0.25mL)於DMA(1mL)中的混合物在50℃加熱16小時，然後減壓濃縮。殘餘物經PTLC(100%EtOAc)純化，得到標題化合物，其為白色固體。1HNMR(400HMz;CDCl3):δ7.73(d,J=8Hz,2H),7.30(d,J=8Hz,2H),7.14(d,J=3.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.66(d,J=8.8Hz,1H),6.54(dd,J=8.8Hz,J』=3.2Hz,1H),5.95(brs,1H),4.46(d,J=6Hz,2H),3.74(s,3H),3.61(s,3H),2.07(s,3H)。LC-MS:364.99(M+1)。B:氯化(4-(N-(2,5-二甲氧基苯基)氨基磺醯基)苯基)銨：將N-(4-(N-(2,5-二甲氧基苯基)氨基磺醯基)苄基)乙醯胺(28mg,0.077mmol)和3NHCl(0.5mL,1.5mmol)在70%i-PrOH(0.5mL)中的混合物在100℃加熱5小時。將混合物真空濃縮至乾燥，得到標題化合物，其為灰白色固體。1HNMR(400HMz;CDCl3):δ7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.04(d,J=2.8Hz,1H),6.74(d,J=9.2Hz,1H),6.60(dd,J=9.2Hz,J』=3.2Hz,1H),5.95(brs,1H),4.16(s,2H),3.70(s,3H),3.54(s,3H)。LC-MS:323.03(M+1)C:N-(4-(N-(2,5-二甲氧基苯基)氨基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺：標題化合物根據實施例1C製備，用BOP代替HATU，以及用4-(氨基甲基)-N-(2,5-二甲氧基苯基)苯磺醯胺代替4-(氨基甲基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)苯磺醯胺。產物經PTLC純化。1HNMR(400HMz;CD3OD):δ8.90(d,J=0.8Hz,1H),8.22(d,J=5.6Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=6Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.28(d,J=0.8Hz,1H),7.02(d,J=3.2Hz,1H),6.70(d,J=9.2Hz,1H),6.59(dd,J=8.8Hz,J』=3.2Hz,1H),4.62(s,2H),3.69(s,3H),3.46(s,3H)。LC-MS:466.98(M+1)。實施例2:製備代表性的醯胺碸類似物這些實施例示例了代表性取代的醯胺-磺醯胺類似物的製備。實施例2AN-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺a:4-(苯基磺醯基)苄腈：將4-氟苄腈(5g,41.3mmol)和苯亞磺酸鈉(7.45g,45.4mmol)在DMSO(30mL)中的混合物在130℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，傾倒至300g冰上。收集析出物，用水洗滌，並且乾燥得到標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.03-8.07(m,2H),7.93-7.97(m,2H),7.78-7.82(m,2H),7.60(m7.65,1H),7.26-7.58(m,2H)b:(4-[苯基磺醯基]苯基)甲胺：將4-(苯基磺醯基)苄腈(9.4g,38.64mmol)和蘭尼鎳(RaneyNi)(500mg)在2NNH3-MeOH(150mL)中的混合物在50psi氫化16小時。使氮氣鼓泡經過混合物，然後經短硅藻土墊過濾，用甲醇洗滌。濃縮濾液，用乙醚研磨，得到標題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.85-7.95(m,4H),7.53-7.68(m,5H),3.74(s,2H),1.83(brs,2H)c:N-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺：將1H-吡咯並[3,2-2]吡啶-2-羧酸(1.0g,6.17mmol)、HATU(3.52g,9.25mmol)、二異丙基乙胺(2.69mL,15.42mmol)和(4-(苯基磺醯基)苯基)甲胺(1.754g、7.09mmol)在DMF(70mL)中的混合物在室溫攪拌16小時。減壓除去溶劑，加入水(200mL)，混合物用EtOAc(3x300mL)萃取。合併的有機層連續用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。萃取物經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，並且經Biotage純化(使用MeOH/DCM(0%-10%))，得到標題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.56(d,J=5.57Hz,2H),7.29(s,1H),7.34(d,J=5.57Hz,1H),7.56-7.66(m,5H),7.91-7.94(m,4H),8.20(d,J=5.87Hz,1H),8.91(s,1H),9.245-9.28(m,1H)。12.03(s,1H)LC-MS:392.13(M+1)。實施例2B3-溴-N-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺將N-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺(來自實施例1;200mg,0.511mmol)和1-溴吡咯烷-2,5二酮(91mg,0.511mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室溫攪拌16小時。將EtOAc(100mL)加至混合物中。有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。粗製物經Biotage純化(使用MeOH/DCM(0%-10%)洗脫)得到標題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.42(brs,1H),8.78(m,2H),8.30(d,1H),7.93(d,4H),7.59-7.69(m,5H),7.38(dd,1H),4.59(d,2H)LC-MS:470.06(M+1)。實施例2CN-({4-[(4-氟苯基)磺醯基]苯基}甲基)噻吩並[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺a:4-(4-氟苯基磺醯基)苄腈：標題化合物根據實施例1A製備，用4-氟苯亞磺酸鈉代替苯亞磺酸鈉。1HNMR(300MHz,DMSO-D6)δ:8.10-8.18(m,6H),7.42-7.12(t,2H)。b:(4-[4-氟苯基磺醯基]苯基)甲胺：標題化合物根據實施例1B製備，用4-(4-氟苯基磺醯基)苄腈代替4-(苯基磺醯基)苄腈。1HNMR(300MHz,(DMSO-d6):δ7.8-7.96(m,4H),3.74(s,2H),7.42-7.64(m,4H),3.64(m,2H)。c:N-({4-[(4-氟苯基)磺醯基]苯基}甲基)噻吩並[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺：將(4-(4-氟苯基磺醯基)苯基)甲胺鹽酸鹽(1409mg,4.67mmol)與甲苯(20mL)混合，然後冷卻至0℃。加入三甲基鋁(7.00mL，2M的甲苯溶液)，將混合物在環境溫度攪拌40分鐘。經注射器加入噻吩並[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(820mg,4.24mmol，根據WO2004/064836製備的)於甲苯(10mL)中的溶液，然後將混合物加熱至80℃，保持4小時。混合物用飽和酒石酸鈉鉀(25mL)和EtOAc(25mL)稀釋，劇烈攪拌1小時，然後經GF/F濾紙過濾。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮，得到黃色固體。殘餘物用DCM研磨，通過真空過濾收集標題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(t,1H),9.30(s,1H),9.50(d,1H),8.15(s,1H),8.04-7.98(m,2H),7.96-7.90(m,3H),7.56(d,2H),7.47-7.40(m,2H),4.55(d,2H)LC-MS:427.03(M+1)。實施例2DN-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺a:4-(乙醯氨基甲基)苯亞磺酸鈉：將4-(乙醯氨基甲基)苯基-1-磺醯氯(1.24g,5mmol)加至水冷卻的Na2SO3(1.89g,15mmol)在水(3.75mL)中的溶液中，然後分數小份加入固體NaHCO3(850mg,10mmol)，以將pH值保持為輕微呈鹼性。將混合物在環境溫度攪拌2小時，得到粘稠的白色懸浮液。加入鹽水(2ml)，將混合物在環境溫度攪拌15分鐘。過濾收集析出物，真空乾燥過夜。將固體研磨並且用125mlMeOH攪拌30分鐘，然後過濾出固體，用MeOH(20mL)洗滌。濃縮濾液，得到標題化合物，其為白色固體。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),4.38(s,2H),1.98(s,3H)。b:N-(4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊二烯-5-基磺醯基)苄基)乙醯胺：將4-(乙醯氨基甲基)苯亞磺酸鈉(23.5mg,0.1mmol)、苯並[d][1,3]二氧雜環戊二烯-5-基硼酸(20.7mg,0.125mmol)、醋酸銅(II)(22.7mg,0.125mmol)和TEA(0.063mL,0.45mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物在60℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，在EtOAc和鹽水之間分配。分離有機層，然後真空濃縮。粗製物經PTLC(100%EtOAc)純化，得到標題化合物，其為白色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,J=8Hz,2H),7.52(dd,J=8Hz,J』=1.6Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=2Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),6.05(s,2H),5.87(brs,1H),4.47(d,J=6.4Hz,2H),2.04(s,3H).LC-MS:333.97(M+1)c:(4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊二烯-5-基磺醯基)苯基)甲胺鹽酸鹽：將N-(4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊二烯-5-基磺醯基)苄基)乙醯胺(10mg,0.03mmol)和3NHCl(0.36mL,1.08mmol)在70%i-PrOH(0.2mL)中的混合物在100℃加熱5小時。將混合物真空濃縮至乾燥，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.55(dd,J=8.4Hz,J』=2Hz,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),6.98(d,J=8Hz,1H),6.08(s,2H),4.19(s,2H).LC-MS:219.99(M+1)d:N-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺：標題化合物根據實施例1C製備，用(4-(苯並[d][1,3]二氧雜環戊二烯-5-基磺醯基)苯基)甲胺鹽酸鹽代替(4-(苯基磺醯基)苯基)甲胺，以及用BOP代替HATU。標題化合物經PTLC純化。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.05(s,1H),8.29(d,J=6Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=6Hz,1H),7.57(d,J=8Hz,2H),7.52(dd,J=8Hz,J』=2Hz,1H),7.42(s,1H),7.31(d,J=2Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.06(s,2H),4.66(s,2H)LC-MS:435.97(M+1)。實施例2E1-甲基-N-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺在室溫，將碘甲烷(33.5μL,0.535mmol)加至N-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺(實施例12;100mg,0.255mmol)和碳酸鉀(106mg,0.764mmol)於DMF(1mL)中的混合物中。將反應混合物加熱至60℃，保持16小時，隨即將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水(x3)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，然後真空濃縮。將殘餘物溶於DMSO(2mL)中，以及經HPLC純化，得到標題化合物。1HNMR(DMSO-d6):δ9.31(t,1H),9.02(d,1H),8.72(d,1H),8.28(s,1H),7.94-7.90(m,4H),7.66-7.55(m,5H),4.56(d,2H),4.07(s,3H)。LC-MS:407.07(M+1)。實施例2F1-甲基-N-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺a:1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯：將氫化鈉(48mg(60%),1.226mmol)加至冰冷卻的1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸9180mg,1.022mmol)於THF(3mL)中的溶液中。然後歷時10分鐘將混合物溫熱至室溫。加入碘甲烷(0.070mL,1.124mmol)，將混合物攪拌10分鐘。將混合物分配在EtOAc和水之間。合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮至乾燥。殘餘物經Biotage純化，得到標題化合物。1HNMR(CDCl3):δ8.90(s,1H),8.35(d,1H),7.92(s,1H),7.20(d,1H),3.95(s,3H),3.82(s,3H)。b:1-甲基-N-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺：標題化合物根據實施例3C製備，分別用1-甲基-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯和(4-(苯基磺醯基)苯基)甲胺代替噻吩並[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯和(4-(4-氟苯基磺醯基)苯基)甲胺。標題化合物經PTLC純化。1HNMR(DMSO-D6):δ9.27(t,1H),8.91(s,1H),8.28(d,1H),7.92-7.95(m,4H),7.53-7.67(m,6H),7.27(s,1H),4.52(d,2H),3.95(s,3H)。LC-MS:406.01(M+1)。實施例2GN-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺a:1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯：將2,2-二氯-2-甲氧基乙酸甲酯(1.585g,9.16mmol)加至吡啶-3,4-二胺(0.5g,4.58mmol)和DIEA(4.80mL,27.5mmol)於DCM(20mL)中的混合物中。將混合物在室溫攪拌16小時，隨即加入EtOAc，混合物用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，經Biotage純化，得到標題化合物。1HNMR(CD3OD):δ8.71(s,1H),8.32(d,1H),7.22(d,1H),4.09(s,3H)。b:N-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺標題化合物根據實施例3C製備，分別用1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-羧酸甲酯和(4-(苯基磺醯基)苯基)甲胺代替噻吩並[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯和(4-(4-氟苯基磺醯基)苯基)甲胺。標題化合物經PTLC純化。1HNMR(CD3OD):δ8.32(s,1H),8.16(d,1H),7.89-7.93(m,4H),7.51-7.64(m,5H),7.30(d,1H),4.81(s,2H).LC-MS:393.02(M+1)。實施例2HN-(4-((3-氯-5-氟苯基)磺醯基)苄基)呋喃並[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺a:呋喃並[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯：向3-(三氟甲基磺醯基氧基)呋喃並[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(524mg,1.545mmol，根據US20070049603製備的)於乙醇(15mL)中的溶液加至10%Pd/C(50mg)和三乙胺(0.5mL,3.59mmol)中。將混合物置於氫氣氣氛(氣囊)中，並且攪拌16小時。過濾混合物，濃縮，經矽膠色譜法純化，得到標題化合物，其為灰白色固體(278mg,94%)。1HNMR(CDCl3):δ9.03(s,1H),8.51(d,1H),7.63(dd,1H),7.52(d,1H),4.48(q,2H),1.45(t,3H)。MS(ESI):192.01(M+H)。b:呋喃並[2,3-c]吡啶-2-羧酸：向呋喃並[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(3.82g,19.98mmol)於水:THF:MeOH(1:1:1,60mL)中的溶液中加入氫氧化鉀(3.36g,59.9mmol)，然後將所得的混合物在環境溫度攪拌16小時。將溶劑體積減少至約20mL，加入乙酸直至pH為約4。真空過濾收集固體，用水洗滌兩次，在真空烘箱中乾燥過夜，得到標題化合物(2.90g,89%)。1HNMR(DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.47(d,1H),7.81(dd,1H),7.71(d,1H),3.36(brs,1H)。c:N-(4-((3-氯-5-氟苯基)磺醯基)苄基)呋喃並[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺：向呋喃並[2,3-c]吡啶-2-羧酸(243mg,1.487mmol)、(4-(3-氯-5-氟苯基磺醯基)苯基)甲胺鹽酸鹽(500mg,1.487mmol)和(苯並三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(724mg,1.636mmol)於DMF(8mL)中的混合物中加入N,N-二異丙基乙胺(0.571mL,3.27mmol)。將均勻的反應混合物在環境溫度攪拌16小時，然後減壓除去DMF。殘餘物用EtOAc(10mL)和1NNaOH(5mL)處理，然後劇烈攪拌混合物，直至出現析出物。真空過濾收集固體，用水和EtOAc衝洗,得到標題化合物(440mg,67%)。1HNMR(DMSO-d6):δ9.62(t,1H),9.03(s,1H),8.46(d,1H),8.02(dt,2H),7.87-7.80(m,4H),7.62(d,1H),7.58(d,2H),4.56(d,2H).MS(ESI):444.82(M+H)。實施例2IN-(4-(4-(乙基氨基甲醯基)苯基磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺a.4-((4-氰基苯基硫基)苯甲酸：在250mL圓底燒瓶中，加入於DMF(體積:50mL)中的4-氟苄腈(2.121g,17.51mmol)、4-巰基苯甲酸(3g,17.51mmol)和碳酸鉀(7.26g,52.5mmol)(。將反應混合物加熱至100℃過夜，並且用LCMS監測。當完成時，漿液用100mL水處理，得到澄清溶液。然後溶液用6MHCl水溶液緩慢處理，直至pH<4，此時形成析出物。過濾漿液，並且用水洗滌，在過濾器上快速乾燥後得到14.8g粗產物。NMR證實為產物、雜質和水。在真空烘箱中乾燥過夜，得到4.41g物質，將該物質吸附在50g矽膠上，用10%MeOH/CH2Cl2柱過濾塞子，得到3.45g物質，將該物質直接使用而沒有進一步純化。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.18(brs,1H),7.96(d,2H),7.80(d,2H),7.52(d,2H),7.42(d,2H)。b.4-(4-氰基苯基硫基)-N-乙基苯甲醯胺：在500mL圓底燒瓶中，先後加入於DMF(體積:100mL)中的4-(4-氰基苯基硫基)苯甲酸(3.45g,13.51mmol)、HBTU(5.13g,13.51mmol)和HOBT(2.070g,13.51mmol)(，然後加入乙胺(2M的THF溶液,20.27mL,40.5mmol)。將反應混合物攪拌過夜，然後減壓濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用2MNaOH水溶液、水和鹽水洗滌。分離有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮，得到2.81g產物。該物質直接使用而沒有進一步純化。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.57(t,1H),7.89(d,2H),7.75(d,2H),7.55(d,2H),7.31(d,2H),3.30(m,2H),1.10(t,3H)。c.4-(4-氰基苯基磺醯基)-N-乙基苯甲醯胺：在500mL圓底燒瓶中，加入冷卻至0℃的於氯仿(體積:50mL)中的4-(4-氰基苯基硫基)-N-乙基苯甲醯胺(2.81g,9.95mmol)(，接著添加mCPBA(6.87g,29.9mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，然後溫熱至室溫過夜。反應混合物用氯仿稀釋，並且傾倒至分液漏鬥中。有機層用10%硫代硫酸鈉、2MNaOH和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離出底層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，得到2.79g粗製物。將該物質經Biotage純化，得到2.42g純物質(70%產率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.68(t,1H),8.15(d,2H),8.09(m,4H),7.95(d,2H),3.28(m,2H),1.02(t,3H)。LC-MS(ESI):314.92(M+1)。d.4-(4-(氨基甲基)苯基磺醯基)-N-乙基苯甲醯胺：將蘭尼鎳(0.660g,7.70mmol)漿液加至帕爾燒瓶中，並且用甲醇洗滌。用移液管除去MeOH，再重複該操作兩次。接著，先後加入4-(4-氰基苯基磺醯基)-N-乙基苯甲醯胺(2.42g,7.70mmol)/MeOH(體積:50mL))、氫氧化鉀(0.043g,0.770mmol)和氨(7M,11.00mL,77mmol)/MeOH。將漿液置於帕爾震搖器中，並且在35psi氫化過夜。反應用LCMS監測。然後經硅藻土過濾溶液，用MeOH洗滌。接著減壓濃縮溶液，得到2.56g產物。將該物質經Biotage純化，得到2.03g產物(83%產率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.65(t,1H),7.98(m,4H),7.88(d,2H),7.55(d,2H),3.76(d,2H),3.24(m,2H),2.10(brs,2H),1.15(t,3H)。LC-MS(ESI):318.95(M+1)。e.N-(4-(4-(乙基氨基甲醯基)苯基磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺：在250mL圓底燒瓶中，先後加入4-(4-(氨基甲基)苯基磺醯基)-N-乙基苯甲醯胺(1g,3.14mmol)、咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.509g,3.14mmol)和HATU(1.314g,3.45mmol)/DMF(體積:50mL)和DIEA(1.207mL,6.91mmol)。將反應混合物攪拌過夜，然後減壓濃縮。反應混合物用二氯甲烷稀釋，然後傾倒至分液漏鬥中。有機層用1MNaOH和水洗滌。分離底層，並且濃縮，然後直接經Biotage純化，得到514mg潔淨產物(35%產率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.19(t,1H),9.11(t,1H),8.64(t,1H),8.04-9.92(m,7H),6.63(m,3H),7.55(d,2H),4.53(d,2H),3.25(m,2H),1.08(t,3H)。LC-MS(ESI):463.05(M+1)。實施例2JN-(4-((3-甲氧基苯基)磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺標題化合物根據實施例4D製備，產率為80%。1HNMRδ(d6-dmso)9.47(1H,d);9.34(1H,t);8.92(1H,d);8.01(1H,d);7.95(2H,d);7.80(1H,d);7.58(2H,d);7.54-7.47(2H,m);7.42-7.41(1H,m);7.23(1H,dt);4.57(2H,d)和3.81(3H,s)。LC-MS(ESI):422.9(M+1)。實施例2KN-(4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺a.N-(4-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苄基)乙醯胺：在1L圓底燒瓶中，先後加入4-(乙醯氨基甲基)苯亞磺酸鈉(3.97g,16.89mmol,1.3eq.)、1-異丙基1H-吡唑-4-基硼酸(2g,12.99mmol)]和醋酸銅(II)(2.6g,14.29mmol))、碳酸鉀(3.95g,28.6mmol)/DMSO(50ml)和10g分子篩。將反應混合物攪拌過夜。加入水和EtOAc，經短硅藻土墊過濾，加入EtOAc，用水洗滌兩次，乾燥並且濃縮。經Biotage柱純化，得到1.9g的N-(4-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苄基)乙醯胺(45%).1HNMR(DMSO-D6):δ8.50(s,1H).8.42(t,1H),7.91(s,1H),7.86(d,2H),7.43(d,2H),4.52(m,1H),4.28(d,2H),1.36(d,6H)b.(4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)苯基)甲胺HCl：將3MHCl溶液(80ml)和N-(4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)苄基)乙醯胺(1.9g,5.91mmol)於2-丙醇(100ml)中的混合物回流過周末，除去溶劑，加入乙醚，過濾並且乾燥，得到1.4g的(4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)苯基)甲胺HCl鹽(75%)1HNMR(DMSO-d6):δ8.50(s,1H),7.94-7.98(m,3H),7.85(dd,1H),7.69(d,2H),4.52(m,1H),4.08(d,2H),1.37(d,6H)。c.N-(4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺：在250mL圓底燒瓶中，加入咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.719g,4.43mmol)、(4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)苯基)甲胺HCl(1.4g,4.43mmol)、HBTU(1.849g,4.88mmol)、HOBT(0.747g,4.88mmol)和DIEA(3.87mL,22.16mmol)/DMF(體積:50mL)中的溶液。將反應混合物攪拌過夜，然後減壓濃縮。殘餘物用二氯甲烷稀釋，用1MNaOH水溶液洗滌。分離有機層，濃縮，並且直接經Biotage純化，得到1.24g的N-(4-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺。1HNMR(DMSO-D6):δ9.20(t,1H),9.13(s,2H),8.51(s,1H),8.05(s,1H),7.88-7.91(m,3H),7.53-7.67(m,4H),4.42-4.55(m,3H),1.37(d,6H)。LC-MS:424.01(M+1)實施例2LN-(4-(苯基磺醯基)苄基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺將1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-羧酸(0.8g,4.90mmol)、HATU(1.87g,4.90mmol)、二異丙基乙胺(1.2mL,6.69mmol)和(4-(苯基磺醯基)苯基)甲胺(1.10g,4.46mmol)於DMF(50mL)中的混合物在室溫攪拌16h小時。減壓除去DMF。將150mL水加至殘餘物中，用EtOAc(3x100mL)萃取。合併的有機層用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後真空濃縮。粗製物經Biotage純化(使用MeOH/DCM(0%-10%)洗脫)，得到標題化合物。1HNMR(DMSO-d6):δ9.27(t,1H),8.98(d,1H),8.72(d,1H),8.27(s,1H),7.94-7.90(m,4H),7.66-7.55(m,5H),4.56(d,2H)。LC-MS:393.01(M+1)。實施例2MN-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺將碘化銅(cpperiodide)(0.2MDMSO,100μL,20μmol)、(S)-吡咯烷-2-羧酸銫(0.2MDMSOw/14%MeOH(v/v)200μL,40μmol)、4-(乙醯氨基甲基)苯亞磺酸鈉(0.2MDMSO,200μL,40μmol)和5-溴-2,4-二甲基噻唑(0.2MDMSO,240μL,48μmol)的混合物在震搖的情況下在90℃加熱過夜。反應混合物用氨水處理，用EtOAc萃取，將有機萃取物濃縮至乾燥，並且將所得的殘餘物溶於70%i-PrOH(0.35mL)和3NHCl(0.35mL,1.05mmol)中，接著在90℃加熱4小時，接著濃縮至乾燥。殘餘物用三乙胺(5%/ACN(v/v),200uL)和咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.2M的DMA溶液w/10%TEA(v/v),240uL,48umol)和BOP(0.2MDCE,260uL,52umol)處理。將溶液加熱至40℃，保持4小時，然後冷卻至室溫，在NaOH和EtOAc之間分配。分離有機層，然後真空濃縮。粗製物經LC/MS純化，得到標題化合物，其為白色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(dd,J=1.6Hz,J』=0.8Hz1H),7.89(dt,J=8.4Hz,J』=2Hz,2H),7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz2H),7.43(dd,J=9.2Hz,J』=2Hz,1H),6.84(bs,1H),4.73(d,J=6Hz,2H),2.65(s,3H),2.57(s,3H)。LC-MS:427.10(M+1)實施例2NN-(3-(萘-2-基磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺先後向4-(乙醯氨基甲基)苯亞磺酸鈉(0.2MMeOH,100μL,20μmol)和氯化鋅(0.5MTHF,40μL,20μmol)的混合物中加入碳酸銫(1.43MMeOH,25μL,35μmol)、2-溴萘(0.2M甲苯溶液,110μL,22μmol)。加入XantPhos和Pd2dba3的甲苯溶液(0.01MXantPhos/0.005MPd2dba3,50μL,2.5mol%)，將反應混合物在氮氣氣氛下在95℃加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後加入70%i-PrOH(0.35mL)和3NHCl(0.35mL,1.05mmol)，在95℃加熱4小時，接著濃縮至乾燥。殘餘物用三乙胺(5%的ACN溶液(v/v),100μL)和咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.2M於DMAw/10%TEA(v/v)中,120μL,24μmol)和BOP(0.2MDCE,130μL,26μmol)處理。將溶液加熱至40℃保持4小時，然後冷卻至室溫，並且在NaOH和EtOAc之間分配。分離有機層，並且沉積在SCX-SPE柱上，將其洗脫得到兩個餾分:第一餾分用25%MeOH/EtOAc(v/v)洗脫，第二餾分用Et3N/MeOH/EtOAc(1:1:10v/v/v)洗脫。將第二級分濃縮至乾燥，並且經LC/MS純化，得到標題化合物，其為白色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.85(s,1H),8.55(s,1H),7.93(m,4H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.81(dd,J=8.8Hz,J』=1.6Hz,1H),7.63(m,5H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.34(m,1H),6.81(m,1H),4.70(d,J=5.6Hz,2H)。LC-MS:442.13(M+1)實施例2ON-(4-(萘-2-基磺醯基)苄基)呋喃並[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺a.4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯：向200-mL配有磁力攪拌子的圓底燒瓶中加入(4-溴苯基)甲胺鹽酸鹽(5.23g,23.50mmol)、K2CO3(3.90g,28.2mmol)、MeTHF(比例:4.00,體積:50ml)和水(比例:1.000,體積:12.5ml)。在室溫，在攪拌下向所得混合物中一次性加入BOC2O(6.00ml,25.9mmol)。1小時後的LCMS表明徹底且完全的轉化。將混合物用額外MeTHF(50mL)和水(10mL)稀釋，並且分離各層。有機層用半飽和鹽水(2×25mL)洗滌，然後減壓濃縮至7.2g白色固體。下一步驟中直接使用粗產物，而沒有進一步純化。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),4.85(brs,1H),4.26(d,J=5.8Hz,2H),1.45(s,9H)ppm。b.3-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基硫基)丙酸甲酯：向200-mL配有磁力攪拌子且裝有粗製4-溴苄基氨基甲酸叔丁基酯的圓底燒瓶中加入甲苯(體積:50ml)、許尼希鹼(Hunig’sbase)(8.21ml,47.0mmol)、XANTPHOS(0.680g,1.175mmol)、Pd2(dba)3(0.538g,0.588mmol)，以及最後加入3-巰基丙酸甲酯(2.60ml,23.50mmol)。然後將混合物加熱至100℃。1小時後的LCMS表明大量轉化，但是起始溴化物仍然明顯存在(220nm)。2小時後的LCMS略有好轉。2.5小時後，停止加熱。冷卻後，將混合物直接裝載在短矽膠柱上。先後用5:1己烷-EtOAc、4:1己烷-EtOAc和3:1己烷-EtOAc洗脫，得到3-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基硫基)丙酸甲酯(7.19g,22.09mmol,94%產率)，其為幾乎透明的油狀物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.2Hz,2H),4.84(brs,1H),4.28(d,J=5.8Hz,2H),3.67(s,3H),3.14(t,J=7.4Hz,2H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),1.45(s,9H)ppm。ESMS:348.15(M+Na)c.3-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基磺醯基)丙酸甲酯：向500-mL配備有磁力攪拌子的圓底燒瓶中加入臭氧(23.61g,38.4mmol)和水(比例:1.822,體積:82ml)。將混合物在室溫攪拌5分鐘以溶解臭氧。接著，在室溫在快速攪拌下加入3-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基硫基)丙酸甲酯(5.0g,15.36mmol)在乙腈(比例:1.000,體積:45ml)中的溶液。將混合物在室溫攪拌。在2.5小時後，移除一份等分液，後處理，並且用1HNMR分析，證實了完全轉換為碸。LCMS也表現良好。然後將反應混合物用EtOAc(100mL)萃取。對萃取物進行減壓濃縮。水層用新鮮的EtOAc再萃取一次。將該萃取物與第一批萃取物合併，濃縮萃取物。合併的溶液用半飽和的鹽水(2×50mL)洗滌兩次，並且減壓濃縮，得到3-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基磺醯基)丙酸甲酯(5.17g,14.46mmol,94%產率)，其為白色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,2H),5.03(brs,1H),4.41(d,J=6.2Hz,2H),3.64(s,3H),3.41(t,J=7.7Hz,2H),2.74(t,J=7.8Hz,2H),1.46(s,9H)ppm。ESMS:380.07(M+Na)d.3-(4-(氨基甲基)苯基磺醯基)丙酸甲酯鹽酸鹽：向200-mL配備有磁力攪拌子且裝有3-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基磺醯基)丙酸甲酯(5.16g,14.44mmol)的圓底燒瓶中，加入先後MeOH(體積:50ml)、濃鹽酸(1.323ml,15.88mmol)。然後將溶液加熱至50℃。過夜後的LCMS表明了完全轉化。停止加熱。冷卻後，減壓部分濃縮漿液，移除32mLMeOH。所所得濃縮漿液用MTBE(50mL)稀釋。將漿液在室溫攪拌30分鐘，然後在60-mL中玻璃料(mediumfrit)布氏漏鬥中過濾。濾餅用MTBE洗滌，並且在抽吸和正壓氮氣條件下乾燥，得到3-(4-(氨基甲基)苯基磺醯基)丙酸甲酯鹽酸鹽(4.10g,13.96mmol,97%產率)，其為雪白色、結晶的自由流動的固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.62(brs,2H),7.92(d,J=8.5Hz,2H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),4.14(s,2H),3.58(t,J=7.3Hz,2H),3.52(s,3H),2.59(t,J=7.3Hz,2H)ppm。ESMS:258.10(M+1)。e.3-(4-((呋喃並[2,3-c]吡啶-2-甲醯氨基)甲基)苯基磺醯基)丙酸甲酯：向25-mL配備有磁力攪拌子的圓底燒瓶中先後加入呋喃並[2,3-c]吡啶-2-羧酸(135mg,0.828mmol)、3-(4-(氨基甲基)苯基磺醯基)丙酸甲酯鹽酸鹽(243mg,0.828mmol)、EtOH(體積:2.7ml)、N-甲基嗎啉(0.218ml,1.986mmol)和EDC(190mg,0.993mmol)。將反應混合物在室溫攪拌。75分鐘後的LCMS顯示了一些轉化，但是也形成了更長保留時間的副產物。3小時後的LCMS表明了更多的轉化，但不明顯。3.5小時後，加入HOBT(6.34mg,0.041mmol)。HOBT加入後75分鐘的LCMS沒有多大區別。過夜後的LCMS沒有多大區別。將反應混合物用水(8.1mL)緩慢稀釋。將所生成的漿液在室溫攪拌1小時，然後在30-mL中玻璃料布氏漏鬥上過濾。固體用水洗滌，並且在抽吸和正壓氮氣的條件下乾燥，得到3-(4-((呋喃並[2,3-c]吡啶-2-甲醯氨基)甲基)苯基磺醯基)丙酸甲酯(0.12g,0.298mmol,36.0%產率)，為略微灰白色的蓬鬆粉末。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.67(t,J=6.1Hz,1H),9.05(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.82(dd,J=5.3,1.1Hz,1H),7.65(d,J=0.8Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),4.59(d,J=6.1Hz,2H),3.53(t,J=7.2Hz,2H),3.49(s,3H),2.59(t,J=7.2Hz,2H)ppm。ESMS:403.03(M+1)f.4-((呋喃並[2,3-c]吡啶-2-甲醯氨基)甲基)苯亞磺酸鈉：向25-mL配備有磁力攪拌子的圓底燒瓶中先後加入3-(4-((呋喃並[2,3-c]吡啶-2-甲醯氨基)甲基)苯基磺醯基)丙酸甲酯(113mg,0.281mmol)、乙醇鈉(91mg,0.281mmol)(溶於MeOH(體積:2ml)中的溶液(21wt%於EtOH中)。將混合物在室溫攪拌。固體隨時間溶解。30分鐘後的LCMS顯示了約80-85%的轉化率。1小時後的LCMS顯示了幾乎完全轉化。注意:如同類似的氮雜吲哚實驗那樣，沒有觀察到與所述起始物質(SM)同分異構的瞬時中間體/副產物。2小時後的LCMS表明完全和徹底轉化。2.5小時後，將溶液在溫和的氮氣流中濃縮過夜，得到4-((呋喃並[2,3-c]吡啶-2-甲醯氨基)甲基)苯亞磺酸鈉(0.102g,0.301mmol,107%產率)，為灰白色/淺褐色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),8.42(d,J=5.2Hz,1H),7.76(dd,J=5.2,1.1Hz,1H),7.55(d,J=0.6Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),4.44(s,2H)ppm。ESMS:317.04(M+1)g.N-(4-(萘-2-基磺醯基)苄基)呋喃並[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺：向萘-2-硼酸(0.2M二噁烷溶液,150μL,30μmol)和二乙醯氧基銅(0.2MDMSO,150μL,30μmol)和三乙胺(潔淨的,9.3μL,67μmol)的混合物中加入4-((呋喃並[2,3-c]吡啶-2-甲醯氨基)甲基)苯亞磺酸鈉(0.2MDMSO,50μL,10μmol)，然後將反應混合物在40℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並且在氨水和EtOAc之間分配。分離有機層，並且沉積在SCX-SPE柱上，洗脫所述柱得到兩個餾分:第一餾分用25%MeOH/EtOAc(v/v)洗脫的，第二餾分使用氨/甲醇(2N)洗脫的。將第二餾分濃縮至乾燥，並且經LC/MS純化，得到標題化合物，其為白色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.89(s,1H),8.56(d,J=2Hz,1H),8.50(d,J=5.2Hz,1H),7.99(m,3H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.87(m,2H),7.62(m,3H),7.51(m,3H),7.08(m,1H),4.72(d,J=6.4Hz,2H)。LC-MS:443.22(M+1)實施例2PN-(4-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺a.N-(4-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基磺醯基)苄基)乙醯胺：將XANTPHOS(0.573g,0.990mmol)、Cs2CO3(6.45g,19.80mmol)、Pd2(dba)3(0.453g,0.495mmol)、4-(乙醯氨基甲基)苯亞磺酸鈉鹽(3.51g,14.85mmol)、5-溴-N,N-二甲基吡嗪-2-胺(2g,9.90mmol)在甲苯(50ml)中的混合物脫氣，並且加熱至120℃過夜。冷卻至室溫，加入EtOAc，用水洗滌，乾燥並且濃縮。經Biotage純化，得到1.6g目標化合物(48%)。1HNMR(CDCl3):δ8.75(s,1H).8.03(s,1H),7.87(d,2H),7.38(d,2H),6.11(b,1H),4.45(d,2H),3.21(s,6H),2.16(s,3H)。b.5-((4-(氨基甲基)苯基)磺醯基)-N,N-二甲基吡嗪-2-胺鹽酸鹽：將3MHCl溶液(80ml)和N-(4-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基磺醯基)苄基)乙醯胺(1.6g)於2-丙醇(100ml)中的混合物回流過周末，除去溶劑，加入乙醚，過濾並且乾燥，得到1.2g目標化合物，其為鹽酸鹽(76%)。1HNMR(DMSO-D6):δ8.71(s,1H),8.14(s,1H),7.92(d,2H),7.45(d,2H),4.08(d,2H),3.13(s,6H)。c.N-(4-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺：向250mL圓底燒瓶中，加入咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.592g,3.65mmol)、5-(4-(氨基甲基)苯基磺醯基)-N,N-二甲基吡嗪-2-胺HCl(1.2g,3.65mmol)，以及HBTU(1.522g,4.01mmol)、HOBT(0.615g,4.01mmol)和DIEA(3.19mL,18.25mmol)/DMF(50mL)。將反應混合物攪拌過夜，然後減壓濃縮。殘餘物用二氯甲烷稀釋，用1MNaOH水溶液洗滌。分離有機層，濃縮，並且在Biotage柱上直接乾燥，得到235mgN-(4-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺(15%)。1HNMR(DMSO-d6):δ9.21(t,1H),9.13(s,1H),8.67(s,1H),8.12(s,1H),8.95(s,1H),7.86(d,2H),7.63(d,2H),7.54(d,2H),4.53(d,2H),3.11(s,6H)。LC-MS:437.0(M+1)實施例2QN-(4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺a：4-((3-(三氟甲氧基)苯基)硫基)苄腈向3-(三氟甲氧基)苯硫酚(5.0g,25.8mmol)於DMF(80mL)中的無色溶液中加入K2CO3(4.21g,30.4mmol)，形成黃色混合物。向該混合物中加入4-氟苄腈(2.84g,23.4mmol)。將混合物加熱至120℃，保持16小時，冷卻至室溫，然後用1NNaOH和Et2O稀釋。分離各層。有機層依次用1NNaOH和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，然後真空濃縮。殘餘物經BiotageSP1純化，得到期望的產物，其為無色油狀物(6.09g,88%產率)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.8-8.06(m,2H),7.89-7.80(m,2H),7.78-7.82(m,2H),7.61(t,1H),7.47(d,2H)。LC-MS:295.93(M+H)。b:4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)苄腈：在0℃，向4-(3-(三氟甲氧基)苯基硫基)苄腈(6.09g,20.6mmol)於CHCl3(110mL)中的溶液中加入mCPBA(20.88g,91.0mmol)。將混合物攪拌，並且緩慢溫熱至室溫，過夜。真空過濾移除固體，用CHCl3衝洗。濾液用1NNaOH(x2)洗滌。分離的有機層用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，得到產物，直接用於下一步驟而沒有進一步純化(6.00g,89%)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.08(d,1H),8.06(d,1H),7.89-7.80(m,4H),7.61(t,1H),7.49-7.43(m,1H)。LC-MS:349.90(M+Na)。c:(4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)苯基)甲胺：向小燒瓶中加入3滿移液管的蘭尼鎳於水中的漿液，然後加入甲醇(2mL)。經移液管移除洗滌溶劑(MeOH)。再重複洗滌兩次，得到約7當量的鎳。向500mL帕爾反應筒中加入4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺醯基)苄腈(6.00g,18.3mmol)/MeOH(120ml)，接著加入預先洗滌的鎳，7N氨(37.2ml,26.0mmol)/MeOH和氫氧化鉀(0.329g,5.9mmol)。將混合物抽真空，用氫氣吹洗三次，然後在50psi氫化過夜。LC-MS分析表明腈化合物的氫化完成。混合物用硅藻土過濾。濾液濃縮並經BiotageSP1純化，得到產物，為淡黃色油狀物(4.20g,93%產率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.99-7.91(m,4H),7.75-7.73(m,3H),7.58(d,2H),3.76(s,2H)。LC-MS:331.97(M+H)。d:N-(4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)苄基)咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺：將咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(0.739g,4.53mmol)、(4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺醯基)苯基)甲胺(1.5g,4.53mmol)、BOP(2.203g,4.98mmol)和DIEA(0.949mL,5.43mmol)於DMF(25mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮以除去DMF。殘餘物用EtOAc稀釋，然後用1NNaOH洗滌。分離的水層用EtOAc回萃取。合併的有機萃取物用5%AcOH、水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且濃縮。經BiotageSP1純化粗製物，得到標題化合物，其為灰白色固體(980mg,45%產率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.47(d,1H),9.35(t,1H),9.23(d,1H),8.01-7.98(m,5H),7.80-7.31(m,3H),7.60(d,2H),4.57(d,2H)。LC-MS:476.87(M+1)。實施例2RN-(4-(苄基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺a:N-(4-(苄基磺醯基)苄基)乙醯胺在氮氣流下，向4-(乙醯氨基甲基)苯亞磺酸鈉(1g,4.25mmol)於水(12mL)中的溶液中加入TBAI(0.157g,0.425mmol)和(溴甲基)苯(0.742g,4.34mmol)。將反應混合物加熱至70℃，保持2小時。析出白色固體。LC-MS分析表明了主要峰為期望的產物。過濾出白色固體，用水和乙醚洗滌以除去TBAI，然後減壓乾燥，得到696mg期望的產物，具有90%HPLC純度。收集的固體用於下一步驟而沒有進一步純化。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.55(d,2H),7.33-7.23(m,5H),7.08(d,2H),5.94(brs,1H),4.50(d,2H),4.29(s,2H),2.07(s,3H)。LC-MS:304.12(M+H)。b:(4-(苄基磺醯基)苯基)甲胺鹽酸鹽將N-(4-(苄基磺醯基)苄基)乙醯胺(300mg,0.989mmol)和3NHCl(11.87ml,35.6mmol)於iPrOH(11mL)中的混合物加熱至100°C。隨著溫度的升高，渾濁的混合物變成澄清溶液。將反應混合物在100℃攪拌16小時。LC-MS分析表明了氫化完成。使反應混合物冷卻至室溫。白色晶體析出，並且過濾，用iPrOH/乙醚的冷混合物洗滌，得到期望產物的鹽酸鹽(235mg,80%產率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.44(brs,3H),7.75,7.65(dd,4H),7.29-7.27(m,3H),7.16-7.13(m,2H),4.69(s,2H),4.12(s,2H)。LC-MS:262.11(M+H)。c:N-(4-(苄基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺將1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸(57.2mg,0.353mmol)、1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-醇(59.0mg,0.437mmol)和EDC(86mg,0.450mmol)溶於無水THF(4mL)中，接著加入許尼希鹼(0.12mL,0.7mmol)。混合物形成漿液。加入DMF(1mL)。攪拌15分鐘後，加入(4-(苄基磺醯基)苯基)甲胺鹽酸鹽(100mg,0.336mmol)和許尼希鹼(0.12mL,0.7mmol)/THF(1mL)。將反應混合物在65℃加熱和攪拌過夜，然後用乙酸乙酯(x2)稀釋。合併的有機層依次用5%乙酸水溶液(x1)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(x2)和鹽水(x1)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後真空濃縮，得到粗產物(65mg)。將粗產物溶於DCM中，加入幾滴MeOH，經Biotage純化得到期望的產物(34mg,25%產率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.05(s,1H),9.31(t,1H),8.93(s,1H),8.21(d,1H),7.68(d,2H),7.51(d,2H),7.36-7.26(m,5H),7.16-7.13(m,2H),4.63(s,2H),4.59(d,2H)。LC-MS:406.11(M+H)。實施例2SN-(4-(環己基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺a:N-(4-(環己基磺醯基)苄基)乙醯胺向4-(乙醯氨基甲基)苯亞磺酸鈉(500mg,2.126mmol)於DMSO(8mL)中的溶液中加入碘代環己烷(670mg,3.19mmol)。將反應混合物加熱直至100℃，保持48小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水(x1)和鹽水(x2)洗滌。有機物經Na2SO4乾燥，並且濃縮。粗製物經Biotage純化，得到期望的產物(52mg,8%產率)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.66(d,2H),7.36(d,2H),6.72(m,1H),4.46(d,2H),2.83(tt,1H),2.04(s,3H),2.01-2.00(m,2H),1.83-1.76(m,3H),1.65(d,1H),1.93-1.12(m,4H)。LC-MS:296.06(M+H)。b:(4-(環己基磺醯基）苯基）甲胺將N-(4-(環己基磺醯基)苄基)乙醯胺(52mg,0.176mmol)和3NHCl(2.11mL,6.34mmol)於iPrOH(2.5mL)中的混合物加熱至100℃。隨著溫度的升高，渾濁的混合物變成澄清的溶液。將反應混合物在100℃回流和攪拌16小時。LC-MS分析表明沒有起始物質存在，並且形成了一些其它的副產物(在HPLC中，期望的產物顯示為22%)。將混合物冷卻至室溫，然後濃縮溶劑。將所得漿液用1NNaOH和EtOAc處理。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥並且濃縮得到粗產物(120mg)。粗製物經Biotage純化，得到游離的胺(25mg,56%產率)。LC-MS:254.08(M+H)。c:N-(4-(環己基磺醯基)苄基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺將1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸(16.80mg,0.104mmol)、1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-醇(17.33mg,0.128mmol)和EDC(25.3mg,0.132mmol)溶於無水THF(3mL)中，接著加入許尼希鹼(0.7mL,0.7mmol)。混合物形成了漿液。加入DMF(0.5mL)。在65℃攪拌15分鐘後，加入(4-(環己基磺醯基)苯基)甲胺(25mg,0.099mmol)於THF/DMF(1.0/0.3mL)中。將反應混合物在65℃攪拌過夜，然後用乙酸乙酯稀釋。有機層依次用5%乙酸水溶液(x2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(x2)和鹽水(x1)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後真空濃縮，得到粗產物(40mg)。將粗產物溶於DMSO中，經反相製備性HPLC純化，得到標題化合物(12.4mg,32%產率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.05(brs,1H),9.30(t,1H),8.88(s,1H),8.16(d,1H),7.76(d,2H),7.54(d,2H),7.32(d,1H),7.27(s,1H),4.57(d,2H),3.08(m,1H),1.78-1.66(m,4H),1.51(d,1H),1.20-0.96(m,5H)。LC-MS:398.0(M+H)。應當理解的是，本領域技術人員將能夠根據本領域已知的方法以及本申請說明書描述的一般合成方法來製備本發明的化合物。測定:測定實施例1生物化學抑制測定NAMPT蛋白純化重組His標記的NAMPT在大腸桿菌細胞中產生，經Ni柱純化，並通過XTALBiostructures經尺寸排阻柱進一步純化。NAMPT酶反應NAMPT酶反應在96孔V形底板中在緩衝劑A(50mMHepes(pH7.5)、50mMNaCl、5mMMgCl2，和1mMTHP)中進行。化合物滴定在單獨的稀釋板中通過在DMSO中連續稀釋化合物進行，製備100X原液。將含有33nMNAMPT蛋白的緩衝劑A(89μL)添加至含有對照(例如，DMSO或者空白對照)的1μL100X化合物板中。將化合物和酶混合物在室溫孵育15分鐘，然後將在緩衝劑A中的10μL10X底物和輔助因子添加至實驗孔中，從而使最終濃度為：1μMNAM、100μM5-磷酸-D-核糖1-焦磷酸(PRPP)和2.5mM腺苷5′-三磷酸(ATP)。使反應在室溫進行30分鐘，然後通過以下方式淬滅：添加甲酸和L-胱硫醚的11μL溶液，得到最終濃度為1%的甲酸和10μM的L-胱硫醚。通過添加(或不添加)NMN的連續稀釋液以預先淬滅酶和輔助因子混合物來測定背景和信號強度。NMN的量化使用基於質譜的測定來測量NAMPT反應產物(NMN)和內部對照(L-胱硫醚)。使用BiociusLifesciences的服務，用RapidFire系統檢測NMN和L-胱硫醚。簡而言之，將NMN和L-胱硫醚加載至0.1%甲酸中的石墨碳柱上，在30%乙腈緩衝液中洗脫，並注射至Sciex4000質譜中。將樣品組分用電噴霧電離離子化並檢測正離子。NMN的Q1(母離子)和Q3(片段離子)質量分別為334.2和123.2。L-胱硫醚的Q1和Q3分別為223.1和134.1。通過以下方法量化並分析片段。使用這種方法測定抑制百分比(%)。首先，通過用每孔的NMN信號除以L-胱硫醚信號將NMN信號歸一化至L-胱硫醚信號。將背景孔的信號平均並從試驗板減去。然後通過使用該公式測定經化合物處理的細胞的抑制百分比(%)。抑制百分比(%)=100–100*x/y其中x表示經化合物處理孔的平均信號以及y表示經DMSO處理孔的平均信號。使用Excel和該公式測定IC50。IC50=10^(LOG10(X)+(((50-在化合物濃度1時的抑制百分比(%))/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))其中X表示化合物濃度1，Y表示化合物濃度2，XX表示在化合物濃度1(X)時的抑制百分比(%)，以及YY表示在化合物濃度2(Y)時的抑制百分比(%)。本發明的NAMPT-抑制劑化合物的IC50值優選低於1μM，更優選低於0.1μM，最優選低於0.01μM。化合物的結果在下表3中提供。測定實施例2體外細胞增殖測定在添加和未添加β-煙醯胺單核苷酸(NMN)或者煙醯胺(NAM)的180μL培養基(10%FBS、1%Pen/StrepAmphotecricinB，RPMI-51640)中，將A2780細胞以1x103個細胞/孔接種在96孔板中。在37°C和5%CO2孵育過夜後，在單獨的稀釋板中，通過在DMSO中連續稀釋化合物進行化合物滴定，製備1000X原液。然後將化合物在培養基中進一步稀釋至10X最終濃度，接著，將每種稀釋液各20μL與對照(例如，DMSO和空白對照)一起添加至板的細胞中，得到200μL的最終體積。在每孔中DMSO的最終濃度為0.1%。然後將板在孵育器中在5%CO2和37°C孵育72小時。然後使用磺醯羅丹明B(sulforhodamineB，SRB)測定來評估活細胞的數目。通過添加50μL30%三氯乙酸(TCA)至6%TCA最終濃度將細胞在4°C固定1小時。將板用H2O洗滌四次，並乾燥至少1小時，接著，將100μL4%SRB於1%乙酸中的溶液添加至每孔中並在室溫孵育至少30分鐘。然後將板用1%乙酸洗滌三次，乾燥，並用100μL10mMTris-鹼溶液處理。然後在微板讀數器(microplatereader)中讀取570nm處的吸光度。在單獨的板上僅用培養基產生背景。測定抑制百分比(%)的方法首先，將背景板的信號平均，然後將背景從試驗板減去。然後通過使用下面的公式測定經化合物處理的細胞的抑制百分比(%)：抑制百分比(%)=100–100*x/y其中x表示經化合物處理的細胞的平均信號以及y表示經DMSO處理的細胞的平均信號。用於測定IC50值的公式：IC50=10^(LOG10(X)+(((50-在化合物濃度1時的抑制百分比(%))/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))其中X表示化合物濃度1，Y表示化合物濃度2，XX表示在化合物濃度1(X)時的抑制百分比(%)，以及YY表示在化合物濃度2(Y)時的抑制百分比(%)。細胞毒性的特異性對NAMPT的抑制可通過添加NAM或者NMN得以逆轉。化合物的特異性是通過化合物和NAM或者NMN存在下的細胞存活力測定確定的。使用上面給出的方法測定抑制百分比。本發明的NAMPT-抑制劑化合物的IC50值優選低於1μM，更優選低於0.1μM，最優選低於0.01μM。本發明最優選的化合物是酶IC50-值和A2780IC50-值均低於1μM的化合物，更優選兩者均低於0.1μM的化合物，最優選兩者均低於0.01μM的化合物。化合物的結果在下表3中提供。表3測定實施例3體外細胞增殖測定在添加和未添加β-煙醯胺單核苷酸(NMN)或者煙醯胺(NAM)的180μL培養基(10%FBS、1%青黴素/鏈黴素兩性黴素B(Pen/StrepAmphotecricinB)，RPMI-51640)中，將U2514細胞以1.25x103個細胞/孔接種在96孔板中。在37°C和5%CO2孵育過夜後，在單獨的稀釋板中，通過在DMSO中連續稀釋化合物以製備1000X儲液來進行化合物滴定。然後將化合物在培養基中進一步稀釋至10X最終濃度，接著，將每種稀釋液各20μL與對照(例如，DMSO和空白對照)一起添加至板上的細胞中，以使最終體積為200μL。每孔中的DMSO的最終濃度為0.1%。然後將板在孵育器中在5%CO2和37°C孵育72小時。然後使用磺醯羅丹明B(SRB)測定存活細胞的數目。通過添加50μL30%三氯乙酸(TCA)以使TCA的最終濃度為6%來將細胞在4°C固定1小時。將板用H2O洗滌四次，並乾燥至少1小時，接著，將100μL4%SRB於1%乙酸中的溶液添加至每孔中並在室溫孵育至少30分鐘。然後將板用1%乙酸洗滌三次，乾燥，並用100μL10mMTris-鹼溶液處理。然後在微板讀數中讀取570nm處的吸光度。在單獨的板上僅用培養基產生背景。測定抑制百分比%的方法首先，將背景板的信號平均，然後將背景從試驗板減去。接著通過使用下面的公式測定經化合物處理的細胞的抑制百分比(%)：抑制百分比(%)=100–100*x/y其中x表示經化合物處理的細胞的平均信號以及y表示經DMSO處理的細胞的平均信號。用於測定IC50值的公式：IC50=10^(LOG10(X)+(((50-在化合物濃度1時的抑制百分比(%))/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))其中X表示化合物濃度1，Y表示化合物濃度2，XX表示在化合物濃度1(X)時的抑制百分比(%)，以及YY表示在化合物濃度2(Y)時的抑制百分比(%)。下表4示出了一些化合物的U251值。異種移植物研究:在C.B-17-Igh-1b-Prkdcscid小鼠(雌性)左肋皮下注射5X106A2780細胞(NCI)。在10-12天後當腫瘤尺寸達到100–200mm3時，將小鼠隨機分成每8隻小鼠一組的處理組，包括媒介物對照組和參照標準組。將化合物配製在60:30:10PEG-400:D5W:乙醇中，並以10ml/kg的劑量體積一日二次口服給藥，持續5或者10天。用於效力的劑量選自MTD(最大耐受劑量)研究。每隔一天，將小鼠稱重並使用遊標卡尺測量腫瘤。根據公式：(長度x寬度2)/2來計算腫瘤體積。所有動物工作獲得InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeofBiologicalResourceCentre，Singapore的批准。化合物N-[(4-{[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基磺醯基}苯基)甲基]-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺產生了腫瘤停滯(tumorstasis)。下述化合物產生了腫瘤消退(tumorregression)：N-{[4-(苯磺醯基)苯基]甲基}咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；N-{[4-(苯磺醯基)苯基]甲基}噻吩並[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-{[4-(苯磺醯基)苯基]甲基}-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺N-({4-[(4-氟苯基)磺醯基]苯基}甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；N-({4-[(4-氟苯基)磺醯基]苯基}甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；N-({4-[(4-乙醯基苯基)磺醯基]苯基}甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；N-[(4-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}苯基)甲基]-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；N-({4-[(3-氯苯基)磺醯基]苯基}甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺。下述化合物延遲了腫瘤生長(tumorgrowth)：N-{[4-(吡啶-3-磺醯基)苯基]甲基}-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺；N-[(4-{[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺醯基}苯基)甲基]-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-甲醯胺。儘管協同上面闡述的具體實施方案描述了本發明，但是許多備選方案、改變及其其它變化形式對於本領域普通技術人員而言將為顯而易見的。所有這種備選方案、改變和變化形式意在落在本發明的主旨和範圍內。