聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇及合成方法和應用的製作方法

2023-05-25 10:56:21 4

聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇及合成方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物，該共聚物由式，，三種結構單元無規交替而成。通過丙烯醯胺和丙烯腈的溶液聚合反應合成聚丙烯醯胺-丙烯腈共聚物，並且通過調整丙烯腈的投料比及引發劑的用量控制聚合物的分子組成及分子量；通過聚丙烯醯胺-丙烯腈共聚物上的氨基與端琥珀醯亞胺化聚乙二醇上的琥珀醯基的化學反應，合成聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物，在水中自聚集形成膠束。本發明可作為一種溫敏性的藥物載體，在室溫下膠束實現對藥物的包封，並在體溫條件下具有對藥物的緩釋功能，通過對疾病灶點部位的局部升溫，實現藥物在靶點的快速完全釋放，從而大幅度提高藥物的療效，共聚物結構式如下：。
【專利說明】聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇及合成方法和應用

【技術領域】
[0001] 本發明屬化合物合成方法，涉及聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇和其合成方法，以 及作為膠束載體在製備抗腫瘤藥物中的應用。

【背景技術】
[0002] 藥物靶向治療概念提出後，在材料學、生物學和醫藥學領域已經引起了人們廣泛 重視。大量的納米材料被相繼開發，並應用於靶向治療，主要有：樹狀高分子、脂質體、聚合 物納米粒、聚合物膠束、蛋白質納米粒、無機材料納米粒、病毒納米粒、金屬納米粒和碳納米 管和聚合物膠束等。其中，聚合物膠束是近幾年發展起來的一類新型納米藥物載體，由兩親 性聚合物在水性介質中通過自聚集形成。其疏水性內核可為難溶性藥物提供儲庫；親水性 外殼可減少載體在體內被巨噬細胞吞噬，延長體內循環時間，通過增強的病變組織滲透和 滯留（EPR)效應，實現病變組織的被動靶向，並進一步通過配體或抗體的修飾，實現病變組 織的主動靶向。然而自藥物靶向治療概念提出近半個世紀以來，也僅有化療藥物的脂質體 和白蛋白抗腫瘤製劑得以批准上市，並且與原有製劑相比並未取得突破性的療效。究其原 因，可能是藥物從納米載體中緩慢釋放，使病灶部位游離分子藥物的濃度偏低，不足以發揮 其治療作用。
[0003] 針對藥物釋放緩慢問題，一些刺激響應型給藥系統應用而生，如pH敏感，光敏感， 酶響應型給藥系統。在這些刺激響應型給藥系統中，溫敏型給藥系統由於其溫度變化在生 物體內易實現因而被廣為應用，如溫敏性脂質體，具有低溶液溫度（LCST)的溫敏性凝膠和 聚合物膠束等劑型。前者在臨界溫度以上，磷脂雙分子層的流動性增加，藥物釋放加快；後 兩者注射前為溶液或膠束狀，注射後在體溫條件(高於材料的下臨界溶解溫度）下形成凝 膠，能夠達到藥物緩釋的目的。迄今為止，僅有少量的具有上臨界溶液溫度（UCST)的材料 被研究發現，如聚甜菜鹼（polybetaines)、高濃度聚苯乙烯-甲基丙烯酸嵌段共聚物和聚 4_苯偶氮甲基丙烯酸酯-N-異丙基丙烯醯胺嵌段共聚物等。但這些材料均需在特定的條件 下才具有UCST的特徵，如非電解質存在、特定離子、弱極性溶劑等。
[0004] 聚丙烯醯甘氨醯胺和聚丙烯醯胺-丙烯腈共聚物是兩種少有的在純水和電解質 溶液中，具有UCST特徵的溫敏性高分子材料。本發明在合成得到一系列具有不同UCST的 聚丙烯醯胺-丙烯腈共聚物後，利用聚乙二醇（mPEG)對所得的聚丙烯醯胺-丙烯腈共聚物 進行修飾，得到具有UCST行為的聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇溫敏性膠束。UCST溫度以 下，該膠束可在純水和pH 7. 4磷酸緩衝液中保持膠束的形態，一旦溫度達到UCST或以上則 材料完全溶解。該膠束具有陽離子的特徵，並且具有較強的腫瘤細胞攝取功能，以水難溶性 鹼基阿黴素抗腫瘤藥物為模型藥物的藥物負載研究表明，該膠束可有效負載水難溶性藥物 鹼基阿黴素，在37 °C的磷酸緩衝液中藥物成緩釋特徵，但溫度一旦達到UCST或以上所包 封的藥物可在瞬間完全釋放。該材料的出現以及進一步的藥物載體應用研究將大大提高藥 物靶向治療的療效。


【發明內容】

[0005] 本發明的第一個目的是提供聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物，該共聚物由 式(I)，（Π )，（ΠΙ)三種結構單元無規交替而成。

【權利要求】
1. 一種聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物，其特徵在於，該共聚物由丙烯腈結構單 元(I)、丙烯醯胺結構單元(II)、丙烯醯胺-聚乙二醇結構單元(III)三種結構單元無規交替而 成，
其中，聚丙烯醯胺-丙烯腈共聚物的分子量1~80 kDa;丙烯腈結構單元(I )、丙烯醯胺 結構單元(II)和丙烯醯胺-聚乙二醇結構單元(III)的分子摩爾比符合：I : (II +111)=1 :9~12 : 1 ;丙烯醯胺-聚乙二醇結構單元(III)中的η代表聚乙二醇中乙二醇的聚合度，n=22~454 ; 一個聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物分子中丙烯醯胺-聚乙二醇結構單元(III)的數 量為1?17. 50個。
2. 權利要求1所述的聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的製備方法，其特徵在於， 通過以下步驟製備： (1) 聚丙烯醯胺-丙烯腈共聚物的合成 稱取丙烯醯胺於三口燒瓶中，加入二甲亞碸使之溶解，再加入丙烯腈，通氮氣1小時， 於分液漏鬥中加入偶氮二異丁腈的二甲亞碸溶液，通氮氣1小時，將引發劑溶液加入到反 應物溶液中，然後整個體系在60 °C，氮氣保護下，攪拌反應6小時，反應後，待反應液冷卻 至室溫，加入10倍體積的甲醇，低溫離心，取下層殘渣重新分散到甲醇中，抽濾，加入甲醇 重新分散，重複此步驟三次，將得到的白色物質於真空乾燥箱中乾燥； (2) 聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的合成 精密稱取聚丙烯醯胺-丙烯腈共聚物l〇〇mg，溶於10mL二甲亞碸中，按照聚丙烯醯 胺-丙烯腈共聚物與mPEG-SC分子摩爾比1 :2~1 :20的投料比投入n=16~322不同分子量的 mPEG-SC，50 °C水浴，攪拌反應8小時，反應液冷卻到室溫後，採用分子量14 kDa透析的透 析袋透析兩天，冷凍乾燥後得到聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物。
3. 根據權利要求2所述的聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的製備方法，其特徵 在於，丙烯醯胺與丙烯腈的摩爾比為1 :l(Tl〇 :1。
4. 根據權利要求2所述的聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的製備方法，其特徵 在於，相對於丙烯醯胺與丙烯腈的質量之和，偶氮二異丁腈的用量為1~1〇 % wt。
5. 根據權利要求2所述的聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的製備方法，其特徵 在於，整個體系是指丙烯醯胺與丙烯腈單體的總摩爾濃度為1M。
6. -種利用權利要求1所述的一種聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物製備膠束的 方法，其特徵在於，將聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物在水中自聚集形成膠束，室溫 條件下的臨界膠束濃度在10. 2-70. 2丨.r /ml之間；所形成的膠束具有上臨界溶解溫度，其 上臨界溶解溫度在20-60 °C之間。
7. 根據權利要求6所述方法獲得的聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物膠束在製備 抗腫瘤藥物中的應用。
8. 根據權利要求7所述的應用，其特徵在於，所述的聚丙烯醯胺-丙烯腈-聚乙二醇共 聚物膠束作為溫敏性載體材料在製備抗腫瘤藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK104151559SQ201410338112
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年7月16日 優先權日:2014年7月16日
【發明者】杜永忠, 李偉碩, 胡富強, 袁弘 申請人:浙江大學