康復新液聯合中藥在製備治療不孕症的藥物中的用途的製作方法
2023-05-13 16:35:36
本發明涉及康復新液聯合中藥在製備治療不孕症的藥物中的用途。
背景技術：
不孕症的發病率逐年上升,有統計資料顯示已佔育齡婦女的15％,成為僅次於心血管疾病和腫瘤的第三大疾病。輔助生殖技術在解決不孕不育問題中發揮了巨大作用，儘管超控制排卵、卵母細胞採集、受精和體外培養技術得到了不斷改進，但其妊娠率仍徘徊在30％-40％，種植率僅有20％-25％。在胚胎質量既定的情況下，子宮內膜作為胚胎著床和發育的「土壤」，在妊娠中起著舉足輕重的作用。因此明確子宮內膜容受性的特徵性改變就顯得尤為重要,其中最主要的一項即為子宮內膜的厚度。
目前，大部分研究結果認為子宮內膜厚度與妊娠結局成拋物線相關性。卵泡發育成熟時或體外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryotransfer，ivf-et)周期中注射絨促性素(humanchorionicgonadotropin，hcg)日，經陰道超聲測定子宮內膜厚度(endometriumthickness，emt)≥8mm，胚胎植入的成功率較高，而內膜厚度14mm，胚胎植入的成功率則明顯降低。
祖國醫學對月經過少的定義為月經周期基本正常,月經量明顯減少,或行經時間不足2天,甚或點滴即淨者,古稱「經水澀少」,「經水少」,「經量過少」。中醫婦科學。提出月經過少的發病機理有虛有實,認為虛者多因精血虧少,衝任血海不能充盈,經血乏源；實者多由疲血、痰溼阻滯,衝任壅塞,血行不暢而致。
康復新液為美洲大蠊periplanetaamericana(linnaeus.)乾燥蟲體的乙醇提取物。慷復新美洲大蠊精粉為美洲大蠊的乾燥體粉末。它在我國藥用歷史悠久,以「蜚蠊」之稱首載於東漢末年的《神農木草經》,位列中品，內服可以活血散瘀、破堅消積、利水消腫、通利血脈，用於癥瘕積聚,小兒疳積，鼓脹；外用可以解毒消腫，用於一切疔瘍癤腫、蟲蛇咬傷、劍槍刀傷等。通過對其現代研究發現康復新液含有胺基酸、脂肪酸、神經肽類等物質，具有促進組織修復、消炎鎮痛、抗腫瘤增加免疫力、強心升壓改善微循環、活血調經消痞散結的作用。
目前康復新液用於子宮內膜薄性不孕症的治療還沒有相關報導,本研究將中藥康復新液引入子宮內膜過薄患者的治療,是一種全新的嘗試，旨在探討康復新液聯合中藥對子宮內膜薄性不孕症的治療作用。
技術實現要素：
本發明首先提供了康復新液在製備治療不孕症的藥物中的用途。
其中，所述不孕症是子宮內膜薄性不孕症。
本發明提供了康復新液與藥物組合物在製備治療不孕症的聯合用藥物中的用途；所述藥物組合物是由如下的原料藥製備而成的製劑：人參、白朮、茯苓、甘草。
其中，所述藥物組合物是由如下重量配比的原料藥製備而成的製劑：人參9份、白朮9份、茯苓9份、甘草6份。
其中，所述甘草是炙甘草。
其中，所述製劑為口服製劑。
其中，所述口服製劑是湯劑、口服液、散劑、膠囊劑、片劑。
其中，所述聯合用藥物中，康復新液的用量為90ml時，藥物組合物的原料藥的用量為：人參9克、白朮9克、茯苓9克、甘草6克。
其中，所述不孕症是子宮內膜薄性不孕症。
本發明提供了一種不孕症的聯合用藥物，其特徵在於：它含有相同或不同規格單位製劑的用於同時或者分別給藥的康復新液和藥物組合物；所述藥物組合物是由如下的原料藥製備而成的製劑：人參、白朮、茯苓、甘草。
其中，所述藥物組合物是由如下重量配比的原料藥製備而成的製劑：人參9份、白朮9份、茯苓9份、甘草6份。
其中，所述甘草是炙甘草。
其中，所述製劑為口服製劑。
其中，所述口服製劑是湯劑、口服液、散劑、膠囊劑、片劑。
其中，所述聯合用藥物中，康復新液的用量為90ml時，藥物組合物的原料藥的用量為：人參9克、白朮9克、茯苓9克、甘草6克。
本發明還提供了康復新液與藥物組合物在製備治療不孕症的聯合用藥物中的用途；所述藥物組合物是由如下的原料藥製備而成的製劑：熟地18-30份、山茱萸9-12份、山藥8-16份、枸杞子9-12份、菟絲子8-16份、鹿角膠8-16份。
其中，所述藥物組合物是由如下重量配比的原料藥製備而成的製劑：所述原料藥的重量配比如下：熟地24份、山茱萸9-12份、山藥12份、枸杞子9-12份、菟絲子12份、鹿角膠12份。
其中，所述藥物組合物是由如下重量配比的原料藥製備而成的製劑：熟地24份、山茱萸12份、山藥12份、枸杞子12份、菟絲子12份、鹿角膠12份。
其中，所述藥物組合物的原料藥中還含有杜仲1-16份、肉桂1-9份、當歸1-16份、制附子1-16份。
其中，所述原料藥中，杜仲為12份、肉桂為6份、當歸為9份、制附子為6份。
其中，所述製劑為口服製劑。
其中，所述口服製劑是湯劑、口服液、散劑、膠囊劑、片劑。
其中，所述聯合用藥物中，康復新液的用量為90ml時，藥物組合物的原料藥熟地的用量為18-30g。
其中，所述不孕症是子宮內膜薄性不孕症。
本發明提供了另一種不孕症的聯合用藥物，其特徵在於：它含有相同或不同規格單位製劑的用於同時或者分別給藥的康復新液和藥物組合物；所述藥物組合物是由如下的原料藥製備而成的製劑：熟地18-30份、山茱萸9-12份、山藥8-16份、枸杞子9-12份、菟絲子8-16份、鹿角膠8-16份。
其中，所述藥物組合物是由如下重量配比的原料藥製備而成的製劑：所述原料藥的重量配比如下：熟地24份、山茱萸9-12份、山藥12份、枸杞子9-12份、菟絲子12份、鹿角膠12份。
其中，所述藥物組合物是由如下重量配比的原料藥製備而成的製劑：熟地24份、山茱萸12份、山藥12份、枸杞子12份、菟絲子12份、鹿角膠12份。
其中，所述藥物組合物的原料藥中還含有杜仲1-16份、肉桂1-9份、當歸1-16份、制附子1-16份。
其中，所述原料藥中，杜仲為12份、肉桂為6份、當歸為9份、制附子為6份。
其中，所述製劑為口服製劑。
其中，所述口服製劑是湯劑、口服液、散劑、膠囊劑、片劑。
其中，所述聯合用藥物中，康復新液的用量為90ml時，藥物組合物的原料藥熟地的用量為18-30g。
本發明提供了康復新液與藥物組合物在製備治療不孕症的聯合用藥物中的用途；所述藥物組合物是由如下的原料藥製備而成的製劑：黃連、黃芩、芍藥、阿膠、雞子黃。
其中，所述藥物組合物中，當黃連用量為四兩時，黃芩用量為二兩、芍藥用量為二兩、阿膠用量為三兩、雞子黃用量為二枚。
其中，所述製劑為口服製劑。
其中，所述口服製劑是湯劑、口服液、散劑、膠囊劑、片劑。
其中，所述聯合用藥物中，康復新液的用量為90ml時，藥物組合物的原料藥的用量為：黃連四兩、黃芩二兩、芍藥二兩、阿膠三兩、雞子黃二枚。
其中，所述不孕症是子宮內膜薄性不孕症。
本發明提供了另一種不孕症的聯合用藥物，它含有相同或不同規格單位製劑的用於同時或者分別給藥的康復新液和藥物組合物；所述藥物組合物是由如下的原料藥製備而成的製劑：黃連、黃芩、芍藥、阿膠、雞子黃。
其中，所述藥物組合物中，當黃連用量為四兩時，黃芩用量為二兩、芍藥用量為二兩、阿膠用量為三兩、雞子黃用量為二枚。
其中，所述製劑為口服製劑。
其中，所述口服製劑是湯劑、口服液、散劑、膠囊劑、片劑。
其中，所述聯合用藥物中，康復新液的用量為90ml時，藥物組合物的原料藥的用量為：黃連四兩、黃芩二兩、芍藥二兩、阿膠三兩、雞子黃二枚。
本發明研究發現，康復新液單獨使用，以及與中藥四君子湯、右歸丸、腎陰虛聯合使用，均可以有效治療不孕症，尤其是對子宮內膜薄性不孕症的療效明顯，為臨床治療不孕症提供了新的選擇，臨床應用前景良好。
下面通過具體實施方式對本發明做進一步詳細說明，但是並不是對本發明的限制，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
附圖說明
圖1治療前後月經期、色、質以及伴隨症狀積分表
具體實施方式
實驗例1本發明藥物治療不孕症的作用
1.病例來源
1.1病例來源及研究對象
收集2015年4月至2016年4月於成都中醫藥大學第二附屬醫院中醫婦科門診就診月經量少患者、自然周期子宮內膜薄性不孕或ivf-et著床失敗子宮內膜薄患者。
1.2診斷標準
1.2.1西醫診斷標準
1.2.1.1不孕症的診斷標準
參照《婦產科學》第8版診斷標準：
女性無避孕性生活至少12個月而未孕。既往從未有過妊娠史，無避孕而從未妊娠者為原發不孕，既往有過妊娠史，而後未避孕連續12個月未孕者，稱為繼發性不孕。
1.2.1.2薄型子宮內膜的診斷標準
薄型子宮內膜的定義尚無統一標準，現有的研究中最常使用的薄型子宮內膜診斷標準是b超檢測的標準:自然排卵周期中，黃體中期(排卵後7d)子宮內膜厚度＜8mm；ivf-et周期hcg日或hrt孕激素使用日內膜＜8mm未孕或取消移植。超聲下子宮內膜厚度測量:在凍結子宮最大矢狀切面圖象上，測量自一側子宮內膜強回聲與聲暈交界至另一側子宮內膜強回聲與聲暈交界之間的最大距離，即兩層內膜厚度。
1.2.2中醫診斷標準
1.2.2.1.月經過少的診斷標準
參照第二版《中醫婦科學》診斷標準：
月經周期正常，月經量明顯減少，或行經時間不足2天，甚或點滴即淨者，稱為月經過少。一般認為月經量少於20ml為月經過少。
1.3病例選擇標準
1.3.1納入標準
1.中醫診斷為月經量少的患者；
2.西醫診斷為不孕症且伴有子宮內膜薄的患者；
凡符合以上兩項者，即可納入。
1.3.2排除標準
1.合併有心、腦、肝、腎和造血系統疾病及精神病患者；
2.先天性子宮畸形、子宮內膜結核；
3.已知對本藥組成成分過敏者；
凡符合任何一項者，即可排除。
2.研究方法
2.1臨床研究方案設計
採用非隨機非盲法治療前後自身對照的研究方法,探討康復新液對子宮內膜薄性不孕症患者的治療作用。
2.2治療用藥及方案
以康復新液為主藥，一日三次，每次口服30ml；辯證輔以中藥，脾虛(四君子湯加減)，腎陽虛(右歸丸加減)，腎陰虛(黃連阿膠湯加減)，水煎服，日一劑，一日三次，如排卵期未避孕或遇經期則停藥，一月為一個療程。
四君子湯加減：人參9克、白朮9克、茯苓9克、甘草6克。
右歸丸加減：熟地24克、山茱萸12克、山藥12克、枸杞子12克、菟絲子12克、鹿角膠12克、杜仲為12克、肉桂為6克、當歸為9克、制附子為6克。
黃連阿膠湯加減：黃連四兩、黃芩二兩、芍藥二兩、阿膠三兩、雞子黃二枚。
水煎的方法是：煎前用清水浸泡30分鐘，用水量以高出藥面為度。第一煎武火熬開轉文火，文火熬15～20分鐘，取汁過濾；第二煎加水，武火熬開轉文火，文火熬15～20分鐘，取汁過濾，兩次煎液混合。
3觀察方法
3.1臨床觀察表
3.1.1一般資料
包括患者的姓名、性別、年齡、職業、聯繫方式、藥物過敏史、既往史、月經及婚育史、輔助生殖情況等，通過臨床觀察表登記(《臨床觀察表》)。填寫體質調查表，進行體質評估(《體制調查表》)。
3.1.2月經血量積分表
患者在治療前及完成療程後，由經培訓的中醫婦科學臨床碩士研究生記入月經血量，完成月經血量積分表。
4觀察指標
4.1療效指標
4.1.1中醫症候積分評價
4.1.1.1治療前後月經量的積分
註：mbl轉換中醫症候積分：1ml＝1.25分，100分＝80ml；20ml＝25分
4.1.1.2治療前後月經期、色、質以及伴隨症狀積分
如圖1所示。
4.1.2.中醫症候療效評價
參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定
療效指標＝(治療前積分和－治療後積分)/治療前積分)×100％
(1)治癒：停藥後月經的經量、經色、經行時間恢復正常，其他伴隨症狀消失，症候積分較治療前減少≥95％；
(2)顯效：停藥後月經的經量、經色、經行時間改善明顯，其他伴隨症狀消失或減輕，症候積分較治療前減少≥70％
(3)有效：停藥後月經的經量、經色、經行時間較治療前改善，其他症狀較治療前減輕，症候積分較治療前減少≥30％
(4)無效：停藥後月經的經量、經色、經行無明顯改善，症候積分較治療前減少<30％。
4.2實驗室指標檢測
經陰道彩超都卜勒超聲檢測
4.2.1治療前後排卵期、黃體期、經前期子宮內膜厚度；
4.2.2治療前後黃體期著床區域內膜血流psv、ri、pi、s/d的變化；
4.3統計治療期間受孕率；
5統計學方法
採用spss21.0統計軟體進行分析。本試驗採用配對設計，配對差值符合正態分布者採用配對t檢驗；若配對差值不符合正態分布者採用非參數檢驗中的wilcoxon符號秩和檢驗。
6結果
一、病例組成
本研究納入月經量少子宮內膜薄性不孕症病例共25例，其中原發不孕1例，繼發不孕24例。
二、臨床療效
1治療前後子宮內膜厚度比較
治療前後子宮內膜厚度比較
注:*經配對t檢驗,p＝0.03＜0.05。
2治療前後著床區域內膜血流變化
治療前後子宮內膜下血流頻譜
三、典型病例
1患者李殷38歲，高管
主訴：ivf凍胚移植前
患者2015年5月行ift，取卵7個，配成3個，因雙側輸卵管積水未移植。現症見：
既往史：人工受精失敗4次，ivf-et失敗2次。
月經及婚育史：17歲月經初潮，5-6/28天，量少，色深紅，夾血塊，經期易腹瀉，餘(-)。g2p0+2，人流一次，胚胎停育一次。末次妊娠時間：2009.6月，胚胎停育。lmp:2015.6.19,量少，色深紅，夾血塊。
家族史：否認家族遺傳病史。
男方情況：男方精液常規分析正常。
診斷:中醫診斷：斷續
月經量少
西醫診斷：繼發性不孕
雙側輸卵管積水
凍胚移植前
治療：予康復新液，30ml，tid，口服。
患者服藥後內膜情況
2患者馬焰40歲，個體
初診時間：2014.6.10
主訴：未避孕未孕1+年，ivf凍胚移植前
患者2013年11月因末次宮外孕保守治療後未避孕未孕1+年要求art助孕。取卵12個，配成4個，移植鮮胚2個，後胚胎停育行清宮術。現存凍胚2個。現症見：情緒急躁，多夢易醒，易疲倦乏力，無口乾口苦，自覺手心發熱。舌質紅，苔薄黃，脈細。
既往史：B肝小三陽，治療後轉陰。1993年行「開腹闌尾切除術」。2012年行「卵管修復整形術及介入治療術」。
月經及婚育史：14歲月經初潮，5-6/31-32天，量中，色深紅，夾血塊，經前乳房脹痛，餘(-)。g7p0，2次人流，左側輸卵管妊娠2次，右側輸卵管妊娠2次，胚胎停育一次。末次妊娠時間2013年11月，胚胎停育行清宮術。家族史：否認家族遺傳病史及不孕不育病史。
男方情況：男方精液分析正常。
診斷:中醫診斷：斷續
月經量少
西醫診斷：繼發性不孕
凍胚移植前
患者ivf-et情況
綜上，本發明研究發現，康復新液單獨使用，以及與中藥四君子湯、右歸丸、腎陰虛聯合使用，均可以有效治療不孕症，尤其是對子宮內膜薄性不孕症的療效明顯，為臨床治療不孕症提供了新的選擇，臨床應用前景良好。