噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌劑的製作方法

2023-05-13 20:46:56

專利名稱：噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌劑的製作方法
背景技術：
本發明公開了噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮衍生物。這些化合物是有用的抗微生物劑，可有效對抗多種人和獸的病原體，包括革蘭氏陽性需氧菌如多重耐藥的葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌，以及厭氧生物如類桿菌屬和耐酸生物如結核分支桿菌。
國際公開號WO93/23384(1987年11月25日)(PCT/US93/03570)公開了含哌嗪的噁唑烷酮化合物。國際公開號WO95/14684(1995年6月1日)(PCT/US94/10582)公開了噁唑烷酮的酯，在上述PCT申請中公開了哌嗪環結構。國際公開號WO95/07271(1995年3月16日)(PCT/US94/08904)公開了含有嗎啉和硫代嗎啉而不是哌嗪的噁唑烷酮化合物。
在噁唑烷酮化合物領域的其它早期公開文獻是美國專利4,801,600；4,92 1,869；EPA 0352781(1989年1月31日)和EPA0316594(1989年5月24日)，所有這些專利申請均屬於E.I.DuPontDe Nemours and Company，本文引用這些專利申請用來說明現有技術。
公開信息國際公開號WO 93/09103(1993年5月13日公開)和相應的美國專利5,565,571公開了用作抗菌劑的取代芳基和雜芳基苯基噁唑烷酮化合物。其中所公開的雜芳基是咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基和三唑基。
國際公開號WO96/23788(1996年8月8日公開)公開了含氮雜芳環取代的苯基噁唑烷酮抗菌劑。該5元含氮雜芳環含有1-4個氮原子並且通過其中的一個氮原子與苯基噁唑烷酮相連。
美國專利4,948,801；5,043,443；5,130,316和5,254,577公開了用作抗菌劑的氨基甲基氧代噁唑烷基芳基取代的苯衍生物。其中所公開的芳基是二嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基和未取代的1，2，3-噻二唑-4-基。這些化合物在苯環上不含滷素取代基。
國際公開號WO97/30981(1997年8月28號公開)公開了唑系基團哌嗪基苯基噁唑烷酮抗菌劑。在5元雜環(即唑系環)中，公開了噻二唑基、噁二唑基、噻唑基、苯並噻唑基、噻三唑基、咪唑基、苯並咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑啉基、吡唑基、吲唑基、苯並異噻唑基、異噁唑基和苯並異噁唑基等基團。在所有情況下，哌嗪的氮原子均連接在雜環碳-氮雙鍵的碳原子上。
1998年5月18日遞交的US申請序列號09/080,751中公開了含有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌劑。其中公開了化合物(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙醯胺。
發明概述
或其可藥用鹽，其中R1是(a) -COR3，(b) -COCH2Cl，(c) -COCHCl2，(d) -COCH2F，(e) -COCHF2，(f) -CO2CH3，
(g) -SO2CH3，(h) -COCH2OH，(i) -CSR3，(j) -CSNH2，或(k) -CSNHCH3；X1和X2彼此獨立地是H、F或Cl；Q是含有兩個氮原子和一個硫或氧原子的選擇性取代的5元雜環。
更具體地講，本發明中，Q是(a)1，3，4-噻二唑-2-基
(b)1，2，4-噻二唑-3-基
(c)1，2，4-噻二唑-5-基
(d)1，2，5-噻二唑-3-基
(e)1，2，3-噻二唑-4-基
(f)1，2，3-噻二唑-5-基
(g)1，3，4-噁二唑-2-基
(h)1，2，4-噁二唑-3-基
或(i)1，2，4-噁二唑-5-基
其中R2是(a)R3-(b)R4CO2(CH2)n-，(c)NC(CH2)n-，(d)R3OCO(CH2)n-，(e)R3R5NCO(CH2)n-，(f)R3R5N(CH2)n-，(g)R4CONR3(CH2)n-，(h)CF3(CH2)n-，(i)CF2H(CH2)n-，(j)R4CO(CH2)n-，(k)F(CH2)n-，(l)Cl(CH2)n-，(m)Br(CH2)n-，(n)R3O(CH2)n-，(o)R3S(CH2)n-，(p)R3SO(CH2)n-，(q)R3SO2(CH2)n-，(r)R3SO2NR5(CH2)n-，(s)R3R4C(OH)(CH2)n-，(t)R3R4C(NHR5)(CH2)n-，(u)HO2C(CH2)n-，(v)O2N(CH2)n-，(w)C2-C6鏈烯基(x)C2-C6鏈炔基(y)-CCl3，(z)R3ON＝CR3(CH2)n-，(aa)NCNR5(CH2)n-，(bb)R3ONR5(CH2)n-，或(cc)R3OC(O)NR5(CH2)n-；其中n是0、1、2、3、4或5；其中p是1、2或3；其中R3是(a) H，(b) C1-C5烷基，或(c) 環丙基-；其中R4是(a) H，(b) C1-C5烷基-，(c) 環丙基-，(d) R3O(CH2)p-，或(e) R3CO2(CH2)p-；其中R5是(a) H，或(b) C1-C3烷基；或其可藥用鹽；條件是X1和X2中至少有一個是F或Cl。
更具體地講，本發明提供如下式I的化合物其中R1是-COR3或-CSR3；其中X1和X2彼此獨立地是(a) H，或(b) F；其中Q是式II或IV的基團；其中R2是(a)R3，(b)R4CO2(CH2)n-，(c)NC(CH2)n-，
(d)R3OCO(CH2)n-，(e)R3R5NCO(CH2)n-，(f)R3R5N(CH2)n-，(g)R4CONR5(CH2)n-，(h)CF3(CH2)n-，(i)R4CO(CH2)n-，(j)F(CH2)n-，(k)Cl(CH2)n-，(l)R3O(CH2)n-，(m)R3S(CH2)n-，(n)R3SO(CH2)n-，(o)R3SO2(CH2)n-，(p)R3SO2NR5CH2)n-(q)O2N(CH2)n-，或(r)R3R4C(NHR5)(CH2)n-；其中n是0、1或2；其中R4是(a) H，(b) C1-C3烷基，或(c) 環丙基。
更具體地講，本發明提供如下式I的化合物，其中R2是(a)R3，(b)NC(CH2)n-，(c)R3NHCO(CH2)n-，(d)R4CO(CH2)n-，(e)F(CH2)n-，(g)Cl(CH2)n-，(h)R3O(CH2)n-，
(i)R3S(CH2)n-，(j)R3NH(CH2)n-，或(k)R4CONH(CH2)n-再具體地講，本發明提供其中Q是式II基團的上述化合物。
另一方面，本發明涉及通過向所需患者施用有效量的上述式I化合物在患者中治療微生物感染的方法。該化合物可以以藥物組合物的形式口服、胃腸外、經皮或局部給藥。優選將化合物以約0.1至約100mg/kg體重/天的量給藥，更優選約3.0至約50mg/kg體重/天。某些本發明的化合物、特別是含1，3，4-噻二唑-2-基的化合物，還是革蘭氏陰性菌/微生物的有效抗菌劑。表2給出了多種本發明化合物對革蘭氏陰性菌株的抗菌活性。
本發明的化合物按照IUPAC或CAS命名系統命名。
各種含烴基部分的碳原子含量用表明該部分中碳原子數量最小值和最大值的前綴表示；即前綴Ci-Cj表示整數「i」至整數「j」個碳原子(包括端值)的基團。因此，C1-C3烷基是指1-3個碳原子(包括端值)的烷基，或甲基、乙基、丙基和異丙基。
1-9個碳原子(包括端值)的烷基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基以及它們所有的直鏈和支鏈的異構體形式。
1-5個碳原子(包括端值)的鏈烯基的例子是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及其所有的異構體形式。
發明詳述X1和X2基團可以以各種取代形式彼此獨立地是氫原子或所定義的滷原子。X1和X2取代基優選一個是氟一個是H。
本發明化合物的噁唑烷酮環C-5位的優選絕對構型如式I的結構式所示。在Cahn-Ingold-Prelog命名系統下，該構型稱為(S)。正是該(S)-對映體是抗菌活性的。外消旋混合物與純淨的(S)-對映體以相同的方式使用並用於同樣的目的；其區別在於必需使用兩倍量的外消旋物質才能產生同樣的抗菌作用。對本領域技術人員顯而易見的是，在選定的唑系基團的環系中可能存在其它手性中心而產生非對映體。這些非對映體，無論是外消旋的還是富含對映體的形式，均包括在式I化合物的範圍內。
對本領域技術人員顯而易見的是，本發明的化合物可以以多種互變異構體的形式存在，所有這些互變異構體形式均包括在本發明的範圍內。例如，在以下實施例29的化合物中，4，5-二氫-5-氧代-1，3，4-噻二唑-2-基可以以5-羥基-1，3，4-噻二唑-2-基的形式存在，所有這兩種互變異構體均包括在本發明的範圍內。
在以下幾頁中描述了式I的噁唑烷酮化合物的製備方法。對本領域技術人員顯而易見的是，所描述的合成方法僅僅是代表性的，其它替代方法也是可行的並且在某些情況下可能還是優選的。
如反應方案I-A所示，本發明的1，3，4-噻二唑化合物(I-A)(式I，其中Q是式II的基團)通過將三甲基錫烷基苯基噁唑烷酮(X)與2-氯-1，3，4-噻二唑化合物反應製得。噁唑烷酮X按照美國專利5,565,571中的描述(製備例19)製備。所需的2-氯-1，3，4噻二唑化合物是化學文獻中熟知的，有多種製備該化合物的方法。反應方案I-A
另外，優選通過如下反應方案1中所示一系列步驟製備噁唑烷酮化合物I-A。將苯胺XI(按照1996年8月8日公開的國際公開號WO96/23788，33頁，13-20行中的描述製備)重氮化並將重氮鹽與氰化亞銅反應生成腈XII。將該腈與硫化氫反應轉變成硫代醯胺XIII。將硫代醯胺與三氟甲磺酸甲酯反應進行甲基化，生成異硫代醯胺XIV。將XIV與硫化氫反應生成二硫代苯甲酸酯XV。將XV與肼加成生成硫代苯醯胼XVI。將XVI與各種羧酸或醯氯反應生成噻二唑化合物I-A。反應方案1
本發明的1，2，4-噻二唑化合物(I-B)(式I，其中Q是式III的基團)通過如下反應方案2中所示的反應順序製得。用氫過氧化鉀將腈XII水解生成醯胺XVII。將XVII與氯代羰基硫化氯反應生成氧雜噻唑酮XVIII。將XVIII在各種腈的存在下水解得到噁唑烷酮化合物I-B。反應方案2
如以下反應方案3所示，本發明的1，2，4-噻二唑化合物(I-C)(式I，其中Q是式IV的基團)通過Y.Lin描述的方法(有機化學雜誌(J.Org.Chem.)1980，45，3750-3753)製備。因此，將硫代苯甲醯胺XIII與二甲氧基烷基胺反應生成脒XIX。將該脒用羥胺磺酸處理生成噁唑烷酮I-C。反應方案3
本發明的1，2，5-噻二唑化合物(I-D)(式I，其中Q是式V的基團)通過J.Cho描述的方法(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1993，2345-2350)製備。如以下反應方案4所示，將適宜的芳基酮XX與羥胺反應生成肟XXI。將XXI用S2N4處理生成噁唑烷酮I-D。所需的酮通過C-H.Park公開的方法(藥物化學雜誌(J.Med.Chem.)1992，35，1156-1165)製備。
反應方案4
本發明的1，2，3-噻二唑化合物(I-E)(式I，其中Q是式VI的基團)通過E.Thomas描述的方法(藥物化學雜誌，1985，28，2345-2350)從適宜的酮XX製備，如以下反應方案5所示。反應方案5
本發明的1，2，3-噻二唑化合物(I-F)(式I，其中Q是式VII的基團)按照T.Aoyama的方法(雜環(Heterocycles)，1986，24，589-592)從二硫代苯甲酸酯XIII製備，如以下反應方案6所示。反應方案6
本發明的1，3，4-噁二唑化合物(I-G)(式I，其中Q是式VIII的基團)按照R.L.Harris報導的方法(澳大利亞化學雜誌(Aust.J.Chem.)1977，30，2225-2240)從腈XII用適宜的醯肼製備，如以下反應方案7所示。反應方案7
本發明的1，2，4-噁二唑化合物(I-H)(式I，其中Q是式IX的基團)通過將腈XII轉變成羥基脒XXII然後用適宜的酸酐環化製得，如以下反應方案8所示。反應方案8
本發明的1，2，4-噁二唑化合物(I-I)(式I，其中Q是式IX-A的基團)作為附加產物從反應方案3所示的反應中製得。
帶有硫代羰基功能基的噁唑烷酮化合物的製備方法公開於1997年5月30日遞交的美國專利申請序列號60/048,342中，該文獻引入本文作為參考。
式I化合物可通過胃腸外、局部、經皮和口服給藥來治療人和其它恆溫動物的微生物感染。
本發明的藥物組合物通過將本發明的式I化合物與固體或液體可藥用載體以及選擇性的可藥用輔劑和賦形劑採用常規技術混合進行製備。固體形式的組合物包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是還可以起到稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、片劑崩解劑和包封劑功能的至少一種物質。惰性固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、纖維素類材料、低熔點的蠟、可可脂等。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳液。例如，可以製備本發明化合物在水、水-丙二醇以及水-聚乙二醇系統中的溶液，其中還選擇性地含有適宜的常規著色劑、矯味劑、增溶劑和增稠劑。
優選將藥物組合物採用常規方法製成含有有效量或適量活性成分、即本發明式I化合物的單位劑量形式。
藥物組合物及其單位劑量形式中的活性成分、即本發明的式I化合物的量可以根據具體應用、具體化合物的效力以及所需的濃度在寬的範圍內變化。通常，活性成分的量在組合物重量的0.5％-90％範圍內。
在治療或對抗恆溫動物的細菌感染時，可將化合物或其藥物組合物以一定的劑量口服、胃腸外、經皮或局部給藥以達到並維持一定的濃度，即，在進行治療的動物中抗菌有效的活性成分的量或血液水平。這些化合物的治療用途包括其在治療眼感染和其它眼科應用中的用途。通常，活性成分的所述抗菌有效劑量在約0.1至約100、更優選約3.0至約50mg/kg體重/天的範圍內。可以理解，該劑量可以根據患者的需要、所治療的細菌感染的嚴重程度以及所用的具體化合物而改變。此外還應理解，根據具體情況，給藥的初始劑量可以超出上述的上限以便迅速達到所需的血液水平，或者使初始劑量小於最佳值並在治療過程中逐漸增加每日劑量。如需要，還可將每日劑量分成多個給藥劑量，例如每天2-4次。
本發明的式I化合物可以胃腸外、即通過注射給藥，例如，通過靜脈內注射或其它胃腸外給藥途徑進行給藥。用於胃腸外給藥的藥物組合物通常含有溶於可藥用液體載體如注射用水和緩衝劑的藥物可接受量的可溶性鹽形式(酸加成鹽或鹼鹽)的式I化合物，以提供適當緩衝的等滲溶液，例如pH約3-7的溶液。適宜緩衝劑的代表性例子包括，例如磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴氨酸和L(+)-精氨酸。式I化合物通常以足以提供約1mg/ml至約400mg/ml溶液的可藥用注射濃度的量溶於載體中。所得到的液體藥物組合物可以進行給藥以達到上述的抗菌有效劑量。由於本發明的式I化合物是水溶性，因此可以通過固體和液體劑量形式口服給藥。
本發明的噁唑烷酮抗菌劑對多種微生物具有抗菌活性。本發明化合物的體外活性可以通過常規的試驗方法進行評估，例如按照臨床實驗室標準國家委員會(771 East Lancaster Avenue，Villanova，賓夕法尼亞19084，USA)1983年1月出版的「需氧細菌的稀釋抗菌敏感性試驗方法(Me thods for Dilution Antimicrobial SusceptibilityTests for Bacteria That Grow Aerobically)」(MFT)中的描述通過瓊脂稀釋法測定最低抑菌濃度(MIC)。所選擇的本發明化合物對金黃色釀膿葡萄球菌和肺炎鏈球菌的活性如表1所示。
以下本發明的化合物是優選的1.(S)-N-[[3-[4-(5-氰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；2.(S)-5-[4-[5-(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-甲醯胺；3.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；4.(S)-N-[[3-[4-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；5.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；6.(S)-N-[[3-[4-[5-(氨基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；7.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[[(甲基磺醯基)氨基]甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；8.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；9.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；10.(S)-N-[[3-[4-(5-乙醯氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；11.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-羥基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；12.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；13.(S)-N-[[3-[4-[5-(氰基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；14.(S)-5-[4-[5-(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-乙醯胺；15.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；16.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-氧代丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；17.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-羥基丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；18.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-丙酸甲酯；19.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-丙醯胺；20.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氰基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；21.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[(甲硫基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；22.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[(甲基亞磺醯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；23.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲硫基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；24.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲基亞磺醯基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；25.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-乙酸乙酯；26.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；27.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯；28.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-羥基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；29.(S)-N-[[3-[4-(4，5-二氫-5-氧代-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；30.(S)-N-[[3-[4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；31.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；32.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺；33.(S)-3-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，2，4-噻二唑-5-甲醯胺；34.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；35.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；36.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺；37.(S)-3-[4-[5-[(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲醯胺；38.(S)-N-[[3-[4-(5-氰基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；39.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；40.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；41.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲醯基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；42.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氯乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；43.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-丙烯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；44.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；45.(S)-N-[[3-[4-[5-[2-(乙醯氨基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；46.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；47.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲基亞磺醯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；48.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；49.(S)-N-[[5-[4-[5-[(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]乙醯胺；50.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-羥基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；51.[S-(R*，R*)]-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；52.[S-(R*，S*)]-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；53.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-硝基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；54.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-硝基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；55.[S-(R*，R*)]-N-[[3-[4-[5-(1-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；56.[S-(R*，S*)]-N-[[3-[4-[5-(1-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；57.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氨基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；58.(S)-N-[3-[5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]丙基]乙醯胺；59.(S)-N-[[3-[4-(5-乙醯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；60.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氯丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；61.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基].甲基]乙醯胺；62.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲基磺醯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；63.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[3-(羥基亞氨基)丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；64.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(羥基亞氨基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；65.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[3-(甲氧基亞氨基)丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；66.(S)-N-[[5-[4-[5-[(乙醯氧基乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁二唑基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]乙醯胺；67.(S)-N-[[5-[4-[5-[(羥基乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]乙醯胺；68.(S)-N-[5-[4-[5-[(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-(乙醯氧基)乙醯胺；69.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[(甲基磺醯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；70.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；71.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺；72.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺；73.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；74.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙醯胺；75.(S)-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；76.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙醯胺；77.N-[((5 S)-3-{4-[5-(氨基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]硫代乙醯胺；78.2-({[5-(4-{(5S)-5-[(硫代乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基乙酸酯；和79.N-{[5-(4-{(5S)-5-[(硫代乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基}-2-羥基乙醯胺。
首選如下的本發明化合物1.(S)-N-[[3-[4-(5-氰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；2.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；3.(S)-N-[[3-[4-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；4.(S)-N-[[3-[4-[5-(氨基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；5.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[[(甲基磺醯基)氨基]甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；6.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；7.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；8.(S)-N-[[3-[4-(5-乙醯氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；9.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-羥基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；10.(S)-N-[[3-[4-[5-(氰基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；11.(S)-5-[4-[5-(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-乙醯胺；12.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-氧代丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；13.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氰基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；14.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲基亞磺醯基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；15.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；16.(S)-N-[[3-[4-(4，5-二氫-5-氧代-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；17.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；18.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺；19.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲基亞磺醯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；20.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-羥基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；21.[S-(R*，R*)]-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；22.[S-(R*，S*)]-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；23.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-硝基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；24.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-硝基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；25.[S-(R*，R*)]-N-[[3-[4-[5-(1-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；26.[S-(R*，S*)]-N-[[3-[4-[5-(1-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；27.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；28.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[3-(羥基亞氨基)丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；29.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(羥基亞氨基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；30.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；31.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺；32.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙醯胺；33.(S)-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；34.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙醯胺；35.N-[((5S)-3-{4-[5-(氨基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]硫代乙醯胺；36.2-({[5-(4-{(5S)-5-[(硫代乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基}甲基}氨基)-2-氧代乙基乙酸酯；和37.N-{[5-(4-{(5S)-5-[(硫代乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基}-2-羥基乙醯胺。
表1化合物對選定的革蘭氏陽性菌的體外活性
表2對革蘭氏陰性菌株的MIC數據<
優選實施方案的描述實施例1.(S)-N-[[3-[4-(5-氰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CN)。參見反應方案1-A。
將噁唑烷酮X(按照US 5,565,571(製備例19)中的描述製備)(208.1mg)、2-氯-5-氰基-1，3，4-噻二唑(7 2.9mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(9.1mg)和三苯基胂(12.2mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的混合物抽真空並通入氮氣，重複3次。將深色的反應混合物在氮氣下攪拌6天。將反應混合物在水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)之間分配並分液。將水相用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合併的有機相用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)、過濾並濃縮。將深色的殘餘物通過快速層析純化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫得到25.2mg所需的噻二唑。
物理性質如下mp 210-211℃。1H NMR(DMSO)δ8.39，8.24，7.78，7.60，4.78，4.19，3.81，3.43，1.81；元素分析實測值C，48.67；H，3.57；N，18.86；S，8.33。實施例2 (S)-5-[4-[5-[(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-甲醯胺(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝H2NCO)。參見反應方案1。
將實施例1的標題化合物(58.6mg)的10∶1 H2SO4/H2O(1mL)溶液於40℃加熱3.5小時。將冷卻的反應混合物用冰(15mL)處理並用50％氫氧化鈉將混合物調至pH 7，導致固體沉澱的形成。將反應混合物濃縮。將得到的固體溶於甲醇/氯仿，吸附在矽膠上並在20g矽膠上純化，用8％甲醇的氯仿溶液洗脫得到37.1mg黃褐色固體狀的標題產物。
物理性質如下mp 243-244℃(分解)。1H NMR(DMSO)δ8.62，8.32，8.25，8.18，7.76，7.59，4.76，4.18，3.80，3.42，1.81.實施例3.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3)。參見反應方案1。
步驟1.將苯胺XI(按照國際公開號WO 96/23788(1996年8月8日公開)中的描述製備)(5.2g)溶於2 N HCl(23mL)並冷卻至0℃。加入亞硝酸鈉(2.0g)的水(12mL)溶液並將形成的黃色溶液0℃攪拌30分鐘。小心加入固體碳酸氫鈉直至溶液的pH值達到7。在另一個燒瓶中，將氰化亞銅(2.3g)和氰化鉀(1.9g)於0℃下懸浮在水(19mL)和乙酸乙酯(38mL)中。將中和了的重氮鹽通過套管於35分鐘內加入到該溶液中。將形成的混合物於0℃下攪拌30分鐘(在此期間內混合物變成非常深的顏色)，然後室溫攪拌1小時。將深色的多相反應混合物用硅藻土墊過濾以除去銅鹽。將濾餅用乙酸乙酯(2×50mL)和水(1×50mL)洗滌。將濾液分液。將水層用乙酸乙酯(100mL)萃取。將合併的有機相干燥(硫酸鎂)、過濾並濃縮。將橙色殘餘物溶於30％丙酮的二氯甲烷溶液並用短的矽膠柱過濾，用30％丙酮的二氯甲烷溶液洗脫。將濾液濃縮得到3.4g黃色固體狀所需的腈XII。
物理性質如下mp 173-174℃。1H NMR(DMSO)δ8.22，7.92，7.74，7.52，4.76，4.14，3.76，3.40，1.80；元素分析實測值C，56.16；H，4.34；N，14.83。
步驟2.室溫下，向攪拌中的腈XII(步驟1中製得，3.06g)的30mLDMF溶液中加入三乙胺(3.8mL)。將反應液加熱至100℃並向燒瓶中通入H2S氣泡1小時。然後將反應液於30分鐘內冷卻至60℃。通過球瓶-球瓶蒸餾除去部分DMF(15mL)。然後將反應混合物倒在100mL冰上並攪拌至冰融化。將混合物過濾並將橙色固體在真空烤箱內乾燥過夜得到2.9g硫代醯胺XIII。通過Biotage 40S柱層析分離(1％甲醇的二氯甲烷溶液)製得硫代醯胺的分析樣品。
物理性質如下mp 116-119℃；1H NMR(DMSO)δ10.1，9.4，8.23，7.12，7.46，7.29，4.7，4.12，3.73，3.4045，1.81。元素分析實測值C，50.54；H，4.70；N，13.04；S，9.60。
步驟3.氮氣氛下，向硫代醯胺XIII(步驟2中製得，1.05g)的1∶1THF/CH2Cl2(37mL)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(0.49mL)。將形成的橙色溶液室溫攪拌1小時，然後加入吡啶(0.82mL)。向反應混合物中通入硫化氫氣泡1小時。向反應混合物中通入氮氣氣泡用N230分鐘代替硫化氫。將橙色溶液濃縮。將得到橙色殘餘物溶於甲醇/二氯甲烷，吸附在二氧化矽上，用帶有SIM的Biotage 40M柱純化，用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到640.2mg橙色泡沫狀二硫代苯甲酸甲酯XV，該產物不經純化立即用於下一步反應。
物理性質如下1H NMR(CDCl3)7.68，7.47，7.13，6.81，4.80，4.04，3.79，3.64，2.73，2.00。
步驟4.向攪拌中的二硫代苯甲酸酯XV(步驟3中製得，640.2mg)的乙醇(18mL)溶液中加入肼一水合物(0.33mL)。(二硫代苯甲酸酯的橙色在加入肼5分鐘內消失)。將反應混合物室溫攪拌25分鐘，然後濃縮。將黃色殘餘物溶於甲醇/二氯甲烷，吸附在二氧化矽上，然後在Biotage 40S柱上純化，用SIM和7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到369.0mg(60％)所需的硫代醯肼XVI。
物理性質如下mp 207-208℃(有氣泡生成)。1H NMR(DMSO)δ12.4，8.23，7.54，7.48，7.29，6.25，4.73，4.11，3.72，3.40，1.81。
步驟5.向硫代醯肼XVI(按照步驟4的描述製備，200.0mg)的無水THF(4mL)溶液中加入乙醯氯(52μL)。將反應混合物加熱回流30分鐘，冷卻並濃縮。將黃色固體溶於甲醇/二氯甲烷，吸附在二氧化矽上，通過快速層析純化，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到156.7mg米色固體狀所需的噻二唑1-A。
物理性質如下mp 240-242℃。1H NMR(DMSO)δ8.22，7.72，7.53，4.76，4.16，3.78，3.42，2.77，1.81；元素分析實測值C，51.30；H，4.17；N，15.97。實施例4.(S)-N-[[3-[4-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3CH2)。參見反應方案1。
將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(200mg)與丙醯氯(107μL)按照實施例3步驟5的方法反應得到261mg標題化合物。
物理性質如下mp 221-223℃。1H-NMR(DMSO)δ8.23，7.70，7.53，4.76，4.17，3.80，3.42，3.15，1.82，1.35。元素分析實測值C，52.69；H，4.59；N，15.39。實施例5.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝CH3CH2CH2)。參見反應方案1。
將實施例3步驟4製得的硫代醯胺XVI(300mg)與丁醯氯(190μL)按照實施例3步驟5的方法反應製得205mg標題化合物。
物理性質如下mp 210-212℃。1H-NMR(DMSO)δ8.24，7.70，7.53，4.76，4.17，3.80，3.42，3.09，1.82，1.79，0.96。元素分析實測值C，53.57；H，5.02；N，14.69。實施例6.(S)-N-[[3-[4-[5-(氨基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝NH2CH2)。參見反應方案1。
步驟1.將實施例3步驟4製得的硫代醯肼(532mg)與甘氨醯氯(669mg)按照實施例3步驟5的方法反應製得631mg FMOC保護形式的標題化合物。
步驟2.將步驟1的產物在5mL哌啶中室溫攪拌1小時。過濾收集所需的產物。將母液吸附在矽膠上並用2％甲醇(用NH3飽和)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑進行層析分離，得到178mg標題化合物。
物理性質如下mp 216-217℃。1H-NMR(DMSO)δ8.22，7.70，7.52，4.76，4.17，4.13，3.80，3.42，1.82。％H2O3.65。元素分析實測值C，46.09；H，4.45；N，17.01。實施例7.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[[(甲基磺醯基)氨基]甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝CH3SO2NHCH2)。參見反應方案1。
向實施例6製得的胺(300mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(459μL)和甲磺醯氯(127μL)。將反應液加熱至100℃ 2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物吸附在矽膠上並用10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑進行層析分離得到161mg標題化合物。
物理性質如下mp 160℃。1H-NMR(DMSO)δ8.22，7.70，7.52，4.77，4.17，4.13，3.81，3.42，3.29，1.82。％H2O3.08。元素分析實測值C，46.12；H，4.47；N，17.06。實施例8.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝FCH2)。參見反應方案1。
按照實施例3步驟5的方法並用氟乙醯氯代替乙醯氯，從硫代醯肼XVI進行製備。通過快速層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到107.0mg白色固體狀所需的氟甲基噻二唑。
物理性質如下mp 222-223℃。1H NMR(DMSO)δ8.30，8.27，7.76，7.57，6.01，5.85，4.77，4.18，3.80，3.42，1.81；元素分析實測值C，48.64；H，3.90；N，15.09。實施例9.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝H)。參見反應方案1。
將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(195mg)和甲酸(2mL)的混合物加熱回流45分鐘。將冷卻的反應混合物濃縮。將得到的殘餘物溶於甲醇，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到134mg標題化合物。
物理性質如下mp 234-235℃。1H-NMR(DMSO)δ9.75，8.27，7.75，7.55，4.77，4.17，3.79，3.42，1.81。元素分析實測值C，49.87；H，3.79；N，16.64；S，9.43。實施例10.(S)-N-[[3-[4-(5-乙醯氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝CH3CO2CH2)。參見反應方案1。
按照實施例3步驟5的方法並用乙醯氧基乙醯氯代替乙醯氯，從硫代醯肼XVI進行製備。通過快速層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到374.1mg米色固體狀標題噻二唑。
物理性質如下mp 181-182℃。1H NMR(DMSO)δ8.27，7.75，7.55，5.53，4.76，4.17，3.76，3.42，2.11，1.81。實施例11.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-羥基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝HOCH2)。參見反應方案1。
將碳酸鉀(60.6mg)加入到攪拌中的實施例10的標題化合物(128.0mg)的甲醇(3mL)懸浮液中。將該多相反應混合物室溫攪拌15分鐘。加入二氯甲烷(3mL)並將均相的反應混合物用棉花墊過濾除去固體。將濾液吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到93.6mg白色固體狀所需的羥甲基噻二唑。
物理性質如下mp 212-214℃。1H NMR(DMSO)δ8.24，7.73，7.54，6.25，4.90，4.77，4.17，3.81，3.42，1.81；元素分析實測值C，49.00；H，4.20；N，15.23；S，8.55。實施例12.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3OCH2)。參見反應方案1。
將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(343mg)與甲氧基乙醯氯(228mg)按照實施例3，步驟5的方法反應得到339mg標題化合物。
物理性質如下mp 198-199℃。1H-NMR(DMSO)δ8.26，7.73，7.55，4.90，4.77，4.17，3.79，3.42，3.40，1.81。％H2O(KF)＝0.13。元素分析實測值C，49.40；H，4.44；N，14.39；S，8.24。實施例13.(S)-N-[[3-[4-[5-(氰基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝NCCH2)。參見反應方案1。
步驟1.向攪拌中的氰基乙酸(10.0mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入草醯氯(11.0mmol)，然後加入2滴DMF。將反應混合物室溫攪拌1-18小時，然後濃縮。通過蒸餾分離氰基乙醯氯。
步驟2.實施例3步驟4的硫代醯肼(216mg)與氰基乙醯氯(82mg)按照實施例3步驟5的方法反應得到164mg標題化合物。
物理性質如下mp 250-251℃。1H-NMR(DMSO)δ8.26，7.76，7.56，4.75，4.17，3.79，3.42，1.81。％H2O(KF)＝0.65。元素分析實測值C，50.03；H，3.91；N，17.98；S，8.33。實施例14.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝H2NCOCH2)。參見反應方案1。
將實施例13的腈(378mg)的7mL 10∶1 H2SO4/H2O溶液於40℃加熱3小時。將冷卻的反應混合物倒在20mL冰上並用50％氫氧化鈉將pH調至7。形成黃褐色的沉澱。過濾分離固體，用水洗滌並乾燥。將固體溶於甲醇/二氯甲烷，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到227mg標題化合物。
物理性質如下mp 248-249℃。1H-NMR(DMSO)δ8.24，7.81，7.72，7.53，7.31，4.76，4.17，4.09，3.80，3.42，1.81；％H2O(KF)＝1.02；元素分析實測值C，48.35；H，4.17，N，17.01，S，7.80。實施例15.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝CF3)。參見反應方案1。
將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(300mg)在三氟乙酸(3mL)中回流8小時，然後室溫攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物用乙腈研製得到156mg標題化合物。
物理性質如下mp 237-239℃。1H-NMR(DMSO)δ8.38，8.26，7.78，7.61，4.78，4.19，3.81，3.43，1.82。元素分析實測值C，44.97；H，3.12；N，13.90。實施例16.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-氧代丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3COCH2CH2)。參見反應方案1。
步驟1.按照實施例13步驟1的方法，從乙醯丙酸和草醯氯製備乙醯丙醯氯。
步驟2.將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(328mg)用乙醯丙醯氯(268mg)按照實施例3步驟5的方法處理得到323mg標題化合物。
物理性質如下mp 209-210℃。1H-NMR(DMSO)δ8.23，7.68，7.52，4.76，4.16，3.78，3.42，3.28，3.03，2.13，1.81。元素分析實測值C，52.86；H，4.71；N，13.79；S，7.76.。實施例17.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-羥基丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝CH3CH(OH)CH2CH2)。參見反應方案1。
向冷卻至0℃的、攪拌中的實施例16的酮(280mg)的甲醇懸浮液中加入硼氫化鈉(52mg)。將反應混合物室溫攪拌1小時，然後補加硼氫化鈉(25mg)。繼續攪拌3小時，然後將反應混合物用水處理。將反應混合物倒入二氯甲烷(50mL)中並分液。將水相用二氯甲烷(3×25mL)萃取並將合併的有機相干燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。將殘餘物溶於甲醇，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到130.3mg白色固體狀標題化合物。
物理性質如下mp 200-201℃。1H-NMR(DMSO)δ8.23，7.72，7.53，4.76，4.62，4.17，3.78，3.67，3.42，3.16，1.81，1.10。元素分析實測值C，52.59；H，5.16；N，13.63；S，7.78。實施例18.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-丙酸甲酯(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3OCOCH2CH2)。參見反應方案1。
將實施例3製得的硫代醯肼XVI(346mg)用3-甲氧甲醯基丙醯氯(335mg)按照實施例3步驟5的方法處理得到327mg標題化合物。
物理性質如下mp 200-202℃。1H-NMR(DMSO)δ8.22，7.70，7.52，4.76，4.17，3.78，3.60，3.40，2.89，1.81。元素分析實測值C，51.06；H，4.52；N，13.23；S，7.42。實施例19.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-丙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝NH2COCH2CH2)。參見反應方案1。
將實施例18的酯(156.7mg)的甲醇-氨溶液(7mL)在封管中於100℃加熱12小時。冷卻時形成固體沉澱。過濾分離固體，用乙醚洗滌並乾燥得到115.0mg白色固體狀標題化合物。
物理性質如下mp 254-255℃。1H-NMR(DMSO)δ8.22，7.72，7.53，7.41，6.90，4.76，4.17，3.79，3.42，2.60，1.81。元素分析實測值C，49.71；H，4.49；N，17.13；S，7.87。實施例20.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氰基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝NCCH2CH2)。參見反應方案1。
向冷卻至0℃的、攪拌中的實施例19的醯胺(110mg)在無水THF(1.4mL)和吡啶(0.42mL)中的懸浮液中加入三氟乙酸酐(96μL)。將反應混合物於0℃攪拌，然後室溫攪拌2小時。將反應混合物濃縮並將殘餘物通過快速層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到64mg標題化合物。
物理性質如下mp 208-210℃。1H-NMR(DMSO)δ8.25，7.72，7.54，4.77，4.16，3.81，3.50，3.48，3.06，1.81；％H2O(KF)＝0.4；元素分析實測值C，51.63；H，4.18；N，17.23；S，7.92。實施例21.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[(甲硫基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3SCH2)。參見反應方案1。
步驟1.按照J.Chem.Soc.，Perkins Trans.I 1996，853中的描述製備(甲硫基)乙醯氯。
步驟2.將實施例3製得的硫代醯肼XVI(628mg)按照實施例3，步驟5的方法與(甲硫基)乙醯氯(480mg)反應得到573mg標題化合物。
物理性質如下mp 209-211℃。1H-NMR(DMSO)δ8.25，7.70，7.55，4.76，4.23，4.17，3.82，3.42，2.10，1.81。元素分析實測值C，48.36；H，4.38；N，14.05；S，16.04。實施例22.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[(甲基亞磺醯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝CH3S(O)CH2)。參見反應方案1。
向攪拌中的實施例21的硫醚(110mg)在1∶1甲醇/水(4.4mL)中的懸浮液中加入偏高碘酸鈉(65mg)。將反應混合物加熱回流30分鐘，在此期間內反應混合物變為均相。將反應混合物冷卻，有固體沉澱形成。過濾除去固體並將濾液濃縮。將得到的殘餘物溶於甲醇/二氯甲烷，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到89mg標題化合物。
物理性質如下mp 200-201℃。1H-NMR(DMSO)δ8.29，8.23，7.74，7.55，4.84，4.77，4.64，4.18，3.80，3.42，2.56，1.81；元素分析實測值C，46.32；H，4.18；N，13.38；15.44。實施例23.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲硫基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3SCH2CH2)。參見反應方案1。
步驟1.按照合成(Synthesis)，1986，1070中描述的方法製備3-(甲硫基)丙醯氯。
步驟2.將實施例3製得的硫代醯肼XVI(357mg)與3-(甲硫基)丙醯氯(299mg)按照實施例3步驟5的方法反應得到404mg標題化合物。
物理性質如下mp 211-213℃。1H-NMR(DMSO)δ8.24，7.69，7.53，4.77，4.17，3.79，3.42，2.91，2.10，1.81。元素分析實測值C，49.90；H，4.79；N，13.50；S，15.37。實施例24.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲基亞磺醯基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。
(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝CH3S(O)CH2CH2)。
參見反應方案1。
向攪拌中的實施例23的硫醚(170mg)在6.4mL MeOH/H2O(1∶1)中的懸浮液中加入偏高碘酸鈉(97mg)。將反應液加熱回流15分鐘，在此期間內反應混合物變為均相。將反應混合物冷卻，有沉澱形成。過濾除去固體，將濾液吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到150mg白色固體狀標題化合物。
物理性質如下mp 193-194℃。1H-NMR(DMSO)δ8.24，7.74，7.54，4.76，4.17，3.79，3.55，3.42，3.16，2.61，1.81。元素分析實測值C，47.70；H，4.64；N，13.02；S，14.83。實施例25.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-乙酸乙酯。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3CH2OCOCH2)。參見反應方案1。
將實施例3製得的硫代醯肼XVI(587mg)與乙基丙二醯氯(352mg)按照實施例3步驟5的方法反應得到539mg標題化合物。
物理性質如下mp 158-159℃。1H-NMR(DMSO)δ8.26，7.72，7.52，4.76，4.38，4.15，3.79，3.69，3.42，1.82，1.21。元素分析實測值C，50.94；H，4.61；N，13.22；S，7.56。實施例26.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝HOCH2CH2)。參見反應方案1。
向攪拌中的實施例25的酯(138mg)的異丙醇(3mL)懸浮液中加入2M硼氫化鋰的THF(0.33mL)溶液。將亮黃色的反應混合物室溫攪拌4小時，然後用水終止反應。將反應混合物濃縮。將殘餘物溶於甲醇/二氯甲烷，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到54.0mg白色固體狀標題化合物。
物理性質如下mp 192-194℃。1H-NMR(DMSO)δ8.24，7.70，7.51，5.08，4.77，4.17，3.76，3.42，3.25，1.81。元素分析實測值C，50.09；H，4.62；N，14.71；S，8.22。實施例27.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3CH2OCO)。參見反應方案1。
將實施例3製得的硫代醯肼XVI(364mg)與乙基草醯氯(198mg)按照實施例3步驟5的方法反應得到332mg標題化合物。
物理性質如下mp 220-222℃。1H-NMR(DMSO)δ8.37，8.23，7.76，7.59，4.77，4.43，4.18，3.81，3.42，3.29，1.81，1.35。元素分析實測值C，49.53；H，4.23；N，13.53；S，7.79。實施例28.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-羥基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝CH3CH(OH)CH2)。參見反應方案1。
步驟1.按照有機化學雜誌1987，52，1780-1789中描述的方法製備3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁醯氯。
步驟2.將實施例3製得的硫代醯肼XVI(323mg)與3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)丁醯氯(468mg)按照實施例3步驟5的方法反應得到219mg標題化合物。
物理性質如下mp 200-202℃。1H-NMR(CDCl3)δ4.35，2.95，1.23，0.87，0.07。元素分析實測值C，51.42；H，4.89；N，14.03；S，7.93。實施例29.(S)-N-[[3-[4-(4，5-二氫-5-氧代-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝HO)。參見反應方案1。
向攪拌中的實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(339mg)的THF(10mL)懸浮液中加入雙光氣(0.16mL)。將反應液加熱回流1小時。將冷卻的反應液濃縮。將殘餘物溶於甲醇/二氯甲烷，吸附在矽膠上並通過快速層析純化得到54mg標題化合物。
物理性質如下mp 230-232℃。1H-NMR(DMSO)δ8.22，7.88，7.50，7.46，4.74，4.15，3.76，3.41，1.81。實施例30.(S)-N-[[3-[4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝H2N)。
製備式I-A化合物的另一種方法如下將腈XII(在實施例3的步驟1中製得，1.22g)和氨基硫脲(441.2mg)的混合物在甲磺酸(5mL)中於70℃加熱45分鐘。將冷卻的反應混合物用1N NH4OH處理直至有沉澱生成。過濾分離黃色沉澱並乾燥。將固體溶於熱乙醇和水並用1N NH4OH將溶液調至鹼性(pH8)。冷卻時有固體析出。過濾收集固體，用水洗滌並在真空烤箱內於40℃乾燥過夜得到982.7mg標題噻二唑。
物理性質如下mp 261-262℃(分解)。1H NMR(DMSO)δ8.24，8.06，7.62，7.45，4.74，4.14，3.76，3.41，1.81；％H2O(KF)＝0.35％。元素分析實測值C，47.42；H，4.09；N，19.75；S，9.14。實施例31.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝CH3S)。參見反應方案1。
步驟1.按照藥物化學雜誌1979，22，855-862中描述的方法製備肼二硫代羧酸甲酯。
步驟2.將實施例3步驟1製得的肼XII(266mg)和肼二硫代羧酸甲酯(293mg)的混合物在甲磺酸(4mL)中於65℃加熱18小時。將反應混合物冷卻並用1M氨水處理，有固體沉澱生成。過濾收集固體。將固體溶於甲醇/二氯甲烷，吸附在矽膠上並用Biotage 40S柱純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到124.5mg白色固體狀標題化合物。
物理性質如下mp 196-198℃。1H-NMR(DMSO)δ8.23，7.75，7.54，4.77，4.16，3.78，3.42，2.80，1.81.％H2O(KF)2.50；元素分析實測值C，45.51；H，3.88；N，14.15；S，16.22。實施例32.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CH2CO，R2＝CH3)。參見反應方案1。
步驟1.向羥胺鹽酸鹽(732mg)的吡啶(25mL)溶液中加入實施例3的標題化合物(693mg)。加入乙醇(2.5mL)後反應混合物變為均相。將反應混合物加熱回流4小時。將反應液冷卻至室溫，然後過濾收集析出的產物沉澱得到124mg氨基甲基噁唑烷酮。
步驟2.向步驟1製得的化合物(200mg)的10mL二氯甲烷懸浮液中加入丙醯氯(113μL)和三乙胺(362μL)。將反應液於70℃加熱2小時。將反應液濃縮並將殘餘物用乙醚研製。進一步通過層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到189mg標題化合物。
物理性質如下mp 249-251℃。1H-NMR(DMSO)δ8.20，7.69，7.51，4.78，4.17，3.82，3.43，2.77，2.08，0.93。元素分析實測值C，52.78；H，4.66；N，15.32。實施例33.(S)-3-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，2，4-噻二唑-5-甲醯胺。(I-B，X1＝H，X2＝F，R1＝COCH3，R2＝NH2CO)。參見反應方案2。
步驟1.將腈XII(實施例3的步驟1中製得，1.11g)溶於溫熱的DMSO(3.0mL)並加入碳酸鉀粉末(100mg)。將混合物冷卻至15℃並加入30％過氧化氫(900μL)。劇烈的放熱反應開始，當反應平息後，移走冷卻浴並將反應液於20℃攪拌15分鐘。將反應液用乙醇(100mL)和甲苯(200mL)稀釋並過濾，然後真空濃縮得到橙色油。將該油進行矽膠層析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到840mg白色結晶狀產物XVII。
物理性質如下mp 219-20℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.27，7.71，7.56，7.53，7.34，4.72，4.12，3.74，3.40，1.80；元素分析實測值C，52.55；H，4.90；N，14.12。
步驟2.將步驟1製得的醯胺XVII(100mg)分散在乙腈(4mL)中並加入氯羰基硫化氯(70μL)。將反應液於80℃加熱1.5小時。蒸發溶劑並將殘餘物進行矽膠層析，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到黃褐色固體狀產物XVIII(47mg)。
物理性質如下mp 175℃，分解。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8，24，7.92，7.65，7.51，4.75，4.16，3.78，3.41，1.81；步驟3.將步驟2製得的1，3，4-氧雜噻唑-2-酮XVIII(40mg)於氰基甲酸乙酯(1.5mL)在甲苯(3.0mL)中混合併加熱至回流(130℃)17小時。在乾燥的氮氣流下蒸除溶劑並將殘餘物進行矽膠層析，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到21mg黃色固體噻二唑甲酸乙酯(I-B，R2＝CH3CH2CO)。
物理性質如下mp 115-117℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25，7.60，7.28，6.43，4.83，4.53，4.11，3.84，3.69，2.03，1.46。
步驟4.將步驟3製得的噻二唑甲酸乙酯(175mg)溶於甲醇(10mL)並加入用氨飽和的甲醇(5mL)。將反應液於20℃攪拌2小時。形成黃褐色沉澱。將溶液用溫熱的甲醇(10mL)稀釋，用脫色炭處理並過濾。將溶液濃縮並將殘餘物用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到120mg黃褐色結晶狀標題化合物。
物理性質如下mp＝238-240℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.53，8.26，8.24，7.67，7.49，4.77，4.18，3.80，3.42，1.82。HRMS(FAB)實測值(C15H14FN5O4S+H1)，380.0822。實施例34.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-C，X1＝F，X2＝H，R1＝COCH3，R2＝H)。參見反應方案3。
步驟1將實施例3步驟2中製得的硫代醯胺XIII(0.500g)和N，N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(257μL)在無水二氯甲烷(3.2mL)中的混合物在氮氣下攪拌1小時。然後將反應混合物用乙醚研製，濾出橙色沉澱並減壓乾燥得到脒，該產物不經純化直接用於隨後的步驟。mp163-165℃(分解)。
步驟2將步驟1製得的脒(0.250g)在無水乙醇(1.7mL)和吡啶(0.11mL)中的混合物在氮氣氛下用羥胺-O-磺酸(85mg)的甲醇(1.0mL)溶液處理。將形成的混合物室溫攪拌45分鐘，減壓濃縮，用水(25mL)稀釋並用甲醇/氯仿(10/90，4×50mL)萃取。將合併的有機相用氫氧化鈉水溶液(0.1M，50mL)、水(50mL)和鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮得到粗產物。通過反向HPLC(Zorbax SB-18柱，20-60％乙腈/水洗脫)純化得到21mg標題化合物。
物理性質如下mp 199-200℃。1H NMR(CDCl3)δ8.71，8.34，7.76，7.32，6.17，4.85，4.13，3.86，3.72，2.05。實施例35.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-H，其中X1是H，X2是F，R1是COCH3，R2是CH3)。參見反應方案8。
步驟1.將腈XII(實施例3的步驟1中製得，2.77g)、羥胺鹽酸鹽(2.08g)和碳酸鈉粉末(4.23g)溶於甲醇(30mL)。將反應液加熱至回流2.5小時，反應液變為非常深的顏色。將反應液用1∶1二氯甲烷和甲醇(50mL)稀釋並用硅藻土過濾。將硅藻土用相同的溶劑(50mL)洗滌並將合併的濾液真空濃縮。將殘餘物進行矽膠層析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到黃色泡沫，將其用甲醇/乙酸乙酯結晶得到2.2g黃色結晶固體狀的羥基脒XXII。
物理性質如下mp 196-7℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.63，8.26，7.50，7.31，5.78，4.75，4.13，3.75，3.42，1.83；元素分析實測值C，50.23；H，4.89；N，17.96。
步驟2.將步驟1製得的羥基脒XXII(310mg)溶於乙酸酐(3mL)並於120℃加熱3小時。在乾燥的氮氣流下蒸除溶劑並將殘餘物進行矽膠層析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到白色固體。將產物用乙酸乙酯/己烷重結晶得到145mg白色針狀的標題產物。
物理性質如下mp 177-9℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02，7.62，7.31，6.13，4.82，4.10，3.83，3.68，2.66，2.03；元素分析實測值C，53.55；H，4.64；N，16.41。實施例36.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺。(I-H，其中X1是H，X2是F，R1是COCH3，R2是H)。參見反應方案8。
將羥基脒XXII(實施例3 5的步驟1中製得，200mg)分散在原甲酸三乙酯(3mL)中並加熱回流直至TLC檢測表明已不存在原料。加入三乙胺(3當量)和甲醇(2mL)並將混合物於50℃攪拌17小時。蒸除溶劑並將殘餘物進行矽膠層析得到47mg白色固體狀所需產物。
物理性質如下mp 197-9℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.77，8.27，8.08，7.75，7.56，4.78，4.19，3.81，3.44，1.83；元素分析實測值C，52.51；H，4.45；N，16.37。實施例37.(S)-3-[4-[5-[(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲醯胺。(I-H，其中X1是H，X2是F，R1是COCH3，R2是H2NCO)。參見反應方案8。
步驟1.將羥基脒XXII(實施例35的步驟1中製得，930mg)溶於吡啶(1.0mL)和二氯甲烷(10mL)並將溶液於20℃攪拌。滴加乙基草醯氯(285μL)並將反應液攪拌1小時。在氮氣流下蒸除溶劑並將殘餘物進行矽膠層析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到700mg噁二唑酯粗品。
步驟2.將步驟1製得的酯粗品(700mg)溶於甲醇(15mL)並加入用氨飽和的甲醇(10mL)。將反應液室溫攪拌3小時，然後在冰箱中冷卻2小時。產物從反應混合物中結晶出來，過濾收集得到315mg標題產物。
物理性質如下mp 218-20℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.80，8.48，8.27，8.08，7.74，7.58，4.80，4.20，3.82，3.45，1.84；元素分析實測值C，48.35；H，4.13；N，18.48。實施例38.(S)-N-[[3-[4-(5-氰基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-H，其中X1是H，X2是F，R1是COCH3，R2是CN)。
將實施例37的標題醯胺(150mg)溶於吡啶(1.0mL)和THF(2.0mL)並冷卻至0℃。加入三氟乙酸酐(170μL)。將反應液攪拌20分鐘，然後升溫至室溫並攪拌17小時。在乾燥氮氣流下蒸除溶劑並將殘餘物進行矽膠層析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到白色固體。用乙酸乙酯/己烷重結晶得到110mg白色針狀的標題產物。
物理性質如下mp 200-2℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98，7.67，7.31，7.26，4.78，4.04，3.83，3.58，1.93；元素分析實測值C，51.98；H，3.72；N，20.00。實施例39.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺(I-H，其中X1是H，X2是F，R1是COCH3，R2是CF3)。參見反應方案8。
將實施例35的步驟1中製得羥基脒XXII(310mg)溶於吡啶(3.0mL)並於20℃下加入和三氟乙酸酐(282μL)。將反應液攪拌10分鐘，然後加熱至回流30分鐘。將反應液緩慢冷卻，然後在乾燥的氮氣流下蒸除溶劑。將殘餘物進行矽膠層析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到白色固體，將其用乙酸乙酯/己烷重結晶得到295mg標題產物。
物理性質如下mp 192-3℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.27，8.10，7.74，7.60，4.80，4.20，3.81，3.44，1.83。元素分析實測值C，46.21；H，3.25；N，14.29。實施例40.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-I，X1＝F，X2＝H，R1＝COCH3，R2＝H)。
標題化合物(57mg)以副產物的形式從實施例34得到。
物理性質如下mp 199-200℃。1HNMR(CDCl3)δ9.12，8.24，8.17，7.73，7.59，4.79，4.20，3.82，3.44，1.83。元素分析實測值C，52.16；H，4.13；N，17.34。實施例41.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲醯基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝COCH3，R2＝HC(O)NH)。
向攪拌中的實施例30化合物(184mg)的無水THF(5mL)懸浮液中加入1H-苯並三唑-1-甲醛(168mg)。將反應混合物加熱回流48小時，冷卻並濃縮。將殘餘物溶於乙醇/乙腈，吸附矽膠上並通過快速層析純化，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到155mg白色固體狀標題化合物。
物理性質如下mp 259-260℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.9，8.53，8.25，7.71，7.53，4.76，4.17，3.79，3.42，1.81。％H2O(KF)＝3.65。元素分析實測值C，46.29；H，3.92；N，17.65；S，8.04。實施例42.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氯乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝COCH3，R2＝ClCH2CH2)。
將實施例3製得的硫代醯肼XVI(250mg)與丙烯醯氯(125μL)按照實施例3步驟5的方法反應得到196mg標題化合物。
物理性質如下mp 178-180℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.26，7.73，7.53，4.76，4.18，4.05，3.80，3.63，3.43，1.82。元素分析實測值C，48.94；H，4.08；N，13.96。實施例43.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-丙烯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝COCH3，R2＝CH3CH＝CH)。
將實施例3步驟4中製得的硫代醯肼XVI(200mg)與3-丁烯醯氯(127mg)按照實施例3步驟5的方法反應得到120mg標題化合物。
物理性質如下mp 242-244℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.27，7.71，7.53，6.88，6.76，4.77，3.80，3.42，1.94，1.82。HRMS(EI)實測值(C17H17FN4O3S)，377.1075。實施例44.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝H2NCH2CH2)。參見反應方案I。
步驟1.室溫及氮氣下，將Fmoc-β-Ala-OH(1.0g)懸浮在二氯甲烷中。加入草醯氯(298μL)，然後加入兩滴DMF。室溫攪拌過夜後，將反應液濃縮得到0.75g醯氯(Fmoc-β-Ala-Cl)。
步驟2.將實施例3製得的硫代醯肼XVI(210mg)與Fmoc-β-Ala-Cl(275mg，步驟1中製得)按照實施例3步驟5的方法反應得到358mgFmoc-保護的標題化合物。
步驟3.將步驟2製得的Fmoc-保護的胺(1.3g)溶於哌啶(30mL)並室溫攪拌1小時。將反應液濃縮並將殘餘物通過快速層析純化，用5％甲醇(用NH3飽和)的二氯甲烷溶液洗脫得到0.59g標題化合物。
物理性質如下mp 195-197℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.22，7.70，7.52，4.76，4.17，3.80，3.42，3.32，3.15，2.91，1.82。元素分析實測值C，50.19；H，5.07；N，17.92；S，8.02。實施例45.(S)-N-[[3-[4-[5-[2-(乙醯氨基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3C(O)NHCH2CH2)。
參見反應方案I。
將實施例44步驟3製得的噻二唑(300mg)與乙酸酐(97μL)和吡啶(199μL)在20mL二氯甲烷中混合。將反應液加熱過夜，然後真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷和甲醇，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到251mg標題化合物。
物理性質如下mp 259-261℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25，8.08，7.70，7.53，4.77，4.17，3.79，3.42，3.26，1.82，1.78。元素分析實測值C，51.25；H，4.83；N，16.59；S，7.46。實施例46.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3SO2NHCH2CH2)。參見反應方案I。
將實施例44步驟3製得的噻二唑(300mg)懸浮在二氯甲烷(10mL)中並加入甲磺醯氯(127μL)和三乙胺(458μL)。將反應液於60℃加熱3小時，然後濃縮至幹。將殘餘物溶於二氯甲烷和甲醇中，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脫得到145mg標題化合物。
物理性質如下mp 213-214℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25，7.71，7.53，7.30，4.77，4.17，3.81，3.35，2.92，1.82。元素分析實測值C，44.19；H，4.57；N，15.08；S，13.57。實施例47.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲基亞磺醯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3SO)。參見反應方案I。
將實施例31步驟2製得的硫醚(252mg)懸浮在甲醇(5mL)和水(5mL)中。攪拌下加入偏高碘酸鈉(155mg)。將反應混合物加熱回流18小時，然後冷卻並濃縮。將殘餘物溶於甲醇和二氯甲烷，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用20％ CH3CN的乙酸乙酯溶液至5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到104mg標題化合物。
物理性質如下mp 213-215℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.31，7.76，7.59，4.77，4.18，3.81，3.42，3.17，1.81。元素分析實測值C，44.87；H，3.72；N，13.88；S，15.61。實施例48.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝(CH3)2CH)。參見反應方案I。
將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(300mg)與異丁醯氯(125μL)按照實施例3步驟5的方法反應得到150mg標題化合物。
物理性質如下mp 158℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.22，7.70，7.52，4.73，3.79，3.79，3.50，3.42，1.82，1.39。元素分析實測值C，53.63；H，5.18；N，14.81；S，8.43。實施例49.(S)-N-[[5-[4-[5-[(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3C(O)NHCH2)。參見反應方案I。
將實施例6步驟2製得的胺(300mg)與二氯甲烷(10mL)和三乙胺(457μL)混合。將溫度降低至0℃並加入乙醯氯(117μL)。將反應液升溫至室溫，然後真空濃縮。將固體溶於二氯甲烷和甲醇，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到301mg標題化合物。
物理性質如下mp 233-235℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.90，8.25，7.70，7.51，4.77，4.65，4.17，3.81，3.41，1.89，1.82。元素分析實測值C，49.98；H，4.45；N，16.95。實施例50.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-羥基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝HOCH2CH2CH2)。參見反應方案I。
步驟1.按照有機化學雜誌，1996，61，2413-2427中的描述製備4-[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]丁醯氯。
步驟2.將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(352mg)與本實施例步驟1製得的醯氯(776mg)按照實施例3步驟5的方法反應。將殘餘物用甲醇處理得到363mg標題化合物。
物理性質如下mp 195-197℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23.，7.70，7.51，4.76，4.62，4.16，3.79，3.42，3.16，1.89，1.81；元素分析實測值C，51.33；H，4.97；N，14.06；S，7.42。實施例51.[S-(R*，R*)]-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝S-CH3CH(OH))。參見反應方案I。
步驟1.按照「四面體通訊」(Tetrahedron Letters)，1996，37，3515-3518中的描述製備L-乳酸醯氯的叔丁基二甲基甲矽烷基醚。
步驟2.將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(414mg)與本實施例步驟1製得的醯氯(563mg)按照實施例3步驟5的方法反應。將殘餘物用甲醇處理得到383mg標題化合物。
物理性質如下mp 202-203℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25，7.70，7.52，6.39，5.15，4.76，4.17，3.79，3.42，1.81，1.53。元素分析實測值C，50.28；H，4.44；N，14.73；S，8.42。實施例52.[S-(R*，S*)]-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝R-CH3CH(OH))。
參見反應方案I。
步驟1.按照「四面體通訊」，1996，37，3515-3518中的描述製備R-乳酸醯氯的叔丁基二甲基甲矽烷基醚。
步驟2.將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(414mg)與本實施例步驟1製得的醯氯(563mg)按照實施例3步驟5的方法反應。將殘餘物用甲醇處理得到383mg標題化合物。
物理性質如下mp 209-210℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.23，7.70，7.51，6.41，5.15，4.76，4.17，3.79，3.42，1.81，1.50；元素分析實測值C，50.32；H，4.66；N，14.56；S，8.27。實施例53.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-硝基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝O2NCH2CH2)。參見反應方案I。
步驟1.按照「藥學雜誌」(J.Pharm.Sci.)，1978，67，421-3中的描述製備3-硝基丙醯氯。
步驟2.將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(300mg)與本實施例步驟1製得的醯氯(164mg)按照實施例3步驟5的方法反應。
物理性質如下mp 195-197℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23，7.71，7.53，5.09，4.76，4.17，3.81，3.42，1.82。元素分析實測值C，46.87；H，4.19；N，16.79；S，7.70。實施例54.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-硝基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝O2NCH2CH2CH2)。參見反應方案I。
步驟1.按照「化學藥物通訊」(Chem.Pharm.Bull.)，1992，40，2338-2343中的描述製備4-硝基丁醯氯。
步驟2.將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(1.44g)與本實施例步驟1製得的醯氯(86gmg)按照實施例3步驟5的方法反應。
物理性質如下mp 183-185℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.26，7.71，7.53，4.76，4.69，4.17，3.80，3.42，3.24，2.40，1.82。元素分析實測值C，48.50；H，4.44；N，16.14；S，7.45。實施例55.[S-(R*，R*)]-N-[[3-[4-[5-(1-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝S-CH3CHNH2)。參見反應方案I。
步驟1.將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(383mg)與FMOC-Ala-Cl(503mg)按照實施例3步驟5的方法反應得到保護形式的氨基乙基噻二唑。
步驟2.將步驟1製得的保護形式的噻二唑(355mg)在哌啶(8.4mL)中室溫攪拌1小時，然後濃縮。將殘餘物用乙醚研製，過濾分離固體並乾燥。將固體溶於甲醇/二氯甲烷，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到211mg標題化合物。
步驟1.將實施例3步驟4製得的硫代醯肼(532mg)與甘氨醯氯(669mg)按照實施例3步驟5的方法反應製得631mg FMOC保護形式的標題化合物。
步驟2.將步驟1的產物在5mL哌啶中室溫攪拌1小時。過濾收集所需的產物。將母液吸附在矽膠上並用2％甲醇(用NH3飽和)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑進行層析分離，得到178mg標題化合物。
物理性質如下mp 216-217℃。1H-NMR(DMSO)δ8.22，7.70，7.52，4.76，4.17，4.13，3.80，3.42，1.82。％H2O3.65。元素分析實測值C，46.09；H，4.45；N，17.01。實施例7.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[[(甲基磺醯基)氨基]甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝H，X2＝F，R1＝CH3CO，R2＝CH3SO2NHCH2)。參見反應方案1。
向實施例6製得的胺(300mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(459μL)和甲磺醯氯(127μL)。將反應液加熱至100℃ 2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物吸附在矽膠上並用10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑進行層析分離得到161mg標題化合物。
物理性質如下mp 160℃。1H-NMR(DMSO)δ8.22，7.70，7.52，4.77，4.17，4.13，3.81，3.42，3.29，1.82。％H2O3.08。元素分析實測值C，46.12；H，4.47；N，17.06。
將實施例54步驟2製得的3-硝基丙基噻二唑(400mg)溶於MeOH(100mL)和DMF(25mL)。加入阮內鎳(約1.0g)並將反應液置於Parr裝置中於氫氣(45磅/平方英寸)下過夜。將反應液過濾並濃縮。將殘餘物溶入氯仿和甲醇中，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用1.5％MeOH(用NH3飽和)的二氯甲烷溶液洗脫得到193mg標題化合物。
物理性質如下mp 181-183℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23，7.70，7.52，4.77，4.16，3.81，3.42，3.17，2.61，1.82。元素分析實測值C，51.36；H，5.04；N，17.23；S，7.85。實施例58.(S)-N-[3-[5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]丙基]乙醯胺(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3C(O)NHCH2CH2CH2)。
參見反應方案I。
將實施例57製得的3-氨基丙基噻二唑(300mg)在室溫及氮氣下溶於二氯甲烷(20mL)。加入乙酸酐(90μL)和吡啶(185μL)，將反應液加熱回流1小時。然後將反應液冷卻並濃縮。將殘餘物溶於甲醇和二氯甲烷，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用3％MeOH(用NH3飽和)的二氯甲烷溶液洗脫得到287mg標題化合物。
物理性質如下mp 229-230℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23，7.93，7.71，7.53，4.77，4.17，3.82，3.42，3.13，1.88，1.82，1.79。元素分析實測值C，52.04；H，5.10；N，15.89；S，7.27。實施例59.(S)-N-[[3-[4-(5-乙醯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3CO)。參見反應方案I。
步驟1.按照合成，1975，163-164中的描述製備丙酮醯氯。
步驟2.將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(959mg)與本實施例步驟1製得的醯氯(655mg)按照實施例3步驟5的方法反應得到442mg標題化合物。
物理性質如下mp 242-244℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.35，8.27，7.75，7.56，4.78，4.18，3.81，3.43，2.74，1.81。元素分析實測值C，50.43；H，4.03；N，14.75；S，8.35。實施例60.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氯丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝ClCH2CH2CH2)。參見反應方案I。
將實施例3步驟4製得的硫代醯肼XVI(322mg)與4-氯丁醯氯(140μL)按照實施例3步驟5的方法反應得到標題化合物(306mg)。
物理性質如下mp 199-200℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23，7.73，7.52，4.77，4.17，3.79，3.74，3.42，3.29，2.27，1.8。元素分析實測值C，49.08；H，4.50；N，13.45；Cl.8.52；S，7.62。實施例61.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝NCCH2CH2CH2)。參見反應方案I。
將實施例60製得的氯化物(145mg)和四丁基氰化銨(189mg)在無水DMF(3.5mL)中的混合物於80℃加熱30分鐘。真空蒸除DMF並將殘餘物溶於溶於甲醇/二氯甲烷。過濾分離形成的固體並乾燥得到81mg標題化合物。
物理性質如下mp 186-187℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24，7.73，7.55，4.77，4.17，3.79，3.42，3.24，2.63，2.08，1.81。元素分析實測值C，51.05；H，4.74；N，16.47；S，7.59。實施例62.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲基磺醯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3SO2)。參見反應方案I。
將實施例31步驟2製得的硫醚(206mg)溶於甲醇(2mL)和水(2mL)。加入Oxone(過硫酸氫甲製劑)(431mg)並將反應混合物加熱回流4小時。將反應混合物冷卻，過濾分離固體，然後用水洗滌。將固體溶於甲醇/二氯甲烷，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到166mg標題化合物。
物理性質如下mp 244-245℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.36，8.24，7.80，7.62，4.78，4.19，3.81，3.65，3.43，1.81。元素分析實測值C，43.08；H，3.90；N，13.28；S，14.92。實施例6 3.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[3-(羥基亞氨基)丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3C(NOH)CH2CH2)。
參見反應方案I。
將實施例16步驟2製得的酮(330mg)溶於乙醇(20mL)和二氯甲烷(15mL)。加入羥胺鹽酸鹽(169mg)並將反應液在氮氣氛下於60℃加熱過夜。然後將反應液濃縮並將殘餘物溶於甲醇和二氯甲烷，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到304mg標題化合物。
物理性質如下mp 218-220℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23，7.70，7.50，4.76，4.17，3.79，3.42，3.29，2.64，1.82，1.78。元素分析實測值C，50.58；H，4.78；N，16.36；S，8.07。實施例64.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(羥基亞氨基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝HC(NOH)CH2)。參見反應方案I。
室溫下，在乙腈(5mL)中製備氯化亞錫(407mg)、苯硫酚(462mg)和三乙胺(0.98mL)的混合物。將實施例53步驟2製得的硝基乙基噻二唑(585mg)的1∶1甲醇和二氯甲烷(5mL)溶液加入該混合物中。將反應液攪拌2小時，然後濃縮至幹。將殘餘物吸附在矽膠上並通過矽膠層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到205mg標題化合物。
物理性質如下mp 228-230℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25，7.70，7.55，7.08，4.80，4.16，3.79，3.42，1.81。元素分析實測值C，48.51；H，4.17；N，17.39；S，7.88。實施例65.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[3-(甲氧基亞氨基)丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。
(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3C(NOCH3)CH2CH2)。參見反應方案I。
將實施例16步驟2製得的酮(200mg)溶於MeOH(2mL)和H2O(6mL)。向該溶液中加入甲氧基胺鹽酸鹽(45mg)、Na2CO3(28mg)和一滴乙酸。將反應液於100℃加熱2小時。將反應液冷卻並過濾除去固體。將濾液進行快速層析，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到104mg標題化合物。
物理性質如下mp 220-221℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.26，7.73，7.55，4.78，4.19，3.80，3.73，3.44，3.33，2.67，1.85，1.83。元素分析實測值C，52.13；H，5.03；N，15.78；S，7.20。實施例66.(S)-N-[[5-[4-[5-[(乙醯氧基乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁二唑基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3CO2CH2C(O)NHCH2)。參見反應方案I。
將實施例6步驟2製得的胺(605mg)溶於二氯甲烷(25mL)。向該溶液中加入乙醯氧基乙醯氯(348μL)和吡啶(541μL)。將反應液加熱回流1小時。蒸除溶劑，將殘餘物吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用5％MeOH的二氯甲烷溶液洗脫得到445mg標題化合物。
物理性質如下mp 210-211℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.00，8.27，7.74，7.55，4.75，4.54，4.20，3.82，3.44，2.11，1.84。元素分析實測值C，48.41；H，4.24；N，14.63；S，6.58。實施例67.(S)-N-[[5-[4-[5-[(羥基乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝HOCH2C(O)NHCH2)。參見反應方案I。
將實施例66製得的噻二唑(250mg)於室溫下懸浮在MeOH(8mL)中並加入碳酸鉀(104mg)。將反應液室溫攪拌30分鐘，然後用二氯甲烷稀釋直至形成均相。過濾除去固體並將反應液濃縮。將殘餘物溶於甲醇和二氯甲烷，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用8％MeOH的二氯甲烷溶液洗脫得到108mg標題化合物。
物理性質如下mp 202-5℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80，8.26，7.73，7.55，5.26，4.76，4.19，3.89，3.82，3.44，1.84。元素分析實測值C，47.76；H，4.39；N，15.97；S，7.28。實施例68.(S)-N-[5-[4-[5-[(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-(乙醯氧基)乙醯胺。(I-A，X＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3CO2CH2C(O)NH)。參見反應方案I。
將實施例30製得的氨基噻二唑(100mg)溶於吡啶(5mL)並在冰浴中冷卻。加入乙醯氧基乙醯氯(184μL)並移走冰浴。將反應液攪拌30分鐘然後真空濃縮。將殘餘物溶於甲醇/二氯甲烷，吸附在矽膠上，用4％MeOH的二氯甲烷溶液作為洗脫劑進行快速層析得到89mg標題化合物。
物理性質如下mp 245-246℃。1H NMR(DMSO-d6)δ13.0，8.26，7.71，7.55，4.85，4.78，4.19，3.82，3.44，2.14，1.84。元素分析實測值C，47.66；H，4.14；N，14.94；S，6.74。實施例69.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[(甲基磺醯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3SO2CH2)。參見反應方案I。
將實施例21步驟2製得的硫醚(177mg)懸浮在1∶1甲醇/水(4.0mL)中並加入oxone(359mg)。將反應混合物加熱回流2小時，然後冷卻。過濾分離固體，用水洗滌並乾燥。將固體溶於THF/丙酮，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用5％MeOH的二氯甲烷溶液洗脫得到136mg標題化合物。
物理性質如下mp 216-217℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.32，8.25，7.74，7.59，5.32，4.79，4.20，3.83，3.45，3.16，1.84。元素分析實測值C，44.68；H，4.06；N，12.95；S，14.65。實施例70.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3SO2CH2CH2)。參見反應方案I。
將實施例23步驟2製得的硫醚(303mg)懸浮在1∶1甲醇/水(8mL)中。加入Oxone(590mg)並將反應混合物加熱回流3小時，然後冷卻。過濾分離固體，用水洗滌並乾燥。將固體溶於THF/丙酮，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用5％MeOH的二氯甲烷溶液洗脫得到213mg標題化合物。
物理性質如下mp 217-218℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.26，7.76，7.56，4.78，4.19，3.81，3.69，3.63，3.44，3.08，1.83。元素分析實測值C，45.61；H，4.41；N，12.52；S，14.32。實施例71.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CH2CO，R2＝H)。參見反應方案I。
步驟1.將實施例9製備的噻二唑(1.65g)溶於MeOH(130mL)並加入6M HCl(42mL)。將反應液加熱回流24小時，然後冷卻並用乙醚(20mL)稀釋。濾出沉澱，用乙醚洗滌並乾燥得到1.60g氨基甲基噁唑烷酮鹽酸鹽。
步驟2.將步驟1製得的氨基甲基噁唑烷酮(249mg)溶於THF(10mL)並加入飽和碳酸鈉水溶液(10mL)。將反應液在冰浴中冷卻並加入丙醯氯(98μL)。移走冰浴，將反應液攪拌1小時。分離兩液相，將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相用甲醇(10mL)稀釋以溶解懸浮的固體。將有機溶液用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用叔丁基甲基醚和數滴甲醇研製得到固體，將固體過濾並乾燥得到234mg標題化合物。
物理性質如下mp 232-234℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.70，8.31，8.17，7.73，7.54，4.79，4.18，3.82，3.44，2.08，0.93。元素分析實測值C，50.77；H，4.27；N，15.75；S，9.15。實施例72.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CH2CO，R2＝CH3OCH2CH2)。參見反應方案I。
步驟1.將實施例42製得的2-氯乙基噻二唑(760mg)溶於MeOH(60mL)並加入6M HCl(22mL)。將溶液回流24小時，然後冷卻並用乙醚(20mL)稀釋。濾出沉澱，用乙醚洗滌並乾燥得到800mg 2-甲氧基乙基噻二唑中間體胺的鹽酸鹽。
步驟2.將步驟1製得的胺鹽(700mg)於0℃下溶於15mL THF和15mL飽和碳酸鈉水溶液的混合物。加入丙醯氯(170μL)並將反應混合物室溫攪拌3小時。將反應液濃縮，將殘餘物溶於甲醇和二氯甲烷並吸附在矽膠上。將產物通過快速層析純化，用2.5％甲醇(用NH3飽和)的二氯乙烷溶液洗脫得到175mg標題化合物。
物理性質如下mp 189-190℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24，8.16，7.70，7.52，4.78，4.16，3.81，3.69，3.44，3.37，3.29，2.08，0.93。元素分析實測值C，52.78；H，5.21；N，13.65；S，7.78。實施例73.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CO，R2＝CH3OCH2CH2)。參見反應方案I。
將實施例72步驟1製得的胺鹽(150mg)於0℃下溶於THF(5mL)和飽和碳酸鈉水溶液(5mL)的混合物。向該溶液中加入乙醯氯(30μL)，將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。將反應液用水(5mL)稀釋並用二氯甲烷萃取。合併有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮得到142mg標題化合物。
物理性質如下mp 187-188℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.26，7.73，7.53，4.78，4.20，3.85，3.71，3.45，3.40，3.31，1.84。元素分析實測值C，51.43；H，4.97；N，13.95；S，8.03。實施例74.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CS，R2＝H)。參見反應方案I。
將實施例71步驟1製得的胺的鹽酸鹽(300mg)溶於THF(10mL)。向該溶液中加入三乙胺(507μL)和二硫代乙酸乙酯(210μL)。將反應混合物室溫攪拌1.5小時，然後濃縮至幹。將殘餘物加入二氯甲烷中並用10％KHSO4溶液、水和鹽水洗滌。將水相再次用二氯甲烷洗滌。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並吸附在矽膠上以通過快速層析進行純化，用2.5％MeOH的二氯甲烷溶液洗脫得到175mg標題化合物。
物理性質如下mp 195-196℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.4，9.7，8.31，7.74，7.56，5.00，4.23，3.90，2.43。元素分析實測值C，47.53；H，3.89；N，15.70；S，18.08。實施例75.(S)-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝H2NCS，R2＝H)。參見反應方案I。
步驟1.將實施例71步驟1製得的胺的鹽酸鹽(500mg)溶於60mL二氯甲烷。將溶液於0℃下加入到攪拌中的1，1′-硫代羰基-二-2-(1H)-吡啶酮(422mg)的二氯甲烷(18mL)溶液中。將反應液升溫至室溫並攪拌過夜。加入三乙胺(315μL)並將反應液繼續攪拌1小時。然後將反應液用水和鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用20％乙腈的二氯甲烷溶液洗脫得到250mg異硫氰酸酯，將其直接用於隨後的反應。
步驟2.將步驟1製得的異硫氰酸酯(240mg)溶於THF(20mL)並將形成的溶液冷卻至0℃。向反應液中通入氨氣泡6分鐘。將反應液密封並放置45分鐘。將反應液濃縮並用乙醚和數滴甲醇研製得到230mg標題化合物。
物理性質如下mp 215-217℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.85，8.31，7.93，7.74，7.55，7.20，4.90，4.20，3.85。元素分析實測值C，43.91；H，3.59；N，19.40；S，17.92。實施例76.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CH2CS，R2＝H)。參見反應方案I。
將實施例71步驟2製得的噻二唑丙醯胺(238mg)溶於1，4-二氧六環(7mL)並向該溶液中加入Lawesson′s試劑(286mg)。將反應液於100℃加熱18小時。真空蒸除二氧六環並將殘餘物溶於甲醇和二氯甲烷，吸附在矽膠上並通過快速層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到225mg標題化合物。
物理性質如下mp 179-181℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.3，9.80，8.31，7.73，7.55，5.02，4.23，3.92，2.58，1.13。元素分析實測值C，48.94；H，4.36；N，14.84；S，17.21。實施例77.N-[((5S)-3-{4-[5-(氨基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]硫代乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CS，R2＝H2NCH2)。參見反應方案I。
步驟1.將實施例6步驟1製得的FMOC-保護的胺(3.0g)溶於60mL1，4-二氧六環。加入Lawesson′s試劑(2.13g)並將反應液於100℃加熱2小時。將反應液冷卻至室溫並用乙醚稀釋。將形成的沉澱用甲醇研製得到2.6g硫代醯胺。
步驟2.將步驟1製得的硫代醯胺(2.4g)的41mL哌啶溶液室溫攪拌30分鐘。然後將反應混合物濃縮。通過快速層析純化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到1.17g標題化合物。
物理性質如下mp 205-206℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.35，8.25，7.73，7.55，5.00，4.24，4.16，3.90，2.58，2.50。元素分析實測值C，47.12；H，4.26；N，18.16；S，16.48。實施例78.2-({[5-(4-{(5S)-5-[(硫代乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基乙酸酯。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CS，R2＝CH3CO2CH2CONHCH2)。參見反應方案I。
將實施例77步驟2製得的胺(850mg)在35mL二氯甲烷中攪拌。向其中加入乙醯氧基乙醯氯(480μL)和吡啶(730μL)。將反應液加熱回流1小時。將反應液冷卻至室溫並濃縮。用1％NH4OH、10％異丙醇和89％氯仿作為洗脫劑通過快速層析進行純化，導致乙醯氧基乙醯胺的部分水解而得到化合物的混合物。將該混合物通過快速層析進一步純化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脫得到157mg標題化合物。
物理性質如下mp 145-146℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.35，9.00，8.28，7.74，7.54，5.00，4.75，4.55，4.25，3.94，2.50，2.11。元素分析實測值C，47.18；H，4.28；N，14.21；S，12.82。實施例79.N-{[5-(4-{(5S)-5-[(硫代乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基}-2-羥基乙醯胺。(I-A，X1＝F，X2＝H，R1＝CH3CS，R2＝HOCH2CONHCH2)。參見反應方案I。
將實施例78第一次層析分離得到的混合物通過快速層析進一步純化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脫得到319mg標題化合物。
物理性質如下mp 182-184℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.40，8.80，8.27，7.73，7.57，5.62，5.00，4.74，4.24，3.90，2.50。元素分析實測值C，46.28；H，4.15；N，15.88；S，14.31。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
其中R1是(a)-COR3，(b)-COCH2Cl，(c)-COCHCl2，(d)-COCH2F，(e)-COCHF2，(f)-CO2CH3， (p72-2)(g)-SO2CH3，(h)-COCH2OH，(i)-CSR3，(j)-CSNH2，或(k)-CSNHCH3；其中X1和X2彼此獨立地是(a) H，(b) F，或(c) Cl；其中Q是(a)1，3，4-噻二唑-2-基
(b)1，2，4-噻二唑-3-基
(c)1，2，4-噻二唑-5-基
(d)1，2，5-噻二唑-3-基
(e)1，2，3-噻二唑-4-基
(f)1，2，3-噻二唑-5-基
(g)1，3，4-噁二唑-2-基
(h)1，2，4-噁二唑-3-基
或(i)1，2，4-噁二唑-5-基
其中R2是(a)R3-(b)R4CO2(CH2)n-，(c)NC(CH2)n-，(d)R3OCO(CH2)n-，(e)R3R5NCO(CH2)n-，(f)R3R5N(CH2)n-，(g)R4CONR5(CH2)n-，(h)CF3(CH2)n-，(i)CF2H(CH2)n-，(j)R4CO(CH2)n-，(k)F(CH2)n-，(l)Cl(CH2)n-，(m)Br(CH2)n-，(n)R3O(CH2)n-，(o)R3S(CH2)n-，(p)R3SO(CH2)n-，(q)R3SO2(CH2)n-，(r)R3SO2NR5(CH2)n-，(s)R3R4C(OH)(CH2)n-，(t)R3R4C(NHR5)(CH2)n-，(u)HO2C(CH2)n-，(v)O2N(CH2)n-，(w)C2-C6鏈烯基(x)C2-C6鏈炔基(y)-CCl3，(z)R3ON＝CR3(CH2)n-，(aa)NCNR5(CH2)n-，(bb)R3ONR5(CH2)n-，或(cc)R3OC(O)NR5(CH2)n-；其中n是0、1、2、3、4或5；其中p是1、2或3；其中R3是(a) H，(b) C1-C5烷基，或(c) 環丙基-；其中R4是(a) H，(b) C1-C5烷基-，(c) 環丙基-，(d) R3O(CH2)p-，或(e) R3CO2(CH2)p-；其中R5是(a) H，或(b) C1-C3烷基；條件是X1和X2中至少有一個是F或Cl。
2.權利要求1的化合物，其中R1是(a) -COR3，或(b) -CSR3；其中X1和X2彼此獨立地是(a) H，或(b) F；其中Q是式II或IV的基團；其中R2是(a) R3，(b) R3CO2(CH2)n-，(c) NC(CH2)n-，(d) R3OCO(CH2)n-，(e) R3R5NCO(CH2)n-，(f) R3R5N(CH2)n-，(g) R4CONR5(CH2)n-，(h) CF3(CH2)n-，(i) R4CO(CH2)n-，(j) F(CH2)n-，(k) Cl(CH2)n-，(l) R3O(CH2)n-，(m) R3S(CH2)n-，(n)R3SO(CH2)n-，(o)R3SO2(CH2)n-，(p)R3SO2NR5(CH2)n-，(q)O2N(CH2)n-，或(r)R3R4C(NHR5)(CH2)n-；(o)R3SO2NR3(CH2)n-，(p)R3R4C(OH)(CH2)n-，或(q)C2-C6鏈烯基其中n是0、1或2；其中R4是(a) H，(b) C1-C3烷基，或(c) 環丙基。
3.權利要求2的化合物，其中R2是(a)R3，(b)NC(CH2)n-，(c)R3NHCO(CH2)n-，(d)R4CO(CH2)n-，(e)F(CH-2)n-，(g)Cl(CH2)n-，(h)R3O(CH2)n-，(i)R3S(CH2)n-，(j)R3NH(CH2)n-，或(k)R4CONH(CH2)n-.
4.權利要求3的化合物，其中Q是式II的基團。
5.權利要求1的化合物，所述化合物選自1.(S)-N-[[3-[4-(5-氰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；2.(S)-5-[4-[5-(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-甲醯胺；3.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；4.(S)-N-[[3-[4-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；5.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；6.(S)-N-[[3-[4-[5-(氨基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；7.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[[(甲基磺醯基)氨基]甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；8.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；9.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；10.(S)-N-[[3-[4-(5-乙醯氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；11.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-羥基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；12.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；13.(S)-N-[[3-[4-[5-(氰基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；14.(S)-5-[4-[5-(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-乙醯胺；15.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；16.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-氧代丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；17.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-羥基丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；18.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-丙酸甲酯；19.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-丙醯胺；20.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氰基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；21.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[(甲硫基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；22.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[(甲基亞磺醯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；23.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲硫基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；24.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲基亞磺醯基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；25.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-乙酸乙酯；26.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；27.(S)-5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯；28.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-羥基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；29.(S)-N-[[3-[4-(4，5-二氫-5-氧代-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；30.(S)-N-[[3-[4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；31.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；32.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺；33.(S)-3-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，2，4-噻二唑-5-甲醯胺；34.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；35.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；36.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺；37.(S)-3-[4-[5-[(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲醯胺；38.(S)-N-[[3-[4-(5-氰基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；39.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；40.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；41.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲醯基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；42.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氯乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；43.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-丙烯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；44.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；45.(S)-N-[[3-[4-[5-[2-(乙醯氨基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；46.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-[(甲基磺醯基)氨基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；47.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲基亞磺醯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；48.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；49.(S)-N-[[5-[4-[5-[(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]乙醯胺；50.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-羥基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；51.[S-(R*，R*)]-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；52.[S-(R*，S*)]-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；53.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-硝基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；54.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-硝基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；55.[S-(R*，R*)]-N-[[3-[4-[5-(1-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；56.[S-(R*，S*)]-N-[[3-[4-[5-(1-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；57.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氨基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；58.(S)-N-[3-[5-[4-[5-[(乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]丙基]乙醯胺；59.(S)-N-[[3-[4-(5-乙醯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；60.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氯丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；61.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；62.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲基磺醯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；63.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[3-(羥基亞氨基)丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；64.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(羥基亞氨基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；65.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[3-(甲氧基亞氨基)丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；66.(S)-N-[[5-[4-[5-[(乙醯氧基乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁二唑基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]乙醯胺；67.(S)-N-[[5-[4-[5-[(羥基乙醯氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]乙醯胺；68.(S)-N-[5-[4-[5-[(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-(乙醯氧基)乙醯胺；69.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[(甲基磺醯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；70.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；71.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺；72.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺；73.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；74.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙醯胺；75.(S)-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；76.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙醯胺；77.N-[((5S)-3-{4-[5-(氨基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]硫代乙醯胺；78.2-({[5-(4-{(5S)-5-[(硫代乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基乙酸酯；和79.N-{[5-(4-{(5S)-5-[(硫代乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基}-2-羥基乙醯胺。
6.權利要求5的化合物，所述化合物是1.(S)-N-[[3-[4-(5-氰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；2.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；3.(S)-N-[[3-[4-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；4.(S)-N-[[3-[4-[5-(氨基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；5.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[[(甲基磺醯基)氨基]甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；6.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；7.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；8.(S)-N-[[3-[4-(5-乙醯氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；9.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-羥基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；10.(S)-N-[[3-[4-[5-(氰基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；11.(S)-5-[4-[5-(乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-乙醯胺；12.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-氧代丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；13.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氰基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；14.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲基亞磺醯基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；15.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；16.(S)-N-[[3-[4-(4，5-二氫-5-氧代-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；17.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；18.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺；19.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲基亞磺醯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；20.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-羥基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；21.[S-(R*，R*)]-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；22.[S-(R*，S*)]-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-羥基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；23.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-硝基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；24.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-硝基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；25.[S-(R*，R*)]-N-[[3-[4-[5-(1-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；26.[S-(R*，S*)]-N-[[3-[4-[5-(1-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；27.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；28.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[3-(羥基亞氨基)丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；29.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(羥基亞氨基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；30.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙醯胺；31.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙醯胺；32.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代乙醯胺；33.(S)-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫脲；34.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]硫代丙醯胺；35.N-[((5S)-3-{4-[5-(氨基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]硫代乙醯胺；36.2-({[5-(4-{(5 S)-5-[(硫代乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基乙酸酯；和37.N-{[5-(4-{(5S)-5-[(硫代乙醯基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基}-2-羥基乙醯胺。
全文摘要
本發明公開了式Ⅰ的噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮化合物,其中Q是噻二唑基或噁二唑基;其中X
文檔編號A61K31/4245GK1261889SQ98806846
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月8日 優先權日1997年7月11日
發明者L·M·託馬斯克, R·C·蓋得伍德, D·J·安德森 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司