穩定的含有胸腺肽1衍生物的藥物製劑的製作方法

2023-05-14 01:28:21

專利名稱：穩定的含有胸腺肽1衍生物的藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑領域。具體地說，本發明涉及包含胸腺肽1衍生物儲存穩定的藥物製劑。
背景技術：
多肽類藥物目前已廣泛應用於臨床研究或治療過程中。穩定的、高品質的、能夠產業化生產的治療性多肽類藥物製劑，對於研究人員來說，還是一個重大的挑戰。多肽類藥物製劑的穩定性包括化學穩定性和物理穩定性兩大方面；影響其化學穩定性的因素主要是共價鍵的變化，如水解、脫氨、氧化、消旋或交聯作用；影響物理穩定性因素包括變性、聚集、 吸附或沉澱等。胸腺中包含多種激素，其中胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽α 1都是胸腺激素類的免疫調節劑，具有調節T淋巴細胞發育、分化和成熟的作用，同時能修復受損的T淋巴細胞，在人體免疫系統中發揮著重要作用。胸腺肽是動物胸腺提取物，含有各種胸腺激素，而胸腺五肽和胸腺肽α 1是人體胸腺激素中重要的活性組分，由人工合成，有效成分確切，作用機制清楚，無需皮試。1985年，胸腺五肽在義大利以商品名「Timimox」上市，在臨床推廣過程中，胸腺五肽由於純度高、質量穩定、療效確切、安全可靠而受到廣大醫患的歡迎；胸腺肽α 1 在上世紀末，義大利賽生公司的產品「Zidaxin」已進入我國市場，單獨使用或與抗病毒藥物和抗癌症藥物聯用具有較好療效，而且在國外也已在30多個國家獲得批准上市。臨床應用證明胸腺肽α 1安全性好，幾乎無不良反應，使用前無需皮試。胸腺肽及胸腺素α 1的注射液，在儲存過程中，含量和活性有所下降(Wu Ying, et al和Liu Rui, et al)；目前，市售多為注射用的胸腺肽及胸腺素α 1的凍乾粉針，這不僅在臨床上給醫患使用增加了很多麻煩，而且還使得製造成本明顯提高。因此，採用不同的製備工藝以及加添不同種類的穩定劑，常用於多肽類藥物製劑的開發中，以提高其穩定性。對於非胃腸道製劑來說，儲存期限至少為一年或者更長。考慮到樣品運輸過程的溫度變化及震蕩情況。因此，有必要改善胸腺素及其衍生物藥物組合物的穩定性。

發明內容
本發明的目的在於提供包含胸腺肽1衍生物、藥學可接受的表面活性劑、穩定劑以及等滲調節劑的儲存穩定的藥物組合物，其中所述組合物的PH範圍為3. 0至10. 0。其中，優選地，所述的胸腺肽1衍生物為PEG修飾的胸腺肽1及其類似物，其濃度選自0. lmg/ml 至 25. 6mg/ml、0. 8mg/ml 至 25. 6mg/ml 或 1. 6mg/ml 至 12. 8mg/ml ；所述的表面活性劑選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或泊洛沙姆188，優選聚山梨酯80或泊洛沙姆188 ；其用量為0. 01%至10%，優選0. 05%至5%;所述的穩定劑選自L-穀胱甘肽、L-精氨酸、L-組氨酸、精氨酸、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉，優選L-穀胱甘肽；其用量為0. 01%至5. 0%，優選0. 02%至0. 5% ；所述的等滲調節劑選自氯化鈉、甘露醇、山梨醇、甘油或木糖醇；其pH的範圍為3.0至10.0;還包含藥學可接受緩衝液，可選自磷酸鹽或/和醋酸及其鹽緩衝液，優選醋酸、醋酸鈉、醋酸銨、醋酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉或/和磷酸二氫鈉。在一個實施例中穩定劑的濃度是0. 01%至約5. 0% ；在另一實施例中穩定劑的濃度是0. 2% ；在另一實施例中用到穩定劑是L-穀胱甘肽；在另一實施例中表面活性劑的濃度為0. 01%至約10% ；在另一實施例中表面活性劑的濃度為0. 05%至約2% ；在另一實施例中用到的表面活性劑為泊洛沙姆188 ；在另一實施例中用到的表面活性劑為Tween80 ；在一個實施例中緩衝液的pH值為3. 0-10 ；在另一實施例中緩衝液的pH值為5-7. 5 ；在另一實施例中緩衝液的pH值為6. 8 ；本發明的又一目的在於提供製備所述的藥物組合物的方法，其包括將所述胸腺肽 1衍生物溶解並且混合穩定劑和等滲調節劑，經脫碳、冷卻後，再低溫將藥物緩慢溶解的製備過程，其中，優選地，所述的溶解是在低溫條件下完成，優選0 V和30 V之間，更優選0 V和20 V之間， 更優選0°C和15°C之間；其pH在3. 0至10. 0之間，優選4. 5至8. 5之間，更優選5. 0至7. 5之間，更優選 6. 8、7· 2 或 6. 5 ；其在製備藥物組合物後無菌過濾分裝充氮氣封裝。其中，此處所用的術語「藥物組合物」指包含活性化合物或其衍生物以及藥物賦形劑 (如緩衝液、防腐劑和張力調節劑)的產品。該藥物組合物可用作治療、預防和診斷的試劑。此處所用的術語「儲存穩定的藥物組合物」指其至少在2 8°C條件下穩定一年。 穩定性包括化學穩定性和物理穩定性。此處所用的術語「藥學可接受的」指正常藥物開發中可以應用，即對患者的應用不
產生毒副作用。此處所用的術語「藥學可接受緩衝液」指藥學上常用來保持藥物的pH值環境恆定，緩衝液包括磷酸鹽、醋酸鹽、Tris、組氨酸鹽和檸檬酸鹽。此處所用的術語「等滲劑」指在藥物組合物中用來改變藥物組合物的滲透壓的化合物。等滲劑包括NaCl、甘露醇、山梨醇、甘油和木糖醇等。此處所用的術語「穩定劑」指加至包含胸腺肽1的藥物組合物中，用來起穩定作用的化合物。用於藥物製劑的穩定劑的實例包括L-精氨酸、L-組氨酸、精氨酸和L-穀胱甘肽。此處所用的術語「表面活性劑」指是指具有固定的親水親油基團，在溶液的界面能定向排列，並能使表面張力顯著下降的分子或離子。表面活性劑優選在界面積蓄，其親水部分朝向水(親水相)，親脂部分朝向油或疏水相(即玻璃、空氣、油等等)。常用的陰離子表面活性劑有去氧膽酸鈉鹽、十二烷基磺酸鈉、氨基丁三醇十二烷基磺酸鈉、辛酸鈉；常用的陽離子表面活性劑有溴化烷基三甲基銨、氯化苯甲烴銨、溴化十二烷基三甲基銨等；常用的非離子型表面活性劑可選自泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、Brij35、Brij56、 Brij72、Brij76 等。此處所用的術語「胸腺肽1衍生物」指得是胸腺肽1的C端連接在聚乙二醇的一個末端或其兩個末端，或者用其他高分子化合物修飾得來的胸腺肽1的衍生物。此處所用的術語「約」指所述數值適當的接近，如加減10%。
具體實施例方式本發明進一步通過如下實施例進行說明，所述實施例不理解為進一步的限定。本領域技術人員易於理解所述的特定方法和結果僅僅是說明性的。實施例1稱取一定比例的磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉溶於新制的注射用水中，用磷酸或氫氧化鈉調節溶液的PH至約3. 0,5. 0,7. 0,10. 0，然後分別加入0. 的活性炭置60°C水浴中保溫15min並趁熱過濾脫炭，取續濾液置冰浴中冷卻至15°C以下，稱取處方量(1. 6mg/ml) 的PEG胸腺肽1，緩慢攪拌使之溶解並用磷酸或氫氧化鈉調節藥液的pH至約3. 0,5. 0,7. 0、 10. 0，最後將藥液用0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，分裝，充氮氣後壓塞，軋蓋。將樣品分別置 25°C和40°C條件下考察其穩定性，考察指標為性狀、有關物質、含量及濁度，結果見表1。表 1
權利要求
1.包含胸腺肽1衍生物、藥學可接受的表面活性劑、穩定劑以及等滲調節劑的儲存穩定的藥物組合物，其中所述組合物的PH範圍為3. 0至10. 0。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的胸腺肽1衍生物為PEG修飾的胸腺肽1及其類似物。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中所述的胸腺肽1衍生物的濃度選自0.Img/ ml 至 25. 6mg/ml、0. 8mg/ml 至 25. 6mg/ml 或 .1. 6mg/ml 至 12. 8mg/ml。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或泊洛沙姆188。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑選自聚山梨酯80。
6.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑選自泊洛沙姆188。
7.根據權利要求4-6任意一項所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑用量為 0. 01%至 10%。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑用量為0.05%至5%。
9.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的穩定劑選自L-穀胱甘肽、L-精氨酸、L-組氨酸、精氨酸、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述的穩定劑選自L-穀胱甘肽。
11.根據權利要求9或10所述的藥物組合物，其中所述的穩定劑用量為0.01 %至 5. 0%。
12.根據權利要求11所述的藥物組合物，其中所述的穩定劑用量為0.02%至0. 5%。
13.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的等滲調節劑選自氯化鈉、甘露醇、 山梨醇、甘油或木糖醇。
14.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中pH的範圍為3.0至10. 0。
15.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中包含藥學可接受緩衝液。
16.根據權利要求15所述的藥物組合物，其中所述的藥學可接受緩衝液選自磷酸鹽或 /和醋酸及其鹽緩衝液。
17.根據權利要求16所述的藥物組合物，其中所述的緩衝液選自醋酸、醋酸鈉、醋酸銨、醋酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉或/和磷酸二氫鈉。
18.製備如權利要求1-17任意一項所述的藥物組合物的方法，其包括將所述胸腺肽1 衍生物溶解並且混合穩定劑和等滲調節劑。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述的溶解是在低溫條件下完成。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述的溫度在0°C和30°C之間。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述的溫度在0°C和20°C之間。
22.根據權利要求21的方法，其中所述的溫度在0°C和15°C之間。
23.根據權利要求19-22任意一項所述的方法，其中pH在3.0至10. 0之間。
24.根據權利要求23所述的方法，其中pH在4.5至8. 5之間。
25.根據權利要求M所述的方法，其中pH在5.0至7. 5之間。
26.根據權利要求25所述的方法，其中pH為6.8。
27.根據權利要求25所述的方法，其中pH為7.2。
28.根據權利要求25所述的方法，其中pH為6.5。
29.根據權利要求19- 任意一項所述的方法，其中製備藥物組合物後無菌過濾分裝充氮氣封裝。
全文摘要
本發明涉及穩定的含有胸腺肽1衍生物的藥物製劑。所述製劑含有胸腺肽1衍生物、pH值為3.0-10.0的生理可接受緩衝液和藥學上可接受輔料。本發明的特點在於通過採用生理可接受緩衝液和加入藥學上可接受的輔料，增強了製劑的化學和物理穩定性。
文檔編號A61K47/48GK102233130SQ201110112139
公開日2011年11月9日 申請日期2011年4月25日 優先權日2010年4月28日
發明者呂愛鋒, 孫運棟, 孫長安, 王亞裡, 王小雷 申請人:江蘇豪森醫藥研究院有限公司, 江蘇豪森藥業股份有限公司