舍曲林鹽和舍曲林的緩釋劑型的製作方法

2023-05-13 09:35:46

>增溶劑增溶劑濃度(mg/ml)有機酸舍曲林溶解度(mg/ml)NaCl濃度(mM)舍曲林濃度(含NaCl)1無(對照)-無12515052單辛酸甘油酯10抗壞血酸1601501603三乙酸甘油酯100抗壞血酸1701501704丁酸甘油酯50無1201501205二乙酸甘油酯50抗壞血酸1201501206Imwitor31210抗壞血酸1201501207Imwitor37510抗壞血酸1201501208Imwitor74250無1201501209Imwitor98850無14010014010檸檬酸三乙酯50抗壞血酸16015016011PluronicL3150無12010012012CremophoreEL50抗壞血酸12015012013蔗糖乙酸酯異丁酸酯50抗壞血酸120*15012014辛基乳酸鈉50抗壞血酸12015012015蔗糖單月桂酸酯50無15015015016月桂基乳酸鈉50抗壞血酸12015012017Span8050抗壞血酸120150120實施例15此實施例說明舍曲林的增溶劑也可增加舍曲林的溶出速率。候選賦形劑對舍曲林溶出速率的作用通過加入固體藥物，候選的增溶賦形劑以及某些情況下的其它賦形劑如有機酸和滲透劑(如糖)到1.8ml離心管中而測定。在微量離心機中以14KG旋轉該樣品管5分鐘以壓實粉末。加入150μl胃的緩衝液到該壓實的粉末並稍微攪拌該樣品，然後在微量離心機中以14KG旋轉2分鐘。然後，從離心機中移出樣品並讓其無幹擾靜置直到溶液被移出。在胃緩衝液加入該粉末堆後共十分鐘後，從樣品中移出溶液，並用HPLC分析以測定舍曲林濃度。從上清液中測定的溶解的舍曲林濃度作為溶出的頭十分鐘內的時間的函數計算溶出速率(mg舍曲林/ml-min)。這些溶出速率和測定的賦形劑混合物總結於下表15-1中。如所示，與單獨的舍曲林相比和與舍曲林和抗壞血酸相比，幾種含增溶劑的賦形劑混合物顯著(約3X或更高)增加舍曲的溶出速率。表15-1實施例16此實施例說明製備滲透片的方法，該片包括被半透性不對稱膜包衣包圍的含有舍曲林的片核。用6.5英寸直徑的研杵，用檸檬酸和微晶纖維素(AvicelPH102，FMC)手動研磨舍曲林鹽酸鹽10分鐘。然後，用刮勺攪拌60秒將硬脂酸鎂作為潤滑劑混入。舍曲林鹽酸鹽對檸檬酸對微晶纖維素對硬脂酸鎂的重量比為8.5∶63.8∶23.7∶4；總重量為10克。在裝有壓力表和3/8英寸凹孔的改進的液壓千斤頂(Dayton製造)中於2500PSI壓力下2秒鐘，將混合物壓成470mg片。所得片劑的大小為3/8英寸直徑和1/4英寸厚。用LDCS-20盤式包衣器(VectorCorp.)以每分鐘20克的噴速，入口溫度為40℃和氣流量為40cfm，將半透膜包衣(如96年6月10日授權的題目為不對稱膜在釋放裝置中的應用的美國專利申請No.397,974所述)施用到這些片上。包衣溶液含10％重量醋酸纖維素(EastmanChemical，CA398-10)，2.5％聚乙二醇(BASF，PEG3350)，15％水和72.5％丙酮。測試前在50℃下乾燥該包衣的片一小時。乾燥後，所用的包衣材料的重量為總重量的15.4％。這些片劑含50mgA/片劑量的舍曲林。實施例17用基本上與實施例16所述的製備片核和施加不對稱膜包衣到該核上的相同方法製備滲透釋放片。該核的組成和包衣溶液變化於實施例16所用的那些(如表17-1所示)。實施例16列於表17-1以便比較。所示的明顯的核組成改變包括舍曲林劑型，增溶劑的類型和量，以及滲透劑的類型和量。根據需要改變粘合劑(Avicel)，潤滑劑(硬脂酸鎂)和增溶劑的量以獲得良好的製片和溼潤性能。這些片劑含50mgA/片劑量的舍曲林。表17-1IM＝Imwitor312Capmul＝CapmulMCMTween＝Tween80CA＝醋酸纖維素398-10MC＝單辛酸甘油酯Mgst.＝硬脂酸鎂Klucel＝KlucelEFEC＝EthocelS-100PEG＝聚乙二醇3350Myrj＝Myrj52SLS＝十二烷基硫酸鈉實施例18除了在溶出儀中使用750ml的溶液和攪拌速度為100rpm外，按實施例5所述的步驟測定實施例16和17所述的選擇的劑型的舍曲林釋放速率。釋放的舍曲林的分析是通過反相高效液相色譜(RPHPLC)測定。用這些步驟進行的釋放速率測試的結果列於表18-1中。所列的頭兩個劑型，18a和18b(製劑16和17a)，表現出的釋放速率低於本發明要求的釋放速率且作為對比實施例被包括。這兩個製劑均含有舍曲林鹽(鹽酸鹽或乳酸鹽)和單獨的乳糖作為滲透劑且沒有增溶的賦形劑。表18-1中所列的製劑18c，18e和18h都含有增溶賦形劑並且都表現了舍曲林的緩釋，是本發明的實施方案。劑型18d，18f和18g是本發明的延遲加緩釋的實施方案。類似地，實施例17(17b-w)中其餘的劑型也是本發明的實施方案的舍曲林劑型。表18-1實施例19此實施例證明基於滲透的舍曲林片劑，其由包圍有舍曲林和賦形劑層，再包有半透性包衣的含有滲透劑和增溶賦形劑的內核組成。此實施例的片劑與其它實施例的不同之處在於製備了含有酸，粘合劑和增溶劑的內核，製片，並置於較大的含藥的片劑的內部。用4.5英寸直徑的研杵研磨檸檬酸和微晶纖維素(Avicel，PH102，FMC)5分鐘。然後，加入聚氧乙烯40單硬脂酸酯(Myrj52，BASF)並研磨1分鐘。檸檬酸對微晶纖維素對Myrj的重量比為86.1∶9.8∶4.1，總重量為4克。除了片衝孔是1/4英寸外，按實施例16所述，將該混合的混合物壓成232mg的片劑。所得的片核直徑為1/4英寸而厚度為1/4英寸。如實施例17製備外片的混合物。其含有重量比為14∶50∶20∶15∶1的舍曲林乳酸鹽，琥珀酸，乳糖，Avicel和聚氧乙烯脫水山梨醇酯(Tween80，ICI)。通過將200mg含藥物的混合物置於標準的3/8英寸的衝模的底部，然後在其上部放置232mg檸檬酸片並在其上再注入270mg含藥物的混合物而製備最終的片劑。然後，用相同於實施例16的條件壓制該片。所得的片劑的大小是3/8英寸直徑，1/2英寸厚。用相同於實施例16的方法將半透膜包衣施用到該片上。類似於實施例5所述的釋放速率測試結果表明該舍曲林的滲透劑型是本發明的實施方案。實施例20此實施例證明製備由包有半透性包衣的雙層片核構成的滲透片劑的方法。為形成含藥物的顆粒，混合以下材料並在混合器中溼法制粒50-200克舍曲林及其藥用鹽；250-325克聚環氧乙烷(分子量為約100,000)以及0-275克聚環氧乙烷(分子量為約200,000)；10-30克平均分子量為約11,300的羥丙甲基纖維素；以及0-10mg硬脂酸鎂。在片核中製備第二層的第二成粒作用包括約110-140克平均分子量為約5,000,000-7,500,000的聚環氧乙烷；5-25克平均分子量約為11,300的羥丙甲基纖維素；40-70克蔗糖；以及0-10克硬脂酸鎂。這些成粒作用用於製備第一層含舍曲林而第二層的大部分是可溶脹親水性材料的雙層片核。然後，這些雙層片用含有70％-98％醋酸纖維素(乙醯基含量為32％-39.8％)和2-30％的平均分子量為約3350的聚乙二醇的半透包衣包被。在包衣中在該片劑的含舍曲林的側邊形成至少一個出口通道。實施例21用透水性外包衣製備滲透釋放片，通過外包衣鑽出釋放孔用作溶解於該片核中所含的水性溶液的舍曲林的通道。基本上按實施例17相同的方法製備由14.0wt％舍曲林乳酸鹽，11.0wt％天冬氨酸，47.4wt％蔗糖，25.0wt％AvicelPH101，和2.6wt％硬脂酸鎂組成的片核(總核重是470mg)。然後，用實施例17所述的方法，用在丙酮中的由6％乙基纖維素(EthocelS-100，DowChemical)，4wt％聚乙二醇(PEG3350，BASF)和8wt％水組成的溶液包衣這些片核從而使得包衣重量為每片70.4mg(總包衣片重是540.4mg)。對於其中的一些片劑，在每個片的每個面鑽出每個直徑為340μm的3個孔(每片共6個孔)。對於第二組片劑，在每片的每面鑽出每個直徑為340μm的18個孔(每個片劑總共36個孔)。用實施例5所述的0.75升乙酸鹽/鹽水緩衝液測試每種類型的片劑的舍曲林釋放。每種類型的片劑的釋放到受體溶液的舍曲林百分數作為時間的函數示於下表21-1。兩種類型的片劑都顯示出類似的釋放特徵，表明藥物的釋放是主要是滲透驅動，(或釋放主要是擴散的，36個孔的片劑應比6個孔的片劑的釋放快約6倍)。表21-1實施例22此實施例描述了溶脹水凝膠控釋舍曲林片劑。將舍曲林鹽酸鹽或乙酸鹽或乳酸鹽或天冬氨酸鹽(50mgA舍曲林)與20K分子量的聚環氧乙烷(PEO-20K)(350mg)和其它增溶劑和賦形劑混合，並在ManestyType-F3-Press上將該混合物製片。用丙酮/乙醇中的醋酸纖維素溶液噴霧包衣該片劑以得到總的包衣的片重的14％的最終乾燥包衣。在一部分該片劑的一面上，穿過包衣鑽出(通過機械，雷射或其它方式)2mm直徑的孔。在另一部分該片劑中，穿過該片劑的整個中心鑽出2mm直徑的孔。實施例23此實施例描述了溶脹水凝膠控釋舍曲林片劑。將舍曲林鹽酸鹽或乙酸鹽或乳酸鹽或天冬氨酸鹽(50mgA舍曲林)與20K分子量的聚環氧乙烷(PEO-20K)(350mg)和其它增溶劑和賦形劑混合，並在ManestyType-F3-Press上將該混合物製片。用9∶1丙酮/甲醇中的醋酸纖維素/羥丙基纖維素(1∶1)溶液噴霧包衣該片劑以得到總的包衣的片重的15％的最終乾燥包衣。實施例24此實施例描述了溶脹水凝膠控釋舍曲林片劑。將舍曲林鹽酸鹽或乙酸鹽或乳酸鹽或天冬氨酸鹽(50mgA舍曲林)與100K分子量的聚環氧乙烷(PEO-100K)(350mg)和其它增溶劑和賦形劑混合，並在ManestyType-F3-Press上將該混合物製片。用丙酮/乙醇中的醋酸纖維素溶液噴霧包衣該片劑以得到總的包衣的片重的14％的最終乾燥包衣。在一部分該片劑的一面上，穿過包衣鑽出(通過機械，雷射或其它方式)2mm直徑的孔。在另一部分該片劑中，穿過該片劑的整個中心鑽出2mm直徑的孔。實施例25此實施例描述了溶脹水凝膠控釋舍曲林片劑。將舍曲林鹽酸鹽或乙酸鹽或乳酸鹽或天冬氨酸鹽(50mgA舍曲林)與20K分子量的聚環氧乙烷(PEO-20K)(350mg)和其它增溶劑和賦形劑混合，並在ManestyType-F3-Press上將該混合物製片。醋酸纖維素(2.5％)和PEG-600(2.5％)的丙酮溶液中的蔗糖(50/60目)懸浮液噴霧包衣該片劑。包衣中醋酸纖維素對PEG-600對蔗糖的重量比為1∶1∶2。最終包衣是總包衣的片重的15％。實施例26此實施例描述了溶脹水凝膠控釋舍曲林片劑。將舍曲林鹽酸鹽或乙酸鹽或乳酸鹽或天冬氨酸鹽(50mgA舍曲林)與20K分子量的聚環氧乙烷(PEO-20K)(350mg)和其它增溶劑和賦形劑混合，並在ManestyType-F3-Press上將該混合物製片。用醋酸纖維素(2.2％)和HPC(2.2％)的9/1丙酮/甲醇溶液噴霧包衣該片劑。包衣中醋酸纖維素對HPC的重量比為1∶1，而最終的包衣是總的包衣的片重的15％。實施例27此實施例描述了穿過中心孔釋放舍曲林的穿孔的包衣的緩釋舍曲林片劑。將舍曲林鹽酸鹽或乙酸鹽或乳酸鹽或天冬氨酸鹽(50mgA舍曲林)與乳糖，硬脂酸鎂，以及任選的乙基纖維素和其它賦形劑混合，並在ManestyType-F3-Press上壓片。用乙烯乙酸乙烯酯的甲醇溶液包衣該片。乾燥後，包衣重量是未包衣的片劑的總重量的15％。在一部分該片劑的一面上，穿過包衣鑽出(通過機械，雷射或其它方式)2mm直徑的孔。在另一部分該片劑中，穿過該片劑的整個中心鑽出2mm直徑的孔。舍曲林釋放速率隨著該片劑的乙基纖維素含量的變化而變化。實施例28此實施例描述了pH引發的(腸溶包衣的)空間延遲加緩釋舍曲林片劑的製備。如實施例4，9，16，17，19，20，21，22，23，24，25，26和27製備舍曲林緩釋骨架或滲透或包衣的水凝膠片劑。按表28-1的配方製備包衣製劑。表28-1包衣製劑用FreundHCT-30Hi-Coater將包衣溶液噴塗到舍曲林緩釋片劑上。所用的包衣[Eudragit聚合物+檸檬酸三乙酯+滑石]介於未包衣的片重的5-25％。這些包衣片劑在胃的pH下幾乎不或都不釋放舍曲林，而在移入十二指腸後以緩慢的方式(1mgA/hr-40mgA/hr)釋放舍曲林。實施例29此實施例說明製備pH引發的空間延遲加緩釋舍曲林多顆粒的方法。按實施例7和8所述製備緩釋舍曲林多顆粒劑。用Wurster底部噴塗流化床加工器(GlattGPCG-1)施用延遲釋放的包衣。典型的延遲釋放包衣水平為～5到～50％。延遲釋放包衣是含有12.3％甲基丙烯酸共聚物(EudragitL30D-55)，6.2％滑石，1.5％檸檬酸三乙酯和80％水的懸浮液。由於該延遲釋放包衣可溶於pH高於5.5的環境中，如此製備的多顆粒劑防止舍曲林從低pH的胃中的包衣的顆粒核的釋放，並允許舍曲林從pH大於5.5的小腸和結腸中的包衣的顆粒核中釋放。實施例30此實施例說明在緩釋多顆粒核和pH引發的延遲釋放膜之間帶有保護層的pH引發的空間延遲加緩釋舍曲林多顆粒劑的製備方法。此劑型設計改善緩釋核與緩釋膜之間任何物理或化學的不相容性。此法包括(1)製備緩釋舍曲林多顆粒核；(2)在該核顆粒上施用保護性包衣；以及(3)在第一包衣上施用第二個，pH敏感性，延遲釋放包衣。按實施例7和8所述製備緩釋舍曲林多顆粒核。用流化床加工器，在該緩釋核顆粒上噴塗含5％增塑的羥丙甲基纖維(Opadry)溶液的溶液直到施用10％的包衣。用同上的流化床加工器施用延遲釋放包衣(典型地，其是包衣的多顆粒的最終重量的5-50％)。延遲釋放包衣是含有12.3％甲基丙烯酸共聚物(EudragitL30D-55)，6.2％滑石，1.5％檸檬酸三乙酯和80％水的懸浮液。實施例31此實施例說明帶有乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣的pH引發的空間延遲加緩釋舍曲林包衣片。如實施例4，9，16，17，19，20，21，22，23，24，25，26和27製備舍曲林緩釋片。然後，在HCT-60Hi-Coater噴塗包衣器(FreundInd.Corp.，Tokyo)中，用乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)的丙酮溶液噴塗包衣該緩釋片。用25％(重量)鄰苯二甲酸二乙基酯(DEP)增塑CAP。噴塗足夠量CAP到該片劑上以產生乾燥後相對於未包衣的片床重量為5-50wt％的最終包衣聚合物重量。實施例32此實施例說明帶有屏障包衣的pH引發的空間延遲CAP-包衣的緩釋舍曲林片劑的製備。如實施例4，9，16，17，19，20，21，22，23，24，25，26和27所述製備舍曲林緩釋片。用HCT-60Hi-Coater噴塗包衣羥丙甲基纖維素(HPMC；Colorcon，Inc)的水溶液。此法中，相對於起始的緩釋片重量，用5wt％HPMC屏障包衣包被片劑。然後，在HCT-60Hi-Coater中，用實施例31所述的CAP和DEP增塑劑進一步噴塗包衣該片。在該片上噴塗足量CAP以便產生乾燥後相對於未包衣的片重的5-50wt％的最終的包衣聚合物重。HPMC包衣用作緩釋舍曲林片和pH敏感CAP包衣間的屏障。此屏障包衣防止該CAP包衣例如在胃中的低pH環境中的過早溶出(或弱化)，可能是由於因舍曲林的存在所致的片內部的局部較高的pH所引起。實施例33此實施例說明帶有屏障包衣的pH引發的空間延遲(丙烯酸樹脂包衣的)加緩釋舍曲林片劑的製備。如實施例4，9，16，17，20，21，22，23，24，25，26和27所述製備舍曲林緩釋片劑。使用HCT-60Hi-Coater，用HPMC(Colorcon，Inc.)的水溶液噴霧包衣緩釋的舍曲林片劑。此法中，用HPMC的5wt％(相對於起始片重)屏障包衣包被該片。按表28-1的配方製備包衣製劑。用FreundHCT-30Hi-Coater將包衣溶液噴塗到HPMC-包衣的緩釋舍曲林片上。所用的丙烯酸樹脂聚合物總重量為舍曲林緩釋片床的5-50％。HPMC內塗層用作舍曲林和pH敏感的丙烯酸樹脂包衣間的屏障。此屏障包衣防止丙烯酸樹脂包衣例如在胃中的低pH環境下的過早溶出(或弱化)，這可能是由於舍曲林的存在所致的片內部的局部較高的pH所引起。實施例34此實施例說明時間延遲的(水活化的)加緩釋的舍曲林片劑的製備。按實施例4，9，16，17，19，20，21，22，23，24，25，26和27所述製備緩釋舍曲林片。然後，在諸如HCT-30，HCT-60，或HCT-130Coater(FreundInc)的片劑包衣器中，用水溶性和/或水崩解性延遲層包被這些片。用HPMC水溶液包衣該片直到最終的包衣重量為該包衣片的最終重量的5-50％。越重的包衣在舍曲林開始釋放入使用環境(胃腸腔)之前產生越長的延遲。該延遲時間可通過引入少到中量弱水溶性聚合物(包括但不限於乙基纖維素(EC)，乙酸纖維素(CA)，丁酸乙酸纖維素)到包衣製劑中而增加。例如，該包衣製劑可由95∶5HPMC/EC到50∶50HPMC/EC，或95∶5HPMC/CA到50∶50HPMC/CA組成。在該混合的聚合物包衣系統的情況下，可能需要調節溶劑組成以溶解水溶性和弱水溶性聚合物的混合物。例如，可按需要使用丙酮，乙醇和水的混合物。在使用環境中，此實施例的劑型在該包衣聚合物從舍曲林延遲加緩釋片表面溶解期間表現出舍曲林釋放的延遲。延遲後，該舍曲林緩釋片以介於1mg/hr-40mg/hr的速率釋放其中的舍曲林。實施例35此實施例說明製備包括包圍有半透性不對稱膜包衣的含舍曲林乳酸鹽的片核的滲透片的方法。用製藥工業中標準的設備製備片核。混合包括13.8wt％舍曲林乳酸鹽，11wt％L-天冬氨酸，5wt％乙酸鈣，29.5wt％微晶纖維素和38.2wt％果糖的片核成份，然後通過輥壓機並研磨。然後，將該研磨的材料與2.5wt％硬脂酸鎂混合以形成用於在常規壓片機上(KilianT-100)製備總重為470mg的片的最終的混合材料。用側開口的盤式包衣器(LDCS-20，VectorCorp.)將半透性不對稱膜包衣(如美國專利5,612,059所述)施用到片上。將含10wt％醋酸纖維素398-10，2.5wt％PEG3350，15wt％水，和72.5％丙酮的包衣溶液以20g/min的速率噴塗包衣到片上直到片上有10wt％包衣量。實施例36此實施例說明製備包括包圍有半透性不對稱膜包衣的含舍曲林乳酸鹽的片核的滲透片的方法。用製藥工業中標準的設備製備片核。使用包括13.8wt％舍曲林乳酸鹽，5％單月桂酸甘油酯，11wt％L-天冬氨酸，5wt％乙酸鈣，27wt％微晶纖維素和35.7wt％果糖的片核成份來製備片核。開始，單月桂酸甘油酯與14wt％微晶纖維素用乙醇(95％)作為溼法制粒溶劑進行溼法制粒。乾燥並研磨後，溼顆粒與上述成份(包括餘量的微晶纖維素)混合，然後通過輥壓機並研磨。然後，將該研磨的材料與2.5wt％硬脂酸鎂混合以形成用於在常規壓片機上(KilianT-100)製備總重為470mg的片的最終的混合材料。用側開口的盤式包衣器(LDCS-20，VectorCorp.)將半透性不對稱膜包衣(如美國專利5,612,059所述)施用到片上。將含10wt％醋酸纖維素398-10，2.5wt％PEG3350，15wt％水，和72.5％丙酮的包衣溶液以20g/min的速率噴塗包衣到片上。製備一批帶有10wt％包衣的片劑以及一批帶有20wt％包衣的片劑。實施例37舍曲林乙酸鹽在5ml反應瓶中將舍曲林鹼(製備AA的化合物，200.2mg)溶於乙酸乙酯(200μl)中。加入冰醋酸(41.2μl)到持續攪拌的舍曲林鹼溶液中。加入另外500μl的乙酸乙酯以便於攪拌。讓該反應混合物在室溫下成粒5小時。過濾固體，用10ml乙酸乙酯洗滌並接著在真空箱中40℃乾燥20小時。測定產率為16％，mp126℃。實施例38舍曲林乙酸鹽在10ml反應瓶中將舍曲林鹼(製備AA的化合物，200mg)溶於己烷(1.5ml)中。加熱該溶液至40℃。加入冰醋酸(41.2μl)到舍曲林鹼溶液中。讓該反應混合物冷卻至室溫並接著成粒1小時。過濾固體，並在真空箱中40℃乾燥72小時。測定產率為90％，mp126℃。實施例39舍曲林乙酸鹽將舍曲林鹽酸鹽(125g)在水(1升)和己烷(2.5升)的混合物中製漿。加入NaOH(25％水溶液，35ml)。將舍曲林鹼分配到己烷相中。分離己烷層。用己烷(500ml)再次萃取水層。合併己烷層。加熱舍曲林鹼的己烷溶液到50℃。加入冰醋酸(23ml)到舍曲林鹼溶液中。50℃下攪拌反應混合物30分鐘。冷卻該反應混合物到室溫並室溫下攪拌過夜。過濾晶體並用總體積為250ml的己烷洗滌五次。在真空箱中於40℃下乾燥該固體48小時。產率為89％，mp126℃。實施例40單晶體X-射線分析測定了代表性的晶體並在西門子R3RA/V衍射儀，西門子分析X-射線系統公司，6300EnterpriseLane，Madison，WI53719-1173上收集1埃數據設置。原子散射因素取自X-射線晶體學的國際表。X-射線晶體學國際表，IV冊，第55，99和149頁，BirminghamKynochPress，1974。SHELXTL系統方便了所有的晶體學計算(G.M.Sheldrick，SHELXTL使用手冊，Nicolet儀器公司，5225VeronaRd，Madison，WI53711，1981)。在室溫下收集所有衍射儀數據。下表40-1總結了相關晶體，數據收集和提純參數。通過直接法獲得了試驗結構。常規精製該試驗結構。差異圖說明了在二重軸上有少量水。提純表明此水的布居數為0.25。若可能，計算氫位置。通過差異Fourier技術定位甲基氫和氮上的氫。未定位水上的氫。加入氫參數到此結構因素計算中，但未提純。在最小二乘方精製的最終循環中計算的位移全部低於其相應的標準偏差的0.1。最終的R-指數為8.97％。最終差異Fourier表明無丟失的或錯放的電子密度。示於圖1的提純結構用所說SHELXTL使用手冊所示的SHELXTL作圖盒作圖。未建立絕對的構型。表40-1表40-2原子坐標(×104)和相當的同位素位移係數(埃2×103)*相當的同位素U定義為正交的Uij張量的痕量的三分之一實施例41舍曲林乙酸鹽滲透片此實施例說明製備包括包圍有半透性不對稱膜包衣的含舍曲林乙酸鹽的片核的滲透片的方法。用製藥工業中標準的設備製備片核。用研杵手工混合包括14wt％舍曲林乙酸鹽，50wt％抗壞血酸，20wt％乳糖，15wt％微晶纖維素和1wt％聚乙二醇硬脂酸醚(Mgrj52，SigmaChemical，St.Louis，MO)的片核成份。將該混合材料用於在單站壓片機上(F-Press)製備總重為470mg的片。用側開口的盤式包衣器(LDCS-20，VectorCorp.，67544thSt.，Marion，IA52302)將半透性不對稱膜包衣(如美國專利5,612,059所述)施用到片上。將含6wt％乙基纖維素S-100，4wt％PEG3350，10wt％水，和80％丙酮的包衣溶液以20g/min的速率噴塗包衣到片上直到已得到片上的10wt％包衣含量。實施例42此實施例說明用於製備設計用於主要在胃下釋放舍曲林的延遲釋放劑型的多顆粒的製備方法。此法包括(1)製備未包衣的舍曲林乙酸鹽多顆粒核；(2)在該核粒上施用保護的包衣；以及(3)在第一包衣上施用第二層pH敏感的延遲釋放包衣。用帶有轉子插入物的流化床加工器(ModelGPCG-1，GlattAirTechniques，Ramsey，NJ07446)製備含藥物的多顆粒核。設轉子筒開始裝以400gA舍曲林藥物(舍曲林乙酸鹽，舍曲林乳酸鹽或舍曲林天冬氨酸鹽)和含5％聚(丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯)(EudragitNE-30-D)，5％增塑的羥丙基甲基纖維素(Opadry，Colorcon，WestPoint，PA19486)和90％水的粘合劑溶液噴霧到旋轉床上直到達到約250μm的平均核粒徑。將含有5％增塑的羥丙基甲基纖維素(Opadry)的溶液噴塗到相同的帶有轉子插入物的流化床加工器中的未包衣的核粒上。此中間包衣增強了最終延遲釋放包衣對核粒的粘附。用同上的流化床加工器施用延遲釋放包衣(一般，為滿足延遲釋放標準需要5-50％)。該延遲釋放包衣是含有12.3％甲基丙烯酸共聚物(EudragitL30D-55，RohmGMBH，Darmstadt，Germany；U.S.Office；Somerset，NJ)，6.2％滑石，1.5％檸檬酸三乙酯和80％水的懸浮液。最終產物為平均粒徑為約300μm的延遲釋放多顆粒。實施例43舍曲林L-乳酸鹽在10ml錐形反應瓶中將舍曲林鹼(製備AA的化合物，200mg)溶於乙酸乙酯(200μl)中。將L-乳酸(固體，68.5mg)單獨溶於乙酸乙酯(100μl)中。在用磁力攪拌器持續攪拌下加入L-乳酸溶液到舍曲林鹼溶液中。在完全加入L-乳酸溶液到舍曲林鹼溶液中後約2分鐘內，觀察到沉澱。讓該反應混合物在室溫下粒化過夜(18小時)。過濾沉澱並用1ml乙酸乙酯漂洗該固體。在真空箱中於40℃下乾燥該固體20小時。定性並鑑定該乾燥的固體為舍曲林L-乳酸鹽。測定產率為72％，mp153℃。實施例44舍曲林L-乳酸鹽在50ml圓底燒瓶中，將舍曲林鹼(製備AA的化舍物，1.0g)溶於乙酸乙酯(20ml)中並加熱該溶液至40℃。將L-乳酸(342.5mg)單獨溶於乙酸乙酯(5ml)。少量多次加入L-乳酸溶液到用磁力攪拌器持續攪拌的圓底燒瓶中的溶液中。在L-乳酸溶液加完後，在40℃下將反應混合物攪拌2小時。然後，讓該反應混合物冷至室溫並過濾該固體。用5ml乙酸乙酯洗滌該固體並在真空下於40℃乾燥24小時。鑑定該乾燥的固體為舍曲林L-乳酸鹽。計算該產率為86％，mp153℃。實施例45舍曲林L-乳酸鹽在500ml圓底燒瓶中，將舍曲林鹼(10g)溶於異丙醇(150ml)中並加熱該溶液至40℃。將L-乳酸(3.4g)單獨溶於乙酸乙酯(25ml)。少量多次加入L-乳酸溶液到用磁力攪拌器持續攪拌的圓底燒瓶中的溶液。在L-乳酸溶液加完後，在40℃下將反應混合物攪拌4小時。然後，讓該反應混合物冷至室溫並過濾該固體。用50ml己烷洗滌該固體並在真空下於40℃乾燥48小時。鑑定該乾燥的固體為舍曲林L-乳酸鹽。計算產率為94％，mp153℃。實施例46舍曲林L-乳酸鹽將舍曲林扁桃酸酯(750g)在水(3.9升)和乙酸乙酯(3.9升)的混合物中製漿。冷卻該漿料到15℃。加入NaOH(25％水溶液，250ml)得到pH9.6的溶液。將舍曲林游離鹼分配入分離的乙酸乙酯層。用另外的3.4升乙酸乙酯萃取水層。用3.9升水洗滌合併的乙酸乙酯層。在真空下濃縮含舍曲林鹼的乙酸乙酯層並過濾以澄清該溶液。加入L-乳酸(155g)到此溶液中。室溫下粒化該反應混合物20小時。過濾該固體，用乙酸乙酯(400ml，每次)洗滌4次。真空下於40℃乾燥該晶體過夜。計算產率為84％，mp153℃。實施例47舍曲林L-乳酸鹽將舍曲林鹽酸鹽(300g)在水(3升)和乙酸乙酯(1升)的3∶1混合物中成泥漿。加入約1升1NNaOH溶液將該漿料的pH調節到8.0。將舍曲林游離鹼分配入乙酸乙酯相中。通過讓該雙相溶液無攪拌靜置過夜而徹底分離兩相。然後，分離乙酸乙酯層並用3升去離子水洗滌兩次以除去氯離子。真空下濃縮含舍曲林鹼的最終乙酸乙酯層到300ml以除去殘留的水。加熱含舍曲林鹼的乙酸乙酯溶液到40℃。將L-乳酸溶於乙酸乙酯形成7.5M溶液。持續攪拌下少量多次加入乳酸溶液到舍曲林鹼液中。讓該混合物攪拌並成粒過夜(16-20小時)。過濾該晶體並用等量(200ml，每次)乙酸乙酯洗滌4次。真空箱中40℃下乾燥該晶體過夜。產率為97％，mp153℃。實施例48單晶體X-射線分析測定了代表性的晶體並在西門子R3RA/v衍射儀上收集1埃數據設置(最大sinθ/λ＝0.5)。原子散射因素取自X-射線晶體學的國際表。X-射線晶體學國際表，IV冊，第55，99和149頁，BirminghamKynochPress，1974。SHELXTL系統方便了所有的晶體學計算(見於GM.Sheldrick，SHELXTL使用手冊，Nicolet儀器公司，5225VeronaRd，Madison，WI53711，1981)。在室溫下收集所有衍射儀數據。下表48-1總結了相關晶體，數據收集和提純參數。表48-1通過直接方法獲得了試驗結構。常規提純該試驗結構。若可能，計算氫位置。通過差異Fourier技術定位甲基氫和氮和氧上的氫。將氫參數加入此結構因素計算中，但未提純。在最小二乘法提純的最終循環中計算的位移全部低於其相應的標準偏差的0.1。最終的R-指數為5.49％。最終差異Fourier表明無丟失的或錯放的電子密度。示於圖3的提純結構用的SHELXTL作圖盒作圖。絕對的構型通過Ibers和Hamilton的方法(Hamilton，ActaCryst，1965，18，502-510和Ibers等，ActaCryst，1964，17，781-782)測定。X-射線絕對構型符合L-乳酸鹽構型。原子坐標列於表48-2中。表48-2原子坐標(×104)和相當的同位素位移係數(埃2×103)*相當的同位素U定義為正交的Uij張量的軌道(trace)的三分之一。實施例49舍曲林L-乳酸鹽滲透片此實施例說明製備包括包圍有半透性不對稱膜包衣的含舍曲林L-乳酸鹽的片核的滲透片的方法。用製藥工業中標準的設備製備片核。混合包括13.8wt％舍曲林L-乳酸鹽，11wt％L-天冬氨酸，5wt％乙酸鈣，29.5wt％微晶纖維素和38.2wt％果糖的片核成份，然後通過輥壓機並研磨。然後，將該研磨的材料與2.5wt％硬脂酸鎂混合以形成用於在常規壓片機上(KillianT-100)製備總重為470mg的片的最終的混合材料。用側開口的盤式包衣器(LDCS-20，VectorCorp.，67544thSt.，Marion，IA52302)將半透性不對稱膜包衣(如美國專利5,612,059所述)施用到片上。將含10wt％醋酸纖維素398-10，2.5wt％PEG3350，15wt％水，和72.5wt％丙酮的包衣溶液以20g/min的速率噴塗包衣到片上直到片上有10wt％包衣含量。實施例50舍曲林L-乳酸鹽的滲透片此實施例說明製備包括包圍有半透性不對稱膜包衣的含舍曲林L-乳酸鹽的片核的滲透片的方法。用製藥工業中標準的設備製備片核。片核如下製備單月桂酸甘油酯(5％)與14wt％微晶纖維素以乙醇(95％)作為溼法制粒溶劑進行溼法制粒。乾燥並研磨後，溼顆粒與13.8wt％舍曲林L-乳酸鹽，11wt％L-天冬氨酸，5wt％乙酸鈣，另外的13wt％微晶纖維素和35.7wt％果糖混合。加入全部成分後，將顆粒通過輥壓機並研磨。然後，將該研磨的材料與2.5wt％硬脂酸鎂混合以形成用於在常規壓片機上(KilianT-100，KilianCo.，415SargonWayUnit1，Horsham，PA19044)製備總重為470mg的片的最終的混合材料。用側開口的盤式包衣器(LDCS-20，VectorCorp.)將半透性不對稱膜包衣(如美國專5,612,059所述)施用到片上。將含10wt％醋酸纖維素398-10，2.5wt％PEG3350，15wt％水，和72.5wt％丙酮的包衣溶液以20g/min的速率噴塗包衣到片上。製備一批帶有10wt％包衣的片劑以及一批帶有20wt％包衣的片劑。實施例51舍曲林L-乳酸鹽的膠囊化溶液劑型在CapmulMGMTM(辛酸單和雙甘油酯和辛酸，Abitec公司，Columbus，Ohio43219)中以75mgA/ml的濃度製備舍曲林L-乳酸鹽溶液。以0.67ml的填充體積在軟明膠中膠囊化該溶液，得到50mgA的單元劑量。實施例52舍曲林L-天冬氨酸鹽舍曲林游離鹼(製備AA化合物，200.3mg)溶於乙酸乙酯(800μl，已用水飽和)。將L-天冬氨酸(95.53mg)懸浮於乙酸乙酯(3ml，已用水飽和)。加入天冬氨酸懸浮液到舍曲林游離鹼溶液中。攪拌該反應混合物24小時。過濾該固體，用水飽和的乙酸乙酯洗滌並在真空箱中40℃下乾燥48小時。舍曲林L-天冬氨酸鹽收率為96.4％。mp247℃。製備AA舍曲林游離鹼將舍曲林鹽酸鹽(2.5g)溶於水(1升)。加入所需量的1NNaOH到此溶液中直到將此溶液的pH調節為8.0。過濾所得固體並用去離子水(50ml/克固體)洗滌。在真空箱中40℃下乾燥該固體48小時。收率為98％，mp67℃。製備BB舍曲林游離鹼將舍曲林鹽酸鹽(300g)在水(3升)和乙酸乙酯(1升)的3∶1混合物中製漿。加入約1升1NNaOH溶液將該漿料的pH調節為8.0。將舍曲林游離鹼分配入乙酸乙酯相中。通過讓該雙相溶液無攪拌靜置過夜而徹底分離兩相。然後，分離乙酸乙酯層並用3升去離子水洗滌兩次以除去氯離子。真空下濃縮含舍曲林鹼的最終乙酸乙酯層到300ml以除去殘留的水。權利要求1.適於對哺乳動物口服給藥的緩釋劑型，包括舍曲林，或其藥用鹽和藥用載體，其以不超過0.8mgA/小時/kg的速率將舍曲林釋放到使用環境中，該使用環境為哺乳動物胃腸道或為pH4.0的乙酸鹽緩衝液且在NaCl中為0.075M的體外測試介質，條件是該劑型(1)在進入該使用環境後的第一小時內釋放不超過含在其中的舍曲林的70％到所說的使用環境中，以及(2)以至少0.02mgA/小時/kg的速率釋放舍曲林；其中所述劑型為多顆粒劑。2.適於對哺乳動物給藥的緩釋劑型，包括舍曲林，或其藥用鹽以及藥用載體，該劑型以不超過40mgA/小時的速率將舍曲林釋放到使用環境中，該使用環境為哺乳動物胃腸道或為pH4.0的乙酸鹽緩衝液且在NaCl中為0.075M的體外測試介質，條件是該劑型(1)在進入該使用環境後的第一小時內釋放不超過含在其中的舍曲林的70％到所說的使用環境中，以及(2)以至少1mgA/小時的速率釋放舍曲林，其中所述劑型為多顆粒劑。全文摘要以1mgA/小時到40mgA/小時的速率釋放舍曲林的舍曲林的緩釋劑型。該劑型可表現出起始延遲期，在此過程中舍曲林以低於1mgA/小時的速率釋放。本發明進一步的目的在於舍曲林的乙酸鹽，L－乳酸鹽和天冬氨酸鹽，其藥用組合物以及用該鹽治療各種疾病和紊亂的方法。本發明還有一個目的是製備舍曲林乙酸鹽，舍曲林L－乳酸鹽和舍曲林L－天冬氨酸鹽的方法。文檔編號A61K9/22GK1823749SQ20061006811公開日2006年8月30日申請日期1998年6月15日優先權日1997年7月1日發明者瑪麗·T·阿姆恩德,威廉·J·柯拉託洛,海勒·L·弗裡德曼,拉維·M·尚克,斯科特·M·赫比格,德韋恩·T·弗賴森,詹姆斯·B·韋斯特申請人:美國輝瑞有限公司