β-氨基羰基類化合物、其製備方法、藥物組合物及其用途

2023-05-13 09:47:31

β-氨基羰基類化合物、其製備方法、藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發明屬於藥物化學領域。具體而言，本發明涉及一種如下通式I所示的新的β-氨基羰基類化合物或其互變異構體、對映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽，其製備方法，藥物組合物及其作為二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑的用途。該類化合物或其藥物組合物作為DPP-4抑制劑可用於治療II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰島素抵抗症。
【專利說明】β -氨基羰基類化合物、其製備方法、藥物組合物及其用途

【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物化學領域。具體而言，本發明涉及一種通式I所示的新的β-氨 基羰基類化合物或其互變異構體、對映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽，其製備方法，藥 物組合物及其作為二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制劑的用途。該類化合物或其藥物組合物作為 DPP-4抑制劑可用於治療II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰島素抵抗症。

【背景技術】
[0002] 糖尿病（diabetes)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基 毒素、精神因素等等各種致病因子作用於機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的 糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂症候群，臨床上以高血糖為主要特點，典型 病例可出現多尿、多飲、多食、消瘦等表現，即"三多一少"症狀。糖尿病（血糖）一旦控制 不好會引發併發症，導致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治癒。
[0003] 近年來，糖尿病的發病率逐年攀升，成為21世紀人類健康的主要威脅之一，其中 II型糖尿病佔90%以上。胰島素抵抗和胰島素分泌功能受損是II型糖尿病發病和病理過 程之中的兩個重要現象。目前臨床上使用的降糖藥物都存在不同程度的副作用和局限性： 磺脲類和胰島素類降糖藥物增加體重並伴隨低血糖風險；噻唑烷二酮類胰島素增敏劑的代 表藥物--羅格列酮因可能增加糖尿病患者心血管疾病的風險，而在全球範圍內退市或被 限制使用；吡格列酮也在2011年標註膀胱癌風險；二甲雙胍和α糖苷酶抑制劑則存在不 同程度的消化道反應；胰島素不能口服給藥。DPP-4抑制劑因具有良好的血糖控制、低血糖 發生風險小和不影響體重等優勢已成為當下最熱門的抗糖尿病藥物。
[0004] 目前，已有5個DPP-4抑制劑上市用於治療糖尿病，它們分別是西他列 汀（sitagliptin)、維達列汀（vildagliptin)、沙格列汀（saxagliptin)、阿格列汀 (alogliptin)、利拉利汀（linagliptin)。
[0005] 本發明的目的在於提供一種新的具有DPP-4抑制活性，可用於糖尿病及類似疾病 的治療或緩解性藥物的化合物。


【發明內容】

[0006] 發明目的
[0007] 本發明的一個目的是提供一種通式I所示的β -氨基羰基類化合物或其互變異構 體、對映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽。
[0008] 本發明的另一個目的是提供本發明提供的化合物的製備方法。
[0009] 本發明的又一個目的是提供通式I所示的β_氨基羰基類化合物或其互變異構 體、對映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽作為DPP-4抑制劑的用途，以及在製備治療II型 糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰島素抵抗症藥物中的應用。
[0010] 本發明的再一個目的是提供包含通式I所示的β-氨基羰基類化合物或其互變異 構體、對映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽中的一種或多種的藥物組合物。
[0011] 本發明的再一個目的是提供一種治療II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰島素抵 抗症的方法。
[0012] 技術方案
[0013] 根據本發明的一個方面，提供了一種通式I所示的β-氨基羰基類化合物或其互 變異構體、對映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽：

【權利要求】
1. 一種如下通式I所示的β-氨基羰基類化合物或其互變異構體、對映體、消旋體或其 藥學上可接受的鹽：
Α為C6-C10芳基、飽和或不飽和C3-C10環烴基、4-10元雜環基或4-10雜芳基；所述雜 環基或雜芳基含有1-4個選自N、S和0中的雜原子；A優選為苯基、5?6元雜環基或5? 6兀雜芳基，更優選為苯基、批陡基或環戊_稀基； W為N、S、0或C1-C4直鏈烴基； Q為N、S、0或C原子； W與Q之間的虛線存在或不存在，存在時表示此處是不飽和鍵，不存在時表示此處是飽 和鍵，優選為不存在； Y為N或CR7 ; X為N或CR7 ; 札、馬為和1?4各自獨立地為!1;齒素；三氟甲基；輕基 ；硝基；腈基；羧基；-(：(0)0(：1-(：10 烷基；氨基；C1-C10烷氧基；C1-C10烷基；C1-C10烷醯基（即-c(o)ci-cio烷基）；C1-C10 烷醯氧基（即-0C(0)C1-C10烷基）；磺醯基；C1-C10烷磺醯基；C6-C10芳基；4-10元雜環 基；或4-10元雜芳基；上述-c(o)oci-cio烷基、氨基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C1-C10 烷醯基、C1-C10烷醯氧基、磺醯基、C1-C10烷磺醯基、C6-C10芳基、4-10元雜環基或4-10元 雜芳基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C10 烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷醯氧基、-C (0) 0C1-C10烷基、C1-C10烷醯基、磺醯基、C1-C10 烷磺醯基、苯基和苯甲基中的取代基取代； R5 和 R6 各自獨立地為-(CH2) mR9 (CH2) mC0 (CH2) nR9 ;或-[(CH2) i〇]」Η，其中 i=l ?5 的 整數，j=l?3的整數，R9為Η ;齒素；輕基；硝基；氨基；腈基；羧基；-C(0)0C1-C10烷基； C1-C10烷醯基；C1-C10烷基磺醯基；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷 基；C3-C8內醯胺基；C1-C10烷氨基磺醯基；C1-C10烷氨醯基；C6-C10芳醯基；C1-C10烷氧 基；C6-C10芳基磺醯基；C6-C10芳基；4-10元雜環基；或者4-10元雜芳基；4-10元雜環基 或4-10元雜芳基並C3-C10環烴基；或者4-10元雜環基或4-10元雜芳基並4-10元雜環 基或4-10元雜芳基；上述氨基、-C (0) 0C1-C10烷基、C1-C10烷醯基、C1-C10烷基磺醯基、 C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C8內醯胺基、C1-C10烷氨基磺 醯基、C1-C10烷氨醯基、C6-C10芳醯基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基磺醯基、C6-C10芳基、 4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C3-C10環經基或者4-10 元雜環基或4-10元雜芳基並4-10元雜環基或4-10元雜芳基可非必須地被一個或多個選 自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C10烷 醯氧基、-C(0)0C1-C10烷基、-C(0)NH 2、C1-C10烷醯基、C1-C10磺醯基、C6-C10芳基磺醯基、 C6-C10芳醯基、C1-C10烷基、羥基C1-C10烷基、氨基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷 基、=〇 (氧代）、=s (硫代）、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10雜芳基、4-10元雜環基或 4-10雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基和4-10元雜芳醯基中的取代基取代； 或者，R5和R6與它們相連的X共同構成氨基葡萄糖基；胺基酸殘基；胺基酸酯殘基；或 氨基醯胺殘基，且非必須地被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷基取代的氨基、C1-C10 燒醜基、節基、節氧撰基和叔丁氧撰基中的取代基取代； 或者，R5和R6與連接它們的X -起形成C6-C10芳基；C3-C10環烴基；C3-C10環烴基並 C3-C10環烴基；C3-C10環烴基並C6-C10芳基；C6-C10芳基並C3-C10環烴基；4-10元雜環 基；4-10元雜芳基；4-10元雜環基螺環；4-10元雜芳基螺環；4-10元雜環基或4-10元雜芳 基並C3-C10環烴基；C3-C10環烴基並4-10元雜環基或4-10元雜芳基；4-10元雜環基或 4-10元雜芳基並4-10元雜環基或4-10元雜芳基；C6-C10芳基並4-10元雜環基或4-10元 雜芳基；4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基；[4-10元雜環基或4-10元雜芳基] 並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基];或者[4-10元 雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[C6-C10芳基];上述基 團可非必須地被一個或多個 R' 取代，R' 選自 _(CH2)mR1(l ;-(CH2)mCO(CH2)nRlcl ;-(CH2)mO(CH2) nR 10 ;-(CH2)mNHC(0) (CH2)nR1(l ;和 _(CH2)mNS02(CH2)nR 10 ; 其中，R1(l為滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳氧 基、C1-C10 烷醯氧基、-C(0)0C1-C10 烷基、-C(0)NH2、C1-C10 烷醯基、C1-C10 磺醯基、C6-C10 芳基磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C10烷基、羥基C1-C10烷基、氨基C1-C10烷基、C6-C10芳基 C1-C10烷基、=0(氧代）、=S (硫代）、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元
雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基、4-10元雜芳醯基或、 ? 上述氨基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C10烷醯氧基、-c(o)oci-cio烷基、-c(o) NH2、C1-C10烷醯基、C1-C10磺醯基、C6-C10芳基磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C10烷基、羥基 C1-C10烷基、氨基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10 元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基、4-10元雜芳 醯基或
可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧 基、C1-C10 烷氧基、C6-C10 芳氧基、C1-C10 烷醯氧基、-c(o)oci-cio 烷基、-c(o)nh2、ci-cio 烷醯基、C1-C10磺醯基、C6-C10芳基磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C10烷基、羥基C1-C10烷 基、氨基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷基、=0(氧代）、=S(硫代）、C6-C10芳基、 4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜 環醯基和4-10元雜芳醯基中的取代基取代； R7 為 _(CH2)mRn、-(OgmCKCHiRn 或-(CH^NHRn ; 其中，Rn為Η ;滷素；硝基；腈基；羧基；-C (0) 0C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基； C1-C10烷醯基；C1-C10烷磺醯基；氨基C1-C10烷醯基；C1-C10烷基；C6-C10芳基；4-10元 雜環基；或4-10元雜芳基；上述-C(0)0C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷 醯基、C1-C10烷磺醯基、氨基C1-C10烷醯基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、4-10元雜環基或 4-10元雜芳基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、 C1-C10烷氧基、C1-C10烷醯氧基、-C (0) 0C1-C10烷基、C1-C10烷醯基、C1-C10磺醯基、= 0 (氧代）、=S (硫代）和C1-C10烷基中的取代基取代； R8 為-(CH2) mR12、- (CH2) m0 (CH2) nR12 或-(CH2) mNHR12 ; 其中，R12為1齒素；硝基；腈基；羧基；=〇(氧代）；=s(硫代）；-c(o)oci-cio烷基； C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷醯基；C1-C10烷磺醯基；氨基C1-C10烷醯基；C1-C10 烷基；Ph (CH2) m
4-10元雜環基；或4-10元雜芳基；上述-c (0) 0C1-C10 烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷醯基、C1-C10烷磺醯基、氨基C1-C10烷醯基、 C1-C10烷基、Ph(CH2)m
4-10元雜環基或4-10元雜芳基可非必須地被一 個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷醯氧 基、-C (0) 0C1-C10 烷基、C1-C10 烷醯基、C1-C10 磺醯基、=0 (氧代）、=S (硫代）、C1-C10 烷基中的取代基取代； m和η各自獨立地為0-5的整數，q為0-4的整數。
2. 根據權利要求1所述的β_氨基羰基類化合物或其互變異構體、對映體、消旋體或其 藥學上可接受的鹽，其中，通式I所示的化合物為通式ΙΑ所示的化合物 ：
其中，1^、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6、1?83和9的定義同其在通式1中的定義； R7 為 _(CH2)mRn、-(OgmCKCHiRn 或-(CH^NHRn ; 其中，為Η ;滷素；硝基；腈基；羧基；-C(0)0C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基； C1-C4烷醯基；C1-C4烷磺醯基；氨基C1-C4烷醯基；C1-C4烷基；C6-C10芳基；4-10元雜 環基；或4-10元雜芳基；上述-C (0) 0C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷醯基、 C1-C4烷磺醯基、氨基C1-C4烷醯基、C1-C4烷基、C6-C10芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳 基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧 基、C1-C4烷醯氧基、-C (0) 0C1-C4烷基、C1-C4烷醯基、C1-C4磺醯基、=0 (氧代）、=S (硫 代）和C1-C4烷基中的取代基取代； m和η各自獨立地為0-5的整數。
3. 根據權利要求2所述的β-氨基羰基類化合物或其互變異構體、對映體、消旋體或其 藥學上可接受的鹽，其中，通式ΙΑ所示的化合物為通式IB所示的化合物： 其中，
X為N或CR7 ; 札、R2、R3和R4各自獨立地優選為Η ;滷素；三氟甲基；羥基；硝基；腈基；羧基；-C(0) 0C1-C4烷基；氨基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷基；C1-C4烷醯基；C1-C4烷醯氧基；磺醯基；或 C1-C4烷磺醯基；上述-C(0)0C1-C4烷基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷醯基、 C1-C4烷醯氧基、磺醯基或C1-C4烷磺醯基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、 羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯氧基、-C(0) 0C1-C4烷 基、C1-C4烷醯基、磺醯基、C1-C4烷磺醯基、苯基或苯甲基中的取代基取代； R5 和 R6 各自獨立地為-(CH2) mR9 ;- (CH2) mC0 (CH2) nR9 ;或-[(CH2)刈」Η，其中 i=為 1 ? 5的整數，j=l?3的整數，R9為Η ;齒素；輕基；硝基；氨基；腈基；羧基；-C(0)0C1-C4烷 基；C1-C4烷醯基；C1-C4烷基磺醯基；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C3-C10環烷 基；C3-C8內醯胺基；C1-C4烷氨基磺醯基；C1-C4烷氨醯基；C6-C10芳醯基；C1-C4烷氧基； C6-C10芳基磺醯基；C6-C10芳基；4-10元雜環基；4-10元雜芳基；4-10元雜環基或4-10元 雜芳基並C3-C8環烴基；或者4-10元雜環基或4-10元雜芳基並4-10元雜環基或4-10元 雜芳基；上述氨基、-C(0)0C1-C4烷基、C1-C4烷醯基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4烷基、C2-C4 烯基、C2-C4炔基、C3-C10環烷基、C3-C8內醯胺基、C1-C4烷氨基磺醯基、C1-C4烷氨醯基、 C6-C10芳醯基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基磺醯基、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜 芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基並C3-C8環烴基或者4-10元雜環基或4-10元雜芳基 並4-10元雜環基或4-10元雜芳基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝 基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧基、-C(0)0C1-C4烷基、-C(0)NH 2、C1-C4磺醯基、C1-C4烷 基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、=0 (氧代）、=S (硫代）、 C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳 基、4-10元雜環醯基和4-10元雜芳醯基中的取代基取代； 或者，R5和R6與連接它們的X -起形成C6-C10芳基；C3-C10環烴基；C3-C10環烴基並 C3-C10環烴基；C3-C10環烴基並C6-C10芳基；C6-C10芳基並C3-C10環烴基；4-10元雜環 基；4-10元雜芳基；4-10元雜環基螺環；4-10元雜芳基螺環；4-10元雜環基或4-10元雜芳 基並C3-C10環烴基；C3-C10環烴基並4-10元雜環基或4-10元雜芳基；4-10元雜環基或 4-10元雜芳基並4-10元雜環基或4-10元雜芳基；C6-C10芳基並4-10元雜環基或4-10元 雜芳基；4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基；[4-10元雜環基或4-10元雜芳基] 並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基];或者[4-10元 雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[C6-C10芳基];上述基 團可非必須地被一個或多個 R' 取代，R' 選自 _(CH2)mR1(l ;-(CH2)mCO(CH2)nRlcl ;-(CH2)mO(CH2) nR 10 ;-(CH2)mNHC(0) (CH2)nR1(l ;和 _(CH2)mNS02(CH2)nR 10 ; 其中，R1Q為滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳氧 基、C1-C4 烷醯氧基、-C (0) OC1-C4 烷基、-C (0) NH2、C1-C4 烷醯基、C1-C4 磺醯基、C6-C10 芳基 磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4 燒基、=0(氧代）、=S (硫代）、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環
基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基、4-10元雜芳醯基或 < 上述氨 t 基、C1-C4 烷氧基、C6-C10 芳氧基、C1-C4 烷醯氧基、-C (0) 0C1-C4 烷基、-C (0) NH2、C1-C4 烷 醯基、C1-C4磺醯基、C6-C10芳基磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨 基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10
元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基、4-10元雜芳醯基或. i 可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧基、 C6-C10 芳氧基、C1-C4 烷醯氧基、-C (0) 0C1-C4 烷基、-C (0) NH2、C1-C4 烷醯基、C1-C4 磺醯基、 C6-C10芳基磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C6-C10 芳基C1-C4烷基、=0 (氧代）、=S (硫代）、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、 4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基和4-10元雜芳醯基中的 取代基取代； R7 為 _(CH2)mRn、-(OgmCKCHiRn 或-(CH^NHRn ; 其中，為Η ;滷素；硝基；腈基；羧基；-C(0)0C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基； C1-C4烷醯基；C1-C4烷磺醯基；氨基C1-C4烷醯基；C1-C4烷基；C6-C10芳基；4-10元雜 環基；或4-10元雜芳基；上述-C (0) 0C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷醯基、 C1-C4烷磺醯基、氨基C1-C4烷醯基、C1-C4烷基、C6-C10芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳 基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧 基、C1-C4烷醯氧基、-C (0) 0C1-C4烷基、C1-C4烷醯基、C1-C4磺醯基、=0 (氧代）、=S (硫 代）和C1-C4烷基中的取代基取代； R8 為-(CH2) mR12、- (CH2) m0 (CH2) nR12 或-(CH2) mNHR12 ; 其中，R12為H;滷素；硝基；腈基；羧基；=0(氧代）；=S(硫代）；-C(0)0Cl-C4烷 基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷醯基；C1-C4磺醯基；氨基C1-C4烷醯基；C1-C4烷
基；Ph(CH2) 4-10元雜環基；或4-10元雜芳基；上述-C(0)0C1-C4烷 ， 基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷醯基、C1-C4磺醯基、氨基C1-C4烷醯基、C1-C4烷基、 Ph (CH丄
4-10元雜環基或4-10元雜芳基可非必須地被一個或多個選自 滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯氧基、-C (0) 0C1-C4 烷基、C1-C4烷醯基、C1-C4磺醯基、=Ο (氧代）、=S (硫代）和C1-C4烷基中的取代基取 代； m和η各自獨立地為0-3的整數；最優選為0、1或2 ;q為0-2的整數。
4.根據權利要求1?3中任一項所述的β -氨基羰基類化合物或其互變異構體、對映 體、消旋體或其藥學上可接受的鹽，其中，在通式I、通式ΙΑ或通式ΙΒ所示的化合物中，
其中，在 &、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9、R1Q、R n 和 R12 的定義中， 所述C1-C10燒基優選為甲基；乙基；丙基；異丙基；丁基；異丁基；或叔丁基； 所述C6-C10芳基優選為苯基； 所述C3-C10環烴基優選為以下基團：
所述C3-C10環烴基並C3-C10環烴基優選為以下基團：
所述C3-C10環烴基並C6-C10芳基或C6-C10芳基並C3-C10環烴基優選為以下基團：
所述4-10元雜環基或4-10元雜芳基含有1-4個選自N、S和0的雜原子，優選為以下 基團：
所述4-10元雜環基螺環或4-10元雜芳基螺環優選為以下基團：
所述[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[C3-C10環烴基]或者[C3-C10環烴基] 並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]優選為以下基團：
所述[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]優選為 以下基團：
所述[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[C6-C10芳基]或者[C6-C10芳基]並 [4-10元雜環基或4-10元雜芳基]優選為以下基團：
所述[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10 元雜環基或4-10元雜芳基]優選為以下基團：
所述[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並 [C6-C10芳基]優選為以下基團：
上述各環可通過環上任意位置與其他基團相連，也可以在任意位置被如上所定義的取 代基所取代。
5.根據權利要求1?3中任一項所述的β-氨基羰基類化合物或其互變異構體、對 映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽，其中，通式I、通式ΙΑ或通式ΙΒ所示的化合物為通式 IA-1、IA-2、IA-3、IB-1、ΙΒ-2 或 ΙΒ-3 所示的化合物：
其中，Ζ為Ν或C; ^、馬為和R4各自獨立地更優選為H ;F ;C1 ;Br ;三氟甲基；輕基；腈基；氨基；C1-C4烷 氧基；C1-C4烷基；或C1-C4烷醯基；優選為H、F、C1或Br況和R4最優選為H，R2和R 3最 優選為F ;
其中，R1(l為滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4 烷醯氧基、-C (0) 0C1-C4烷基、-C (0) NH2、C1-C4烷醯基、C1-C4磺醯基、苯磺醯基、苯甲醯基、 C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、苄基、=0 (氧代）、=S (硫代）、苯基、4-10 元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯 基、4-10元雜芳醯基或
上述氨基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4烷醯氧基、-C(0) 0C1-C4烷基、-C(0)NH2、C1-C4烷醯基、C1-C4磺醯基、苯磺醯基、苯甲醯基、C1-C4烷基、羥基 C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、苄基、苯基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基或 4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基、4-10元雜芳醯基或
可非必須地 被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳 氧基、C1-C4 烷醯氧基、-C (0) 0C1-C4 烷基、-C (0) NH2、C1-C4 烷醯基、C1-C4 磺醯基、C6-C10 芳基磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C6-C10芳基 C1-C4烷基、=0 (氧代）、=S (硫代）、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元 雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基和4-10元雜芳醯基中的取代基取 代； 其中，在通式IA-1或IB-1所示的化合物中，R'優選為H ;F ;C1 ;Br ;或三氟甲基， 或者通式I、通式ΙΑ或通式IB所示的化合物為通式IA-4或IB-4所示的化合物：
其中，札、1?2、1?3和1?4定義同其在同其在通式從-1或18-1中的定義 ； R5 和 R6 各自獨立地為-(CH2) mR9 (CH2) mC0 (CH2) nR9 ;或-[(CH2)川」Η，其中 i=l ?5 的 整數，j=l?3的整數； R9為Η ;羥基；腈基；C2-C4烯基；C6-C10芳醯基；C6-C10芳基；4-10元雜環基；4-10元 雜芳基；4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C3-C8環烴基；或者4-10元雜環基或4-10元 雜芳基並4-10元雜環基或4-10元雜芳基；上述C2-C4烯基、C6-C10芳醯基、C6-C10芳基、 4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C3-C8環經基或者4-10元 雜環基或4-10元雜芳基並4-10元雜環基或4-10元雜芳基可非必須地被一個或多個選自 滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧基、-C(0)0C1-C4烷基、-C(0)NH 2、 C1-C4磺醯基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、= 〇 (氧代）、=S (硫代）、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基或4-10 元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基和4-10元雜芳醯基中的取代基取代。
6.根據權利要求1所述的β_氨基羰基其化合物的互變異構體、對映體、消旋體或其藥 學上可接受的鹽，其中，通式I所示的化合物選自下列化合物：






或上述化合物的互變異構體、對映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽。
7. -種權利要求1所述的通式I所示的β-氨基羰基類化合物的製備方法，所述製備 方法為如下任意一種： (1)方法一： 通式I化合物可以由通式II化合物經過還原氨化反應得到，
其中，六、1?1、1?2、1?3、1?4、1? 5、1?6、1?8、1、〇、￥和父的定義同其在通式1中的定義； 所述還原氨化反應可以在氨甲醇/乙酸銨、氰基硼氫化鈉存在的條件下進行； 其中，通式II化合物可以通過式通III化合物與通式S化合物反應得到：
其中^為士為義乂義為^^^和父的定義同其在通式工中的定義^為羥基、 滷素、C1-C10烷氧基、C6-C10芳氧基或C1-C10烷醯氧基； 所述通式III化合物與通式S化合物的反應可以在鹼性條件下進行； 其中，通式III化合物可以通過通式V化合物製備，或者通過通式IV化合物製備：
其中，和Y的定義同其在通式I中的定義；R13為滷素、C1-C10烷氧 基、C6-C10芳氧基或C1-C10烷醯氧基； 其中，當通式III化合物通過通式V化合物製備時，通式V化合物可與丙二酸單烷基酯 的鉀鹽進行縮合消除反應，得到產物通式III化合物；當通式III化合物通過通式IV化合 物製備時，通式V化合物先與米氏酸在縮合劑存在下發生縮合反應得到通式IV化合物，然 後通式IV化合物在酸性條件下進行開環脫羧反應得到產物III ; 通式V化合物可以由市場購買，或者參照下述通式VA化合物的製備方法製備， (2)方法二： 本發明還提供了通式I化合物的另一個製備方法，所述方法包括： 通式I化合物可以由通式VI化合物經過脫保護基反應得到，
其中，4、1^、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6、1?8、1、〇、￥和父的定義同其在通式1中的定義；1?14為氨基 保護基，優選為節氧撰基或叔丁氧撰基； 所述脫保護基的反應可以在酸性條件下進行，得到通式I化合物或通式I化合物的鹽， 該通式I化合物的鹽在鹼性條件下游離得到式I化合物； 通式VI化合物可以通過通式VII化合物與通式S化合物製備得到：
其中，4、1^、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6、1?8、1、〇、￥和父的定義同其在通式1中的定義；1?14為氨基 保護基，優選為節氧撰基或叔丁氧撰基； 所述通式VII化合物與通式S化合物經縮合反應或者醯化反應得到通式VI化合物，反 應可以在鹼性條件下進行，也可以在縮合劑存在條件下進行； 其中，通式VII化合物通過式III化合物經以下方法製備：
其中，4、1^、1?2、1?3、1?4、1?8、1、0、￥和父的定義同其在通式1中的定義 ；1?13為滷素、(：1-(：10 烷氧基、C6-C10芳氧基或C1-C10烷醯氧基；R14為氨基保護基，優選為苄氧羰基或叔丁氧羰 基。 上述通式III化合物進行還原氨化反應得到氨基物（通式IX化合物），然後通式IX化 合物的氨基用保護基團保護得到通式VIII化合物，最後通式VIII化合物進行水解反應脫 保護基得到產物通式VII化合物；其中還原氨化條件、脫保護基條件可參照方法一； 其中，通式III化合物的製備方法參見方法一， (3) 方法三：當R8為氧代、取代氨基時，可由R8=H的通式V化合物經官能團變換得到R8 為氧代、取代氨基的通式V化合物，再參照方法一得到式I化合物， (4) 方法四：通式I化合物還可以由其他通式I化合物經過官能團變換得到。
8. -種權利要求2所述的通式IA所示的β-氨基羰基類化合物的製備方法，所述製備 方法為如下任意一種： (1)方法一：
其中，通式IIΙΑ化合物可以通過通式V化合物製備：
通式VA化合物可以由市場購買，或者由以下方法製備： 當R7為Η時，通式VA化合物可由通式ΙΧΑ化合物參照文獻（J. Med. Chem. 2003, 46, 399-408)方法製備得到通式XA化合物，通式XA化合物經羧基化得到式VA' 化合物：
其中，通式IXA化合物可由市場購買得到； 當R7不為Η時，通式VA化合物可由通式VA'化合物（R7=H)經酯化後與R7X反應製備 得到通式XIA化合物後再水解製備通式VA化合物，其中，R7X中的X為滷素，
(2) 方法二： 通式ΙΑ化合物可以通過式ΠΙΑ化合物經以下步驟製備，具體製備方法同前述通式I 化合物的製備方法中的方法二：
其中通式ΙΙΙΑ化合物的製備方法同通式III化合物的製備方法， (3) 方法三：當R8為氧代、取代氨基時，可由R8=H的通式V化合物經官能團變換得到R8 為氧代、取代氨基的通式V化合物，再參照方法一得到式I化合物， (4) 方法四：通式I化合物還可以由其他通式I化合物經過官能團變換得到。
9. 一種權利要求3所述的通式IB所示的β-氨基羰基類化合物的製備方法，所述製備 方法為以下任意一種： 單一手性異構體的式I化合物可通過以下方式製備： (1) 方法一：通式I化合物經過柱層析，分離非對映異構體，分別得到兩對對映體，該對 對映體再經手性製備柱拆分得到單一光學異構體的式I化合物， (2) 方法二：或者，通式VIIIA化合物經手性製備柱拆分得到光學異構體通式VIIIA'化 合物和通式VIIΙΑ''化合物：
通式VIIIA'化合物或通式VIIIA' '化合物再與通式S化合物反應，得到單一手性的通 式IA化合物，具體製備方法同前述式I化合物的消旋體的製備方法：
10. -種如下通式II、III、VI或VII所示的β -氨基羰基類化合物或其互變異構體、 對映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽：
其中， Α為C6-C10芳基、飽和或不飽和C3-C10環烴基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基；所述 雜環基或雜芳基含有1-4個選自N、S和0的雜原子； W為N、S、0或C1-C4直鏈烴基； Q為N、S、0或C原子； W與Q之間的虛線存在或不存在，存在時表示此處是不飽和鍵，不存在時表示此處是飽 和鍵，優選為不存在； Y為N或CR7 ; X為N或CR7 ; 札、馬為和1?4各自獨立地為!1;齒素；三氟甲基；輕基 ；硝基；腈基；羧基；-(：(0)0(：1-(：10 烷基；氨基；C1-C10烷氧基；C1-C10烷基；C1-C10烷醯基（即-c(o)ci-cio烷基）；C1-C10 烷醯氧基（即-0C(0)C1-C10烷基）；磺醯基；C1-C10烷磺醯基；C6-C10芳基；4-10元雜環 基；或4-10元雜芳基；上述-c(o)oci-cio烷基、氨基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C1-C10 烷醯基、C1-C10烷醯氧基、磺醯基、C1-C10烷磺醯基、C6-C10芳基、4-10元雜環基或4-10元 雜芳基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C10 烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷醯氧基、-C (0) 0C1-C10烷基、C1-C10烷醯基、磺醯基、C1-C10 烷磺醯基、苯基和苯甲基中的取代基取代； R5 和 R6 各自獨立地為-(CH2) mR9 (CH2) mC0 (CH2) nR9 ;或-[(CH2) i〇]」Η，其中 i=l ?5 的 整數，j=l?3的整數，R9為Η ;齒素；輕基；硝基；氨基；腈基；羧基；-C(0)0C1-C10烷基； C1-C10烷醯基；C1-C10烷基磺醯基；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷 基；C3-C8內醯胺基；C1-C10烷氨基磺醯基；C1-C10烷氨醯基；C6-C10芳醯基；C1-C10烷 氧基；C6-C10芳基磺醯基；C6-C10芳基；4-10元雜環基；4-10元雜芳基；4-10元雜環基或 4-10元雜芳基並C3-C10環烴基；或者4-10元雜環基或4-10元雜芳基並4-10元雜環基或 4-10元雜芳基；上述氨基、-c(o)oci-cio烷基、C1-C10烷醯基、C1-C10烷基磺醯基、C1-C10 烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環烷基、C3-C8內醯胺基、C1-C10烷氨基磺醯基、 C1-C10烷氨醯基、C6-C10芳醯基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基磺醯基、C6-C10芳基、4-10 元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C3-C10環經基或者4-10元 雜環基或4-10元雜芳基並4-10元雜環基或4-10元雜芳基可非必須地被一個或多個選自 滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C10烷醯 氧基、-C(0)0C1-C10烷基、-C(0)NH 2、C1-C10烷醯基、C1-C10磺醯基、C6-C10芳基磺醯基、 C6-C10芳醯基、C1-C10烷基、羥基C1-C10烷基、氨基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷 基、=〇(氧代）、=s(硫代）、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基 或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基和4-10元雜芳醯基中的取代基取代； 或者，R 5和R6與它們相連的X共同構成氨基葡萄糖基；胺基酸殘基；胺基酸酯殘基；或 氨基醯胺殘基，且非必須地被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷基取代的氨基、C1-C10 燒醜基、節基、節氧撰基和叔丁氧撰基中的取代基取代； 或者，R5和R6與連接它們的X -起形成C6-C10芳基；C3-C10環烴基；C3-C10環烴基並 C3-C10環烴基；C3-C10環烴基並C6-C10芳基；C6-C10芳基並C3-C10環烴基；4-10元雜環 基；4-10元雜芳基；4-10元雜環基螺環；4-10元雜芳基螺環；4-10元雜環基或4-10元雜芳 基並C3-C10環烴基；C3-C10環烴基並4-10元雜環基或4-10元雜芳基；4-10元雜環基或 4-10元雜芳基並4-10元雜環基或4-10元雜芳基；C6-C10芳基並4-10元雜環基或4-10元 雜芳基；4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基；[4-10元雜環基或4-10元雜芳基] 並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基];或者[4-10元 雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[C6-C10芳基];上述基 團可非必須地被一個或多個 R' 取代，R' 選自 _(CH2)mR1(l ;-(CH2)mC0(CH2)nRlcl ;-(CH2)m0(CH2) nR 10 ;-(CH2)mNHC(0) (CH2)nR1(l ;和 _(CH2)mNS02(CH2)nR 10 ; 其中，R1(l為滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳氧 基、C1-C10 烷醯氧基、-C(0)0C1-C10 烷基、-C(0)NH2、C1-C10 烷醯基、C1-C10 磺醯基、C6-C10 芳基磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C10烷基、羥基C1-C10烷基、氨基C1-C10烷基、C6-C10芳基 C1-C10烷基、=0 (氧代）、=S (硫代）、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10 元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基、4-10元雜芳醯基或
_ 上述氨基、C1-C10烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C10烷醯氧基、-C(0)0C1-C10烷基、-C(0) NH2、C1-C10烷醯基、C1-C10磺醯基、C6-C10芳基磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C10烷基、羥基 C1-C10烷基、氨基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10 元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基、4-10元雜芳 醯基或
可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧 基、C1-C10 烷氧基、C6-C10 芳氧基、C1-C10 烷醯氧基、-c(o)oci-cio 烷基、-c(o)nh2、ci-cio 烷醯基、C1-C10磺醯基、C6-C10芳基磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C10烷基、羥基C1-C10烷 基、氨基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷基、=0(氧代）、=S(硫代）、C6-C10芳基、 4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜 環醯基和4-10元雜芳醯基中的取代基取代； R7 為 _(CH2)mRn、-(OgmCKCHiRn 或-(CH^NHRn ; 其中，Rn為Η ;滷素；硝基；腈基；羧基；-C (0) 0C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基； C1-C10烷醯基；C1-C10烷磺醯基；氨基C1-C10烷醯基；C1-C10烷基；C6-C10芳基；4-10元 雜環基；或4-10元雜芳基；上述-C (0) 0C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷 醯基、C1-C10烷磺醯基、氨基C1-C10烷醯基、C1-C10烷基、C6-C10芳基、4-10元雜環基或 4-10元雜芳基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、 C1-C10烷氧基、C1-C10烷醯氧基、-C(0) 0C1-C10烷基、C1-C10烷醯基、C1-C10磺醯基、= 0 (氧代）、=S (硫代）和C1-C10烷基中的取代基取代； R8 為-(CH2) mR12、- (CH2) m0 (CH2) nR12 或-(CH2) mNHR12 ; 其中，R12為1齒素；硝基；腈基；羧基；=〇(氧代）；=s(硫代）；-c(o)oci-cio烷基； C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷醯基；C1-C10烷磺醯基；氨基C1-C10烷醯基；C1-C10 烷基；Ph(CH2)
4-10元雜環基；或4-10元雜芳基；上述-C(0)0C1-C10 烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷醯基、C1-C10烷磺醯基、氨基C1-C10烷醯基、 C1-C10烷基、Ph (CH2)
4-10元雜環基或4-10元雜芳基可非必須地被一 個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷醯氧 基、-C (0) 0C1-C10 烷基、C1-C10 烷醯基、C1-C10 磺醯基、=0 (氧代）、=S (硫代）和 C1-C10 烷基中的取代基取代； m和η各自獨立地為0-5的整數，q為0-4的整數； R13為滷素、C1-C10烷氧基、C6-C10芳氧基或C1-C10烷醯氧基； Rl4為氣基保護基，優選為節氧撰基或叔丁氧撰基。
11.根據權利要求10所述的β-氨基羰基類化合物或其互變異構體、對映體、消旋體 或其藥學上可接受的鹽，其中，通式n、III、VI或VII所示的化合物為通式IIA、IIIA、VIA 或VIIA所示的化合物：
其中，心、R2、R3、R4、R5、R6、R 8、R12、R13、X和q的定義同其在通式II、III、VI和VII中的 定義； R7 為 _(CH2)mRn、-(agmCKCHiRn 或-(CH^NHRn ; 其中，為Η ;滷素；硝基；腈基；羧基；-C(0)0C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基； C1-C4烷醯基；C1-C4烷磺醯基；氨基C1-C4烷醯基；C1-C4烷基；C6-C10芳基；4-10元雜 環基；或4-10元雜芳基；上述-C (0) 0C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷醯基、 C1-C4烷磺醯基、氨基C1-C4烷醯基、C1-C4烷基、C6-C10芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳 基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧 基、C1-C4烷醯氧基、-C (0) 0C1-C4烷基、C1-C4烷醯基、C1-C4磺醯基、=0 (氧代）、=S (硫 代）和C1-C4烷基中的取代基取代； 其中，m和η各自獨立地為0-5的整數。
12.根據權利要求11所述的β-氨基羰基類化合物或其互變異構體、對映體、消旋體或 其藥學上可接受的鹽，通式ΙΙΑ、ΙΙΙΑ、VIA或VIIA所示的化合物為通式ΙΙΒ、ΙΙΙΒ、VIB或 VIIB所示的化合物：
1^、1?2、1?3和R4各自獨立地為Η ;滷素；三氟甲基；羥基；硝基；腈基；羧基；-C(0)0C1-C4 烷基；氨基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷基；C1-C4烷醯基；C1-C4烷醯氧基；磺醯基；或C1-C4烷 磺醯基；上述-C (0) 0C1-C4烷基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷醯基、C1-C4烷醯 氧基、磺醯基或C1-C4烷磺醯基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、 氨基、腈基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯氧基、-C (0) 0C1-C4烷基、C1-C4烷 醯基、磺醯基、C1-C4烷磺醯基、苯基和苯甲基中的取代基取代；凡、1?2、1? 3和R4各自獨立地優 選為Η ;滷素；羥基；腈基；氨基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷基；或C1-C4烷醯基^、馬為和R4 各自獨立地更優選為Η或滷素； R5和R6各自獨立地為-(CH2) mR9或-(CH2) mC0 (CH2) nR9，其中，R9為Η ;齒素；輕基；硝基； 氨基；腈基；羧基；-C(0)0C1-C4烷基；C1-C4烷醯基；C1-C4磺醯基；C1-C4烷基；C2-C4烯 基；C2-C4炔基；C6-C10芳醯基；C1-C4烷氧基；C6-C10芳基磺醯基；C6-C10芳基；4-10元 雜環基；4-10元雜芳基；4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C3-C8環烴基；或者4-10元雜 環基或4-10元雜芳基並4-10元雜環基或4-10元雜芳基；上述氨基、-C(0)0C1-C4烷基、 C1-C4烷醯基、C1-C4磺醯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C10芳醯基、C1-C4 烷氧基、C6-C10芳基磺醯基、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基 或4-10元雜芳基並C3-C8環經基或者4-10元雜環基或4-10元雜芳基並4-10元雜環基或 4-10元雜芳基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、 C1-C4 烷氧基、-C(0)0C1-C4 烷基、-C(0)NH2、C1-C4 磺醯基、C1-C4 烷基、羥基 C1-C4 烷基、 氨基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、=0 (氧代）、=S (硫代）、C6-C10芳基、4-10元 雜環基；4-10元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基 和4-10元雜芳醯基中的取代基取代；R 9優選為Η ;羥基；腈基；C2-C4烯基；C6-C10芳醯基； C6-C10芳基；4-10元雜環基；4-10元雜芳基；4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C3-C8環烴 基；或者4-10元雜環基或4-10元雜芳基並4-10元雜環基或4-10元雜芳基；上述C2-C4烯 基、C6-C10芳醯基、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元 雜芳基並C3-C8環烴基或者4-10元雜環基或4-10元雜芳基並4-10元雜環基或4-10元雜 芳基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷 氧基、-C(0)0C1-C4烷基、-C(0)NH 2、C1-C4磺醯基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4 烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、=Ο (氧代）、=S (硫代）、C6-C10芳基、4-10元雜環基或 4-10元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基和4-10元 雜芳醯基中的取代基取代； 或者，R5和R6與連接它們的X -起形成C6-C10芳基；C3-C10環烴基；C3-C10環烴基並 C3-C10環烴基；C3-C10環烴基並C6-C10芳基；C6-C10芳基並C3-C10環烴基；4-10元雜環 基；4-10元雜芳基；4-10元雜環基螺環；4-10元雜芳基螺環；[4-10元雜環基或4-10元雜 芳基]並[C3-C10環烴基];[C3-C10環烴基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基];[4-10 元雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基];[C6-C10芳基]並[4-10 元雜環基或4-10元雜芳基];[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[C6-C10芳基];[4-10 元雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10 元雜芳基];或者[4-10元雜環基或4-10元雜芳基]並[4-10元雜環基或4-10元雜芳基] 並[C6-C10芳基];上述基團可非必須地被一個或多個R'取代，R'選自_(CH 2)m R1Q;-(CH2) mCO(CH2) nR1(l ;-(CH2)mO(CH2)nR lcl ;-(CH2)mNHC(0) (CH2)nR1(l ;和 _(CH2)mNS02(CH2)nR 10 ; 其中，所述R1(l為滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳 氧基、C1-C4 烷醯氧基、-C (0) 0C1-C4 烷基、-C (0) NH2、C1-C4 烷醯基、C1-C4 磺醯基、C6-C10 芳基磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C6-C10芳基 C1-C4烷基、=0 (氧代）、=S (硫代）、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元
雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基、4-10元雜芳醯基或 _上 ? 述氨基、C1-C4 烷氧基、C6-C10 芳氧基、C1-C4 烷醯氧基、-C(0)0C1-C4 烷基、-C(0)NH2、C1-C4 烷醯基、C1-C4磺醯基、C6-C10芳基磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨 基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10 元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基、4-10元雜芳醯基或
可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧基、 C6-C10 芳氧基、C1-C4 烷醯氧基、-C (0) OC1-C4 烷基、-C (0) NH2、C1-C4 烷醯基、C1-C4 磺醯基、 C6-C10芳基磺醯基、C6-C10芳醯基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C6-C10 芳基C1-C4烷基、=0 (氧代）、=S (硫代）、C6-C10芳基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、 4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10元雜環醯基和4-10元雜芳醯基中的取 代基取代；所述R 1(l優選為滷素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧基、苯氧 基、C1-C4烷醯氧基、-C (0) 0C1-C4烷基、-C (0) NH2、C1-C4烷醯基、C1-C4磺醯基、苯磺醯基、 苯甲醯基、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、苄基、=0(氧代）、=S(硫代）、 苯基、4-10元雜環基、4-10元雜芳基、4-10元雜環基或4-10元雜芳基並C6-C10芳基、4-10
元雜環醯基、4-10元雜芳醯基或. R8 為-(CH2) mR12、- (CH2) m0 (CH2) nR12 或-(CH2) mNHR12 ; R12為H ;滷素；硝基；腈基；羧基；=0 (氧代）；=S (硫代）；-C (0) 0C1-C4烷基；C2-C4 烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷醯基；C1-C4磺醯基；氨基C1-C4烷醯基；C1-C4烷基；Ph(CH2) m-; <〕；4-10元雜環基；或4-10元雜芳基；上述-C(0)0C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4 炔基、C1-C4烷醯基、C1-C4磺醯基、氨基C1-C4烷醯基、C1-C4烷基、Ph(CH2:
4-10元雜環基或4-10元雜芳基可非必須地被一個或多個選自滷素、三氟甲基、羥基、硝基、 氨基、腈基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯氧基、-C(O) 0C1-C4烷基、C1-C4烷醯基、C1-C4 磺醯基、=〇 (氧代）、=S (硫代）C1-C4烷基中的取代基取代；R12優選為Η ;滷素；=0 (氧 代）；C1-C4烷醯基；C1-C4烷基；Ph(CH2\
:吲哚；二氫吲哚；批咯；呋喃；噻吩； 噻唑；咪唑；嚼唑；異噁唑；批唑；批啶；批嗪；啼啶；_秦；批喃；噴哚；或喹啉；R12更優選為
Η ;齒素；=0 (氧代）；C1_C4燒基；苯基；節基 ，Π引噪；_氫^引噪；或批略；R12最 ? 優選為Η ; m和η各自獨立地優選為0-3的整數；最優選為0、1或2 ;q優選為0-2的整數； R13為滷素、C1-C4烷氧基、C6-C10芳氧基或C1-C4烷醯氧基； Rl4為氣基保護基，優選為節氧撰基或叔丁氧撰基。
13. -種包含通式I所示的β-氨基羰基類化合物或其互變異構體、對映體、消旋體或 其藥學上可接受的鹽中的一種或多種的藥物組合物。
14. 根據權利要求13所述的藥物組合物，其中，式I所示的β-氨基羰基類化合物或其 藥學上可接受的鹽在所述藥物組合物中的劑量為1?500mg/天。
15. 權利要求1?6中任一項所述的β -氨基羰基化合物或其互變異構體、對映體、消 旋體或其藥學上可接受的鹽在製備作為DPP-4抑制劑的藥物中的用途。
16. 權利要求1?6中任一項所述的β -氨基羰基化合物或其互變異構體、對映體、消 旋體或其藥學上可接受的鹽在製備治療II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰島素抵抗症的 藥物中的用途。
17. 根據權利要求16所述的用途，其中，該化合物進一步與抗糖尿病藥物聯用。
【文檔編號】C07D211/60GK104059068SQ201310090965
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2013年3月20日 優先權日:2013年3月20日
【發明者】朱維良, 沈敬山, 王賀瑤, 蔣濤, 周雨人, 陳築熙, 蔣翔銳, 孫鵬, 張強, 王震, 張容霞, 李劍峰, 索瑾, 徐志建, 李波, 劉穎濤, 蔣華良, 陳凱先 申請人:中國科學院上海藥物研究所, 南京派樂興醫藥科技有限公司