咔唑磺醯胺衍生物及其製備方法

2023-05-14 04:21:46 1

專利名稱：咔唑磺醯胺衍生物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種新的咔唑磺醯胺衍生物及其製備方法，本發明還提供了含有該咔唑磺醯胺衍生物作為活性成分的藥物組合物。
背景技術：
微管蛋白抑制劑是一類很有效的抗腫瘤藥物，隨著紫杉醇(Paclitaxol和Docetaxol)在臨床上的廣泛應用和對微管的結構與功能的深入認識，以微管蛋白為靶點的抗腫瘤藥物的研究與開發日益引起了全世界的製藥公司和藥物學家的關注與興趣。
微管是構成細胞骨架的主要成分，主要由α和β微管蛋白異二聚體組裝而成。微管普遍存在於真核細胞中，在保持細胞的形態、細胞的分裂增殖、細胞器的組成與運輸及信號物質的傳導等方面發揮重要作用(李建農，蔣建東，《藥學學報》，(2003)，38(4)，311-315)。微管蛋白抑制劑可以通過與微管蛋白的特殊位點相結合，抑制微管的聚合或解聚，使腫瘤細胞有絲分裂過程中，紡錘體難以形成，細胞周期阻斷在M期，並進一步誘導腫瘤細胞凋亡。
微管蛋白抑制劑與微管蛋白的結合主要有三個結合位點抑制微管蛋白解聚的紫杉醇的結合位點以及抑制微管蛋白聚合的秋水仙素(Colchicine)和長春鹼類化合物(Vincristine和vinblastine)的結合位點。
目前，紫杉醇和長春鹼類微管蛋白抑制劑已成功地應用於臨床治療各類惡性腫瘤。但是，這些藥物的應用和製備中都具有如下的問題作為一種大分子的天然產物，其合成的難度很大，生物利用度差，有毒副作用，特別是，多重耐藥的糖蛋白(P-gp)的出現，使其治療的有效性受到了嚴重的挑戰(Li，Jian-Nong；Song，Dan-Qing；Lin，Yi-He；et al.Biochemical Pharmacology(2003)，65(10)，1691-1699)，在某種程度上限制了紫杉醇和長春鹼類微管蛋白抑制劑的開發和應用。因此，合成新型的具有良好藥理學性質的，對各類腫瘤細胞有效的小分子微管蛋白抑制劑是非常有必要的。

發明內容
本發明的主要目的在於通過對雜環磺醯胺衍生物的構效研究，篩選併合成出一類新的小分子微管蛋白抑制劑咔唑磺醯胺衍生物及藥用鹽，該化合物不僅具有抗微管作用，還具有顯著的抗腫瘤活性，並且具有分子量小、合成簡單、毒副作用小的優點。
本發明還提供了製備該咔唑磺醯胺衍生物的方法。
本發明還提供了含有這種咔唑磺醯胺衍生物作為活性成分的藥物組合物。
本發明的再一目的在於提供該咔唑磺醯胺衍生物及藥用鹽在抗腫瘤中的應用，其可以作為微管蛋白抑制劑，尤其是在治療實體瘤中的應用，包括與其它抗腫瘤的化療藥物和放療等的聯合應用。
本發明首先提供了具有以下通式(I)的咔唑磺醯胺衍生物及藥用鹽 其中R1代表氫，連接於苯環的一個或多個硝基、滷素、氰基、酯基、醯胺基、羥基、巰基、取代或未取代的低級烷基、低級烷氧基或芳基氧基、低級烷硫基或芳基硫基、氨基、取代的氨基等；R2代表氫，低級烷基；X代表SO2NR3或NR3SO2，或者是其鹽等，其中R3代表氫，低級烷基，或通式(II)表示的醯基； R1代表低級烷基，或通式(III)表示的不同胺取代的低級烷基或其鹽； 上述通式(III)中的n是1-6；R2、R3分別代表相同或不同的以下基團氫，低級烷基，羥基烷基，胺基烷基；或R2、R3通過氮連接在一起形成5-7元環胺基團，如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等，或者是其鹽；
Ar代表取代的苯基，其取代基可以是一個或多個低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基、巰基、氨基、取代的氨基(例如一取代或二取代)、醯胺基、酯基、硝基、氰基、滷素以及滷代烷基等取代基；吡啶基或取代的吡啶基，其取代基可以是一個或多個低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基、巰基、氨基、取代的氨基(例如一取代或二取代)、醯胺基、酯基、硝基、氰基、滷素等；嘧啶基或取代的嘧啶基，其取代基可以是一個或多個低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基、巰基、氨基、取代的氨基(例如一取代或二取代)、醯胺基、酯基、硝基、氰基、滷素等；或者，噻吩、雙環或三環芳雜環。
以上定義中所述的「低級烷基」尤其是指碳原子數在1-6的直鏈或支鏈的烷基或環烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、異戊基、環戊基、正己基、異己基、環己基等。本發明的化合物中優選為甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
「低級烷氧基」指碳原子數為1-6個的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基等。
「芳基氧基」指苯基氧基、甲苯基氧基、二甲苯基氧基等。
「低級烷硫基」指碳原子數為1-6個的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、環丙基硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、正己硫基、異己硫基等；「芳基硫基」指苯基硫基、甲苯基硫基、二甲苯基硫基等。
「醯胺基」可以是甲基醯胺基、乙基醯胺基、正丙基醯胺基、異丙基醯胺基、烯丙基醯胺基、環丙基醯胺基、正丁基醯胺基、異丁基醯胺基、正戊基醯胺基、正己基醯胺基、苯基醯胺基、甲苯基醯胺基等。
根據本發明優選的化合物，其中R1選自氫、硝基、氨基或醯胺基、低級烷基或低級烷氧基等。
根據本發明優選的化合物，其中R2可以是低級烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或異丙基等。
本發明提出的咔唑磺醯胺衍生物(I)包括了咔唑磺醯胺和咔唑取代的芳雜環磺醯胺及它們的衍生物，通式結構中的X優選是SO2NR3或NR3SO2，或者是其鹽酸鹽，式中的R3可以為氫，也可為低級烷醯基或不同胺基取代的低級烷醯基，X的具體示例可以有SO2NH、NHSO2、SO2NCOCH2NMe2，SO2NCOCH2NHMe、SO2NCOCH2CH2NMe2、SO2NCOCH2CH2NHMe、SO2NCOCH2NEt2、SO2NCOCH2NHEt，或者它們的鹽酸鹽等。
該化合物中Ar為取代的苯基、吡啶基或嘧啶基時，取代基可以是低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基、巰基、氨基、一取代或二取代的氨基、醯胺基、酯基、硝基、氰基、滷素以及三氟代烷基等取代基；其中Ar是吡啶基或取代的吡啶基時，優選是3-吡啶基。Ar還可以是噻吩、苯並噻吩、苯並噻唑、萘、咔唑等其它芳雜環。
優選地，該化合物中Ar可以是取代的苯基、吡啶基或嘧啶基時，取代基選自低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、羥基、氨基、一取代或二取代的氨基、醯胺基、酯基、硝基、氰基、滷素或三氟甲基。更優選地，Ar可以為3-烷氧基苯基、5-烷氧基苯基、二或三烷氧基苯基、氯-烷氧基苯基、氰基苯基或烷氧基吡啶基等。
Ar的具體示例可以是，苯基硫基、甲苯基硫基、氯代苯基、氟代苯基、胺基苯基、氰基苯基、胺甲醯基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、一乙氧基苯基、二乙氧基苯基、三乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-苯氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、三氟甲基苯基、氨基甲氧基苯基、甲氧基氯代苯基、萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-甲氧基-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-3-吡啶基、4-氯代-2-吡啶基、5-氯代-3-吡啶基、6-氯代-2-吡啶基、6-氯代-3-吡啶基、4-硝基-2-吡啶基、5-硝基-3-吡啶基、5-甲醯胺基-3-吡啶基、5-己醯胺基-3-吡啶基、5-胺甲醯基-3-吡啶基、4-胺基-2-吡啶基、5-胺基-3-吡啶基、6-胺基-4-吡啶基、4-氟代-2-吡啶基、5-氟代-3-吡啶基、6-氟代-2-吡啶基、3-氟代-4-吡啶基、二甲氧基嘧啶基、二乙氧基嘧啶基、噻吩基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、甲氧基苯並噻唑基等。
Ar更優選為二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、甲氧基氯代苯基、甲氧基吡啶基、滷代吡啶基等。
本發明按照上述定義的通式(I)的咔唑磺醯胺衍生物還包括其與酸發生成鹽反應的產物。化合物(I)與酸成鹽的例子可以有無機酸，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽等；有機酸鹽，如乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和對苯甲酸鹽等。
本發明從大量候選化合物中篩選中所定義的咔唑磺醯胺衍生物，其非限定性的示例可以有N-(3，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(42)；N-(3，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(66)；9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(43)；9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(88)；N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-磺醯胺(89)；N-(2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(116)；N-(2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(117)；N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(114)；N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(113)；N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺(129)；N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(115)；N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺(130)；9-甲基N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(131)；9-乙基-6-硝基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(118)；6-氨基-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(119)；9-乙基-N-(4-氟苯基)-咔唑-3-磺醯胺(44)；9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-取代)-咔唑-3-磺醯胺(75)；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(76)；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺(105)；9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-取代)-咔唑-3-磺醯胺(106)；N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(133)；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(134)；N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(144)；N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(146)；N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(145)；
N-(9-乙基咔唑-3-取代)-3-甲氧基苯磺醯胺(95)；N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2，5-二甲氧基苯磺醯胺(96)。
作為一類新的小分子微管蛋白抑制劑，經藥理實驗表明，該類化合物在體外不僅具有抗微管作用，還有很強的殺滅各類腫瘤細胞的能力；並在體內的乳腺癌和肝癌動物模型研究中顯示能顯著的抑制惡性腫瘤的生長，且無明顯的毒副作用。尤其優選的化合物可以包括9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(43)；9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(88)；N-(2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(116)；N-(2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(117)；N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(114)；N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(113)；N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺(129)；N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(115)；N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺(130)；9-甲基N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(131)；9-乙基-6-硝基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(118)；6-氨基-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(119)；9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-取代)-咔唑-3-磺醯胺(75)；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(76)；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺(105)；9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-取代)-咔唑-3-磺醯胺(106)；N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(133)；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(134)。
本發明進一步提供了該咔唑磺醯胺衍生物或其鹽作為微管蛋白抑制劑的應用，及在製備抗腫瘤藥物中的應用。
本發明另一方面還提供了一種抗腫瘤藥物組合物，其包括治療有效量的上述咔唑磺醯胺衍生物或其藥用鹽及藥學上可接受的藥用輔料，可將化合物本身或其與可藥用賦形劑、稀釋劑等的混合物以片劑、膠囊、顆粒劑、散劑或糖漿劑的形式口服給藥或以注射劑的形式非口服給藥。
上述製劑可通過常規製藥方法製備。可用的藥用輔劑的例子包括賦形劑(例如糖類衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；澱粉衍生物如玉米澱粉、土豆澱粉、糊精和羧甲基澱粉；纖維素衍生物如結晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；右旋糖酐；矽酸鹽衍生物如偏矽酸鎂鋁；磷酸鹽衍生物如磷酸鈣；碳酸鹽衍生物如碳酸鈣；硫酸鹽衍生物如硫酸鈣等)、粘合劑(例如明膠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解劑(例如纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮)、潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、鯨蠟、硼酸、苯甲酸鈉、亮氨酸)、穩定劑(對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等)、矯味劑(例如常用的甜味劑、酸味劑和香料等)、稀釋劑和注射液用溶劑(例如水、乙醇和甘油等)。
本發明化合物的給藥量隨患者的年齡、性別、種族、病情等的不同而不同。一般成人的給藥量為大約50-5000mg，優選100-3000mg。
本發明的咔唑磺醯胺化合物或其衍生物及可藥用鹽可以通過任何已知的方法獲得，但優選可以利用適當結構的磺醯氯化合物與氨基化合物反應得到。在具體合成中可以根據目的化合物中的X的結構設計來確定起始物和反應物，例如，利用各類取代的咔唑磺醯胺與芳基胺之間的磺醯胺化反應製備咔唑磺醯胺(下述方法1)，或者各類取代的氨基咔唑與芳環磺醯氯之間的磺醯胺化反應製備咔唑取代的芳環磺醯胺(下述方法2)。具體過程可以是1、製備咔唑磺醯胺(IV)或其藥用鹽(V)反應過程如下所示，不同取代的咔唑磺醯氯(III)可以通過參考文獻(Mitsumori，Susumu；Tsuri，Tatsuo；Honma，Tsunetoshi；et al.Journal of Medicinal Chemistry(2003)，46(12)，2436-2445)的方法或其它相關報導的方法合成。然後，在有機溶劑中咔唑磺醯氯(III)與各種不同的芳基氨(Ar-NH2)反應得到咔唑磺醯胺(IV)，該過程中的反應條件(溫度、時間、催化劑等)的選擇均為常規知識，例如，溶劑為二甲基甲醯胺(DMF)，在鹼性物質例如三乙胺(NEt3)、吡啶(Py)、碳酸鹽等催化下(也可不加入催化劑)反應，反應時間一般在1-2小時，採用色譜法(簡單的點板方法)可以測知反應的結束。
得到的咔唑磺醯胺(IV)可以直接用於，也可以在四氫呋喃(THF)溶劑中，及鹼性物質，例如二甲胺基吡啶(DMAP)，二異丙基乙基胺(i-Pr2NEt)等催化下與適當的烷醯氯(R1COCl)反應，進一步製備其藥用鹽(V)。
2.製備咔唑取代的芳雜環磺醯胺(VII)或其藥用鹽(VIII)反應過程可用如下流程示意 上述過程中，咔唑取代的芳雜環磺醯胺(VII)的製備可由購買或各種已知方法製備的不同取代的9-氨基咔唑(VI)與各種適當的芳雜環磺醯氯反應得到，具體的製備條件與前述咔唑磺醯胺的製備相同。
同樣地，可與上述化合物(V)相同的方法製得磺醯胺(VIII)的藥用鹽。
以上敘述中涉及的取代基R1、R2、R1及Ar的選擇原則與前面的定義相同。
本發明化合物的抗腫瘤活性和藥理實驗利用本發明所製備出的部分咔唑磺醯胺化合物，發明人同時提供了以下的實驗結果，旨在說明本發明化合物的藥用功效。
一、體外抗腫瘤活性測定取指數生長期的人白血病CEM細胞接種於96孔培養板，加入不同濃度的化合物，同時設溶劑對照孔，置37℃CO2孵箱培養48小時，用MTT染色4小時，50％DMF-20％SDS脫色過夜，在酶聯儀上測定波長為570nm的吸收值(A570)。
結果以公式(溶劑對照A570-加藥細胞A570)/溶劑對照A570，計算細胞死亡率(％)，並用Reed-Muench法計算半數有效殺瘤濃度IC50。結果參見表1。
二、細胞形態學變化實驗收集化合物處理24小時後的人白血病CEM細胞，載玻片的細胞樣品用Cytospincentrifuge(LTP-C，Experimental Apparatus Factory，CAMMS)在室溫，700g，5分鐘製備。載玻片空氣乾燥，甲醇固定，姬姆薩室溫染色15分鐘。用顯微鏡觀察阻滯在有絲分裂(M)期的腫瘤細胞，以染色體散落分布在細胞漿中並核膜消失為特徵。對部分化合物進行了該實驗測定，以評價化合物的抑制微管作用。
以上測定實驗的結果參見表1，且化合物的結構如下式 表1

注表中「對微管蛋白的抑制作用」欄下顯示「+」表示該化合物具有抑制微管作用。
三、化合物43，76，88體外對抗各種不同類型的腫瘤細胞的活性測定按照實驗例一相同的方法進行測定，結果參見下表2。
表2.體外抗腫瘤活性

四、體內抗腫瘤活性測定抗人體乳腺癌 裸鼠10隻(雌性，4-8周齡，體重15-20克)，雌激素給藥後24小時皮下移植＞106MCF-7乳腺癌細胞/只，7天後隨機分成對照組和治療組各5隻，對照組隔天給以溶劑(5-10％注射用二甲基亞碸(DMSO)的PBS磷酸緩衝液)，治療組隔天給藥(ip)。
抗人體肝癌 裸鼠10隻(雄性，6-7周齡，體重16-20克)，均採用肝癌BEL-7402，背上皮下移植4mm3/只，7天後隨機分成對照組和治療組各5隻，對照組隔天給以溶劑，治療組隔天給藥(ip)。
每周測量腫瘤體積直到超過2000mm3時，結束實驗。腫瘤體積＝長×寬2×0.52。按照下式計算給藥組與對照組的腫瘤生長抑制率生長抑制率(％)＝(C-T)/C×100T給藥組平均腫瘤體積-給藥前平均腫瘤體積C對照組平均腫瘤體積-給藥前平均腫瘤體積結果參見表3

「*」表示實驗結束時，治療組裸鼠的存活率(％)。
以上結果已經初步驗證了本發明的小分子咔唑磺醯胺化合物或其藥用鹽在抗腫瘤及抑制微管方面的作用，應該具有良好的應用前景。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步詳細說明本發明，但本發明的實施並不僅限於這些實施例。
實施例1N-(3，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(42)按照Mitsumori，Susumu；Tsuri，Tatsuo；Honma，Tsunetoshi等，Journal of MedicinalChemistry(2003)，46(12)，2436-2445中的方法合成9-乙基咔唑-3-磺醯氯。
在反應瓶中加入3mlDMF和3，4-二甲氧基苯胺(80mg，0.52mmol)，室溫攪拌中加入自製的9-乙基咔唑-3-磺醯氯(150mg，0.51mmol)，5分鐘後，加入三乙胺(0.11ml，0.77mmol)，繼續反應2小時。然後，加入冰水，攪拌片刻，將沉澱過濾，用水洗滌三次，乾燥，用VLC分離，得到淡棕色固體(160mg，76％)，mp 175-177℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.59(s，6H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，6.56(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.71-6.74(m，2H)，7.27(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，9.82(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ148.7，145.7，141.2，140.3，131.1，129.4，126.9，124.1，121.7，121.4，120.2，120.0，113.0，112.0，109.8，109.4，106.1，55.5，55.3，37.3，13.7。
元素分析C22H22N2O4S·0.3H2O，計算值C，63.53；H，5.49；N，6.73。實測值C，63.54；H，5.33；N，7.11。
以下的化合物用實施例1相同的方法由相應的芳基胺與咔唑磺醯氯製得。
實施例2N-(3，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(66)產物為淡棕色固體，收率63％；mp 171-173℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.60(s，6H)，4.46(q，J＝6.9Hz，2H)，6.07(d，J＝2.1Hz，1H)，6.32(d，J＝2.1Hz，2H)，7.28(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝7.5Hz，1H)，8.66(s，1H)，10.20(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.6，141.2，140.2，140.0，129.3，126.9，124.0，121.6，121.4，120.8，120.3，120.0，109.7，109.6，97.4，94.8，55.0，37.3，13.6。
元素分析C22H22N2O4S，計算值C，64.37；H，5.41；N，6.83。實測值C，64.70；H.5.67；N，6.90。
實施例3N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(65)產物為淡棕色固體，收率74％；mp 182-184℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，4.46(q，J＝6.9Hz，2H)，5.89(s，2H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68-6.71(m，2H)，7.27(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.79(m，2H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，9.89(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ147.3，144.1，141.2，140.3，132.0，129.2，126.9，124.0，121.7，121.5，120.9，120.1，120.0，114.2，109.8，109.5，108.2，103.1，101.2，37.3，13.7。
元素分析C21H18N2O4S·0.3H2O，計算值C，63.07；H，4.70；N，7.01。實測值C，62.99；H，4.33；N，6.83。
實施例49-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(43)產物為白色固體，收率56％；mp 201-203℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.48(s，3H)，3.61(s，6H)，4.56(q，J＝7.2Hz，2H)，6.42(s，2H)，7.28(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.65(s，1H)，10.02(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ152.9，141.3，140.3，134.2，133.8，129.3，127.0，124.2，121.7，121.5，120.8，120.5，120.0，109.8，109.6，97.4，60.0，55.7，37.3，13.6。
元素分析C23H24N2O5S·0.2Acetone計算值C，62.69；H，5.63；N，6.20。實測值C，62.70；H，5.90；N，5.87。
實施例59-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(88)該化合物由3，4，5-三甲氧基苯胺與事先合成的9-甲基咔唑-3-磺醯氯用實施例1相同的方法製得。9-甲基咔唑-3-磺醯氯的合成參照Mitsumori，Susumu；Tsuri，Tatsuo；Honma，Tsunetoshi；等，Journal of Medicinal Chemistry(2003)，46(12)，2436-2445。
產物為白色固體，收率65％；mp 206-208℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.41(s，3H)，3.61(s，6H)，3.89(s，3H)，6.42(s，2H)，7.28(dd，J＝6.9，7.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.64(s，1H)，10.03(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ152.9，142.3，141.4，134.2，133.7，129.1，126.9，124.1，121.5，121.3，120.7，120.3，120.0，109.9，109.7，97.3，60.0，55.7，29.3。
元素分析C22H22N2O5S·0.25H2O，計算值C，61.30；H，5.27；N，6.50。實測值C，61.30；H，5.04；N，6.33。
實施例6N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-磺醯胺(89)該目的化合物由3，4，5-三甲氧基苯胺與事先製備的9H-咔唑-3-磺醯氯製得。9H-咔唑-3-磺醯氯的合成參照Mitsumori，Susumu；Tsuri，Tatsuo；Honma，Tsunetoshi；等，Journal of Medicinal Chemistry(2003)，46(12)，2436-2445。
該產物為微白色固體，mp 158-160℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.47(s，3H)，3.60(s，6H)，6.41(s，2H)，7.28(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.61(s，1H)，9.99(s，1H)，11.79(s，1H)。
HR-MS C21H21N2O5S，計算值413.1171。實測值413.1182。
實施例7N-(2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(116)該產物為棕色固體，收率75％；mp 185-187℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.43(s，3H)，3.60(s，3H)，4.78(q，J＝7.2Hz，2H)，6.56(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，1H)，6.86(d，J＝2.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，9.32(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ148.1，145.8，141.2，140.3，129.9，126.9，125.6，124.3，121.8，121.3，120.8，120.2，120.0，117.1，113.9，109.8，109.3，108.9，56.4，37.3，13.6。
實施例8N-(2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(117)該產物為棕色固體，收率70％；mp 164-166℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.33(s，3H)，3.65(s，3H)，4.48(q，J＝6.9Hz，2H)，6.34(d，J＝2.1Hz，1H)，6.41-(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.72(m，2H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，9.07(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ158.5，154.2，141.1，140.2，130.7，127.6，126.7，124.4，121.8，121.2，120.7，119.9，118.3，109.7，108.9，104.5，98.9，55.2，37.3，13.6。
元素分析C22H22N2O4S，計算值C，64.37；H，5.41；N，6.83。實測值C，64.39；H，5.50；N，6.64。
實施例9N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(114)該產物為棕色固體，收率72％；mp 222-224℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，3.72(s，3H)，4.49(q，J＝7.2Hz，2H)，6.99(dd，J＝9.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78-7.79(m，2H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H)，8.59(s，1H)，10.07(s，1H)。
元素分析C21H19ClN2O3S計算值C，60.79；H，4.63；N，6.75。實測值C，61.03；H，4.64；N，6.44。
實施例10N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(113)產物為棕色固體，收率76％；mp 194-196℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.34(s，3H)，3.75(s，3H)，4.48(q，J＝6.9Hz，2H)，6.57(s，1H)，7.19(s，1H)，7.27(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.2，8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.75(m，2H)，8.23(d，J＝7.5Hz，1H)，8.48(s，1H)，9.33(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ153.4，153.2，141.2，140.3，130.3，127.4，126.8，124.4，121.8，121.3，120.8，121.0，118.5，111.1，109.8，109.1，98.0，56.3，55.9，37.3，13.7。
元素分析C22H21ClN2O4S計算值C，59.38；H，4.77；N，6.29。實測值C，59.58；H，4.54；N，5.98。
實施例11N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺(129)該產物為白色固體，收率45％。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.40(s，3H)，3.71(s，3H)，3.92(s，3H)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.2，8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.73(s，1H)，7.70-7.75(m，2H)，8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，8.47(s，1H)，9.32(s，1H)。
實施例12N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(115)該產物為棕色固體，收率56％；mp 188-190℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.39(s，3H)，3.70(s，3H)，4.47(q，J＝7.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.06(s，1H)，7.27(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，9.49(s，1H)。
元素分析C22H21ClN2O4S，計算值C，59.38；H，4.77；N，6.30。實測值C，59.25；H，4.85；N，6.04。
實施例13N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺(130)該產物為淺白色固體，收率67％；mp 218-220℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.41(s，3H)，3.70(s，3H)，3.90(s，3H)，6.95(s，1H)，7.07(s，1H)，7.28(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.62(s，1H)，9.48(s，1H)。
元素分析C21H19ClN2O4S，計算值C，58.53；H，4.45；N，6.50。實測值C，58.51；H，4.41；N，6.32。
實施例149-甲基N-(2，4，6--三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(131)該產物為白色固體，收率70％；mp 209-211℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.29(s，6H)，3.71(s，3H)，3.93(s，3H)，6.09(s，2H)，7.26(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.44(d，J＝1.8Hz，1H)，8.52(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.3，158.5，142.6，141.9，133.1，127.4，125.2，122.3，121.5，121.0，120.5，120.1，110.3，109.2，106.7，91.4，55.9，55.9，29.8。
元素分析C22H22N2O5S，計算值C，61.95；H，5.21；N，6.57。實測值C，61.59；H，5.25；N，6.26。
實施例159-乙基-6-硝基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(118)採用類似方法製備的6-硝基-9-乙基咔唑-3-磺醯氯取代實施例1中的9-乙基咔唑-3-磺醯氯，得到產物為黃色固體，收率74％；mp 263-265℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H)，3.42(s，3H)，3.61(s，6H)，4.54(q，J＝6.9Hz，2H)，6.44(s，2H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，8.39(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，8.99(d，J＝1.5Hz，1H)，9.40(d，J＝2.4Hz，1H)。
元素分析C23H23N3O7S計算值C，56.89；H，4.78；N，8.66。實測值C，56.64；H，4.92；N，8.42。
實施例166-氨基-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺(119)在5ml二甲基甲醯胺(DMF)中，加入上述化合物(118)(480mg，1.0mmol)，在攪拌中加入二氯化錫(SnCl2·2H2O)1.13g，然後在90℃反應4小時，降至室溫，加入20ml水，用10％K2CO3溶液調pH 7-8，將沉澱過濾，用水洗滌三次。沉澱溶於100ml丙酮，過濾，用丙酮洗滌三次，濾液減壓蒸去丙酮，得到產物為棕色固體，收率40％；mp203-205℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，3.49(s，3H)，3.61(s，6H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，4.88(s，2H)，6.41(s，2H)，6.88(d，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，8.36(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ152.9，142.8，141.3，134.3，133.7，133.2，127.8，123.5，122.4，121.0，119.9，116.3，110.2，109.1，103.6，97.3，60.0，55.7，37.2，13.7。
實施例179-乙基-N-(4-氟苯基)-咔唑-3-磺醯胺(44)採用4-氟苯胺取代實施例1中的3，4-二甲氧基苯胺，產物為淡棕色固體，收率95％；mp 158-160℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.24(t，J＝6.6Hz，3H)，4.46(q，J＝6.6Hz，2H)，7.00-7.06(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.62(s，1H)，10.20(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ158.9(d，J＝856.7Hz)，141.3，140.3，134.5(d，J＝11.4Hz)，129.2，127.0，124.0，122.4(d，J＝32.1Hz)，121.7，121.6，120.9，120.2，115.8(d，J＝91.8Hz)，109.7，109.5，37.3，13.6。
元素分析C20H17FN2O2S 0.2H2O，計算值C，64.56；H，4.72；N，7.53。實測值C，64.91；H，4.85；N，7.13。
實施例189-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-取代)-咔唑-3-磺醯胺(75)採用5-氨基-2-甲氧基吡啶取代實施例1中的3，4-二甲氧基苯胺，得到產物為白色固體，收率72％；mp 167-169℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.69(s，3H)，4.47(q，J＝6.9Hz，2H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.7，2.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76-7.81(m，3H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，9.96(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.8，141.3，140.3，140.3，134.1，128.9，128.5，127.0，124.0，120.7，121.6，120.9，120.2，120.0，110.6，109.8，109.6，53.2，37.4，13.7。
元素分析C20H19N3O3S 0.2H2O，計算值C，62.38；H，5.09；N，10.92。實測值C，62.42；H，4.69；N，10.52。
實施例19N-(2，4-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(76)方法同實施例18，得到無色固體，收率68％；mp，127-129℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，3.36(s，3H)，3.70(s，3H)，4.48(q，J＝6.9Hz，2H)，6.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70-7.76(m，2H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，9.31(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ153.8，153.7，141.7，140.8，130.8，127.8，127.3，124.8，122.3，121.8，121.1，120.4，119.0，111.6，110.2，109.5，98.5，56.8，56.3，37.8，14.1。
元素分析C21H21N3O4S，計算值C，61.29；H，5.15；N，10.21。實測值C，60.94；H，5.27；N，9.93。
實施例20N-(2，4-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺(105)方法同實施例18，產物為微白色固體，收率80％；mp 170-172℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.40(s，3H)，3.71(s，3H)，3.92(s，3H)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.74(m，2H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.47(s，1H)，9.32(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.2，156.7，142.2，141.3，139.3，130.3，126.7，124.3，121.6，121.1，120.6，119.9，119.8，112.2，109.8，109.1，100.6，53.4，52.9，29.3。
元素分析C20H19N3O4S，計算值C，60.44；H，4.83；N，10.58。實測值C，60.72；H，4.64；N，10.14。
實施例219-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-取代)-咔唑-3-磺醯胺(106)方法同實施例18，產物為微白色固體，收率46％；mp 184-186℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.55(s，3H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，6.89(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.8，6.9Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.1，1.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.5，1.2Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.58(d，J＝1.5Hz，1H)，9.65(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ156.2，142.4，141.3，140.3，131.2，130.0，126.9，124.2，121.8，121.4，121.2，120.8，120.0，120.0，117.0，109.8，109.3，53.1，37.3，13.6。
HR-MS C20H20N3O3S，計算值382.1225。實測值382.1212。
實施例229-乙基-N-(6-甲氧基嘧啶-4-取代)-咔唑-3-磺醯胺(107)產物為白色固體，收率65％；mp 201-203℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，3.79(s，3H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，6.41(d，J＝0.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，8.37(d，J＝0.9Hz，1H)，8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，11.80(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ169.9，158.7，157.0，141.4，140.3，129.8，127.0，124.3，121.8，121.5，121.1，120.5，120.0，109.8，109.6，90.8，54.0，37.4，13.7。
元素分析C19H18N4O3S 0.2H2O，計算值C，59.11；H，4.81；N，14.51。實測值C，59.42；H，4.59；N，14.08。
實施例23N-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-取代)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(108)產物為黃色固體，收率32％；mp 179-181℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，3.74(s，3H)，3.74(s，3H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，6.00(s，1H)，7.29(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，8.81(d，J＝1.8Hz，1H)，11.46(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ171.6，164.3，160.0，141.5，140.4，129.5，127.0，124.4，121.7，121.4，121.0，120.9，120.1，109.8，109.6，84.4，54.4，53.7，37.4，13.7。
HR-MS C20H21N4O4S，計算值413.1284。實測值413.1287。
實施例24N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-取代)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(10g)產物為黃色固體，收率54％；mp 144-147℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，3.76(s，3H)，3.76(s，6H)，4.49(q，J＝7.2Hz，2H)，5.70(s，1H)，7.29(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，8.85(d，J＝1.5Hz，1H)，11.51(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ171.3，156.1，141.4，140.3，130.0，126.9，124.7，121.7，121.6，121.1，120.7，120.1，109.8，109.3，83.3，54.1，37.3，13.7。
元素分析C20H20N4O4S 0.1H2O，計算值C，57.98；H，4.92；N，13.53。實測值C，58.13；H，4.93；N，13.17。
實施例25N-(9-乙基咔唑-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(67)產物為微白色固體，收率82％；mp 230-232℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.20(t，J＝6.6Hz，3H)，1.26(t，J＝6.6Hz，3H)，4.29(q，J＝6.6Hz，2H)，4.42(q，J＝6.6Hz，2H)，7.12-7.14(m，2H)，7.23(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，9.93(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ141.6，140.7，140.4，137.4，130.1，129.9，127.3，126.4，124.7，122.6，122.2，122.2，121.9，121.6，121.2，120.7，120.6，120.4，119.1，114.6，110.2，109.8，109.7，109.6，37.7，37.4，14.1。
元素分析C28H25N3O2S 0.2H2O，計算值C，71.36；H，5.49；N，8.92。實測值C，71.42；H，5.25；N，8.79。
實施例26N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(112)a).N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺該化合物由製備的4-甲氧基-3-硝基苯胺(參見Rubenstein，Steven M.；Baichwal，Vijay；Beckmann，Holger；et al.Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(22)，3599-3605.)與9-乙基咔唑-3-磺醯氯用實施例1相同的方法製得。
-產物為黃色固體，收率71％；mp 218-220℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.29(t，J＝6.9Hz，3H)，3.77(s，3H)，4.46(q，J＝6.9Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.83(m，2H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，8.60(s，1H)，10.06(s，1H)。
b).N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺在4ml無水乙醇中，加入上述化合物a)(180mg，0.42mmol)，在攪拌中加入二氯化錫(SnCl2·2H2O)(520mg，2.31mmol)，然後回流2小時，降至室溫，加入20ml水，用10％K2CO3溶液調PH 7-8，將沉澱過濾，用水洗滌三次。沉澱溶於100ml丙酮，用丙酮洗滌三次，濾液減壓蒸去丙酮，得到沉澱。
c).將上述沉澱溶於10ml無水乙酸乙酯，在冰水浴中通入氯化氫氣體，使其飽和。然後室溫攪拌3小時，將沉澱過濾，得到(112)，為棕色固體(110mg，66％)，mp 223-225℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.52(s，3H)，3.71(s，3H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，6.86(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，10.06(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ147.3，141.2，140.2，131.1，129.3，126.9，125.3，124.0，121.7，121.4，120.9，120.1，120.0，117.8，114.1，112.2，109.8，109.5，55.9，37.3，13.7。
元素分析C21H22ClN3O3S 1.25H2O，計算值C，55.50；H，5.44；N，9.25。實測值C，55.73；H，5.14；N，8.88。
實施例27N-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(111)在反應瓶中，加入5ml吡啶和3，5-雙(三氟甲基)苯胺(0.31ml，2.0mmol)，在室溫下攪拌中加入事先製備的9-乙基咔唑-3-磺醯氯(600mg，2.05mmol)，繼續反應1.5小時，然後減壓蒸去吡啶，用VLC分離，得到白色固體(852mg，88％)，mp152-153℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，4.49(q，J＝7.2Hz，2H)，7.32(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.70-7.74(m，4H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，8.32(d，J＝7.5Hz，1H)，8.74(s，1H)，11.14(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ142.0，140.9，140.8，131.6(q，J＝132.0Hz)，128.6，127.5，124.2，123.3(q，J＝1084.0Hz)，122.2，122.1，121.3，120.8，120.6，118.7，116.6，110.4，110.3，37.8，14.0。
元素分析C22H16F6N2O2S計算值C，54.32；H，3.32；N，5.76。實測值C，54.31；H，3.33；N.5.47。
以下化合物(68)和(69)用實施例27相同的方法製備。
實施例28N-(苯並噻唑-2-取代)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺(68)產物為棕色固體，收率76％；mp 255-257℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.28(t，J＝6.6Hz，3H)，4.46(q，J＝6.6Hz，2H)，7.20-7.26(m，3H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，13.04(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ166.4，141.1，140.3，136.3，132.1，127.1，126.8，124.7，123.5，123.4，122.7，121.9，121.6，121.0，119.8，119.1，112.6，109.7，109.3，37.3，13.6。
元素分析C21H17N3O2S20.2H2O，計算值C，61.35；H，4.27；N，10.22。實測值C，61.42；H，3.95；N，10.06。
實施例299-乙基-N-(6-甲氧基苯並噻唑-2-取代)-咔唑-3-磺醯胺(69)產物為棕色固體，收率56％；mp 292-294℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.73(s，3H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.52(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，8.67(s，1H)，12.89(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ165.9，156.0，141.1，140.3，132.2，130.0，126.8，126.0，123.5，121.9，121.5，121.0，119.8，119.1，114.6，113.4，109.7，109.4，107.0，55.7，37.3，13.7。
元素分析C22H19N3O3S21.25H2O，計算值C，57.43；H，4.72；N，9.13。實測值C，57.44；H，4.48；N，8.84。
實施例30N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(133)在反應瓶中加入10mlTHF和實施例4化合物(43)(850mg，2.0mmol)，在室溫下攪拌中加入二甲胺基乙醯氯鹽酸鹽(460mg，2.9mmol)，5分鐘後，加入二甲胺基吡啶(DMAP)(30mg，0.2mmol)，二異丙基乙基胺(1.25ml，7.2mmol)，繼續反應過夜。然後，減壓蒸去大部分溶劑，用100ml乙酸乙酯稀釋、5％NaHCO3溶液和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得到白色固體。將其溶於15ml無水乙酸乙酯，在冰水浴中通入氯化氫氣體，使其飽和，然後室溫攪拌2小時，將沉澱過濾，得到白色固體(133)，收率71％；mp218-220℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，2.65(s，6H)，3，75(s，3H)，3.83(s，6H)，3.92(s，2H)，4.55(q，J＝6.9Hz，2H)，6.79(s，2H)，7.33(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，8.43(d，J＝7.5Hz，1H)，8.92(s，1H)，9.68(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ165.1，153.2，142.3，140.5，138.7，129.0，127.3，127.1，126.4，122.9，121.8，121.3，120.5，110.0，109.4，108.0，97.4，60.1，58.0，56.1，43.4，37.5，13.8。
元素分析C27H31N3O6S HCl 0.25H2O，計算值C，57.23；H，5.79；N，7.42。實測值C，57.18；H，5.75；N，7.25。
以下化合物(134)、(144)、(146)和(145)用實施例30相同的方法由相應的咔唑磺醯胺(105)、(88)、(130)和(131)進行製備。
實施例31N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(134)該產物為白色固體，收率80％；mp 216-218℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.64(s，6H)，3.77(d，J＝17.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.08(d，J＝17.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，9.89(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ165.5，163.6，158.8，143，9，143.4，141.6，127.2，126.9，126.5，122.9，121.6，121.4，121.0，120.5，110.1，109.2，108.8，102.4，57.6，54.1，53.9，43.2，29.5。
元素分析C24H26N4O5S HCl，計算值C，55.53；H，5.25；N，10.80。實測值C，55.35；H，5.23；N，10.58。
實施例32N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(144)該產物為白色固體，收率68％；mp 225-227℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.65(s，6H)，3.75(s，3H)，3.83(s，6H)，3.91(s，2H)，4.00(s，3H)，6.78(s，2H)，7.34(m，1H)，7.60(m，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，8.12(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，8.92(d，J＝1.8Hz，1H)，9.63(s，1H)。
實施例33N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(146)該產物為白色固體，收率67％；mp 178-180℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.62(s，6H)，3.62(d，J＝17.1Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.89(s，3H)，3.99(s，3H)，4.02(d，J＝17.1Hz)，7.27(s，1H)，7.60(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.0，0.9Hz，1H)，8.40(d，J＝8.1Hz，1H)，8.64(d，J＝0.9Hz，1H)，8.72(s，1H)。
實施例34N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基-N-(2，4，6--三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽(145)該產物為白色固體，收率67％；mp 223-225℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.61(s，6H)，3.71(s，2H)，3.82(s，6H)，3.89(s，3H)，3.97(s，3H)，6.44(s，2H)，7.33(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.2，7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，8.80(s，1H)，9.70(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ165.7，162.8，158.0，143.3，141.6，127.5，127.1，126.9，123.1，121.6，121.1，120.7，120.4，110.1，108.8，103.7，91.5，57.1，56.2，55.9，43.0，29.5。
以下的化合物用實施例1相同的方法由相應的3-氨基-9-甲基或乙基咔唑與芳雜環磺醯氯製得。
實施例35N-(9-甲基咔唑-3-取代)-4-甲氧基苯磺醯胺(84)產物為白色固體，收率87％；mp 206-208℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ3.73(s，3H)，3.79(s，3H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(s，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，8.66(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ162.2，141.0，138.9，131.2，129.1，129.0，126.0，122.0，121.5，121.4，120.2，118.8，114.3，114.2，109.4，109.2，55.5，29.0。
元素分析C20H18N2O3S，計算值C，65.55；H，4.96；N，7.65。實測值C，65.62；H，5.00；N，7.44。
實施例36N-(9-乙基咔唑-3-取代)-4-異丙基苯磺醯胺(70)產物為棕色固體，收率64％；mp 154-156℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.19(d，J＝6.0Hz，6H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H)，4.34(q，J＝6.9Hz，2H)，4.56-4.64(m，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，10.06(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.5，139.9，137.1，130.9，129.2，128.7，126.0，122.1，121.7，121.4，120.2，118.7，115.3，114.3，109.3，109.2，69.7，36.9，21.5，13.6。
元素分析C23H24N2O3S計算值C，67.62；H，5.93；N，6.86。實測值C，67.83；H，5.81；N，6.82。
實施例37N-(9-乙基咔唑-3-取代)-4-正丁基苯磺醯胺(71)產物為黃色固體，收率78％；mp 131-133℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ0.87(t，J＝7.5Hz，3H)，1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.42(m，2H)，1.58-1.67(m，2H)，3.94(t，J＝6.3Hz，3H)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09-7.17(m，2H)，7.40-7.46(m，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，9.85(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ161.7，139.9，137.1，131.1，129.2，129.0，126.0，122.2，121.7，121.3，120.3，118.7，114.5，14.2，109.3，109.1，67.6，37.0，30.4，18.6，13.6，13.5。
元素分析C24H26N2O3S計算值C，68.21；H，6.21；N，6.63。實測值C，68.36；H，6.04；N，6.50。
實施例38N-(9-乙基咔唑-3-取代)-4-苯氧基苯磺醯胺(72)產物為棕色泡沫狀固體，收率70％。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，6.99-7.04(m，4H)，7.11-7.22(m，3H)，7.36-7.49(m，4H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(s，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，9.95(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ160.5，154.8，139.9，137.2，133.6，130.3，129.3，128.9，126.0，124.8，122.2，121.7，120.3，120.0，118.8，117.5，114.6，109.4，109.2，37.0，13.7。
元素分析C26H22N2O3S，計算值C，70.56；H，5.02；N，6.33。實測值C，70.65；H，4.75；N，6.29。
實施例39N-(9-乙基咔唑-3-取代)-3-甲氧基苯磺醯胺(95)淡棕色固體，收率71％；mp 176-178℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，3.70(s，3H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，7.10-7.18(m，3H)，7.27-7.29(m，2H)，7.37-7.48(m，3H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，10.02(s，1H).
13C NMR(DMSO-d6)；δ159.2，140.8，139.9，137.2，130.3，128.7，126.1，122.1，121.6，121.5，120.3，118.9，118.8，118.4，114.6，111.7，109.4，109.2，55.5，37.0，13.7.
元素分析C21H20N2O3S，計算值C，68.29；H，5.31；N，7.36。實測值C，65.95；H，5.23N，7.21。
實施例40N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2，5-二甲氧基苯磺醯胺(96)產物為微白色固體，收率84％；mp 237-239℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.25(t，J＝6.6Hz，3H)，3.62(s，3H)，3.91(s，3H)，4.35(q，J＝6.6Hz，2H)，7.07-7.17(m，5H)，7.39-7.45(m，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，9.71(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ152.0，150.3，139.9，137.0，128.8，127.1，125.9，122.0，121.6，121.1，120.1，119.5，118.7，115.1，113.9，113.9，109.2，109.1，55.3，55.6，36.9，13.6。
元素分析C22H22N2O4S 0.2H2O計算值C，63.81；H，5.46；N，6.77。實測值C，63.78；H，5.43；N，6.74。
實施例41N-(9-乙基咔唑-3-取代)-3，4-二甲氧基苯磺醯胺(46)產物為淡棕色固體，收率77％；mp 168-169℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.24(t，J＝6.6Hz，3H)，3.68(s，3H)，3.73(s，3H)，4.35(q，J＝6.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.11-7.23(m，4H)，7.43(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，9.85(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ151.9，148.4，139.9，137.1，131.1，129.1，126.0，122.1，121.7，121.5，120.6，120.3，118.7，114.5，110.9，109.5，109.3，109.2，55.6，36.9，13.6。
元素分析C22H22N2O4S 0.25H2O，計算值C，63.66；H，5.42；N，6.75。實測值C，63.41；H，5.32；N，6.68。
實施例42N-(9-乙基咔唑-3-取代)-3-氰基苯磺醯胺(102)產物為白色固體，收率71％；mp 198-200℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05-8.09(m，2H)，10.20(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ140.8，140.0，137.5，131.2，130.6，130.2，127.9，126.2，122.3，121.9，121.6，120.4，118.8，117.4，115.4，112.3，109.5，109.3，37.0，13.6。
元素分析C21H17N3O2S 0.2H2O，計算值C，66.54；H，4.64；N，11.09。實測值C，66.52；H，4.54；N，10.83。
實施例43N-(9-乙基咔唑-3-取代)-6-(嗎啉-4-取代)苯磺醯胺(103)產物為微白色固體，收率68％；mp 172-173℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.26(t，J＝6.9Hz，3H)，3.43(t，J＝4.8Hz，4H)，3.58(t，J＝4.8Hz，4H)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.43(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(d，J＝2.1Hz，1H)，9.88(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ159.7，147.2，139.9，137.0，135.9，129.1，126.0，123.4，122.1，121.6，121.0，120.3，118.7，113.9，109.4，109.2，105.9，65.7，44.3，36.9，13.7。
HR-MS C21H23N4O3S，計算值437.1647。實測值437.1630。
實施例44N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2-萘磺醯胺(47)產物為黃色固體，收率82％；mp 162-164℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.20(t，J＝6.9Hz，3H)，4.30(q，J＝6.9Hz，2H)，7.08-7.15(m，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.51-7.64(m，3H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.95-8.07(m，4H)，8.34(s，1H)，10.14(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ140.6，137.9，137.5，134.9，132.3，129.9，129.8129.5，129.4，128.7，128.2，126.8，123.1，122.9，122.4，122.3，121.0，119.5，115.5，110.1，109.9，37.7，14.3。
元素分析C24H20N2O4S，計算值C，71.97；H，5.04；N，7.00。實測值C，71.78；H，4.77；N，6.92。
實施例45N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2-噻吩磺醯胺(48)產物為棕色固體，收率87％；mp 186-188℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.26(t，J＝6.9Hz，3H)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H)，7.06(dd，J＝4.5，3.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，10.15(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ156.7，140.0，137.4，133.0，132.1，128.5，127.5，126.1，122.1，121.8，120.3，118.8，114.9，109.4，109.3，99.5，37.0，13.7。
元素分析C18H16N2O2S，計算值C，60.64；H，4.53；N，7.86。實測值C，60.43；H，4.34；N，7.73。
實施例46N-(9-乙基咔唑-3-取代)-1-苯並噻吩-2-磺醯胺(49)產物為棕色固體，收率58％；mp 186-188℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，4.35(q，J＝6.9Hz，2H)，7.15(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.38-7.50(m，4H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.92-7.94(m，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，10.42(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ140.9，140.6，140.O，137.5，137.3，129.3，128.2，127.2，126.1，125.8，125.4，123.0，122.2，121.7，120.4，118.8，115.0，109.5，109.3，37.0，13.7。
元素分析C22H18N2O2S2，計算值C，64.99；H，4.47；N，6.89。實測值C，65.07；H，4.44；N，7.10。
權利要求
1.咔唑磺醯胺衍生物或其鹽，具有如下通式(I) 其中R1代表氫，連接於苯環的一個或多個硝基、氨基、取代的氨基、滷素、氰基、酯基、醯胺基、羥基、巰基、取代或未取代的低級烷基、低級烷氧基或芳基氧基、低級烷硫基或芳基硫基；R2代表氫，低級烷基；X代表SO2NR3或NR3SO2，或者是其鹽，其中R3代表氫，低級烷基，或通式(II)表示的取代的醯基； R1代表低級烷基，或通式(III)表示的胺取代的低級烷基或其鹽； 該通式(III)中的n是1-6；R2、R3分別代表相同或不同的以下基團氫、低級烷基、羥基烷基、胺基烷基；或R2、R3通過氮連接在一起形成5-7元環胺基團，或者是其鹽；Ar代表取代的苯基，其取代基可以是一個或多個低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基、巰基、氨基、取代的氨基、醯胺基、酯基、硝基、氰基、滷素或滷代烷基；吡啶基或取代的吡啶基，其取代基可以是一個或多個低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基、巰基、氨基、取代的氨基、醯胺基、酯基、硝基、氰基或滷素；嘧啶基或取代的嘧啶基，其取代基可以是一個或多個低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基、巰基、氨基、取代的氨基、醯胺基、酯基、硝基、氰基或滷素；或者，噻吩、雙環或三環芳雜環。
2.權利要求1所述的咔唑磺醯胺衍生物或其鹽，其中，R1選自氫、硝基、氨基或醯胺基、低級烷基或低級烷氧基。
3.權利要求1所述的咔唑磺醯胺衍生物或其鹽，其中，X是SO2NR3或NR3SO2，或者是其鹽酸鹽，其中的R3為氫或胺基取代的低級烷醯基。
4.權利要求1所述的咔唑磺醯胺衍生物或其鹽，其中，Ar是取代的苯基、吡啶基或嘧啶基時，取代基選自低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、羥基、氨基、一取代或二取代的氨基、醯胺基、酯基、硝基、氰基、滷素或三氟烷基。
5.權利要求4所述的咔唑磺醯胺衍生物或其鹽，其中，Ar為3-烷氧基苯基、5-烷氧基苯基、二或三烷氧基苯基、氯-烷氧基苯基、氰基苯基或烷氧基吡啶基。
6.權利要求1-5任一項所述的咔唑磺醯胺衍生物或其鹽，其包括N-(3，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(3，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺；9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺；N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-磺醯胺；N-(2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺；N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺；9-甲基N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺；9-乙基-6-硝基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺；6-氨基-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺；9-乙基-N-(4-氟苯基)-咔唑-3-磺醯胺；9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-取代)-咔唑-3-磺醯胺；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺；9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-取代)-咔唑-3-磺醯胺；N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽；N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽；N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽；N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽；N-(9-乙基咔唑-3-取代)-3-甲氧基苯磺醯胺；N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2，5-二甲氧基苯磺醯胺。
7.權利要求6所述的咔唑磺醯胺衍生物或其鹽，其包括；9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺；9-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺；N-(2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺；N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺；9-甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺；9-乙基-6-硝基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺；6-氨基-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺；9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-取代)-咔唑-3-磺醯胺；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺醯胺；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺醯胺；9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-取代)-咔唑-3-磺醯胺；N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-乙基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽；N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-取代)-N-[(二甲胺基)乙醯基]-9-甲基咔唑-3-磺醯胺鹽酸鹽。
8.權利要求1-7任一項所述咔唑磺醯胺衍生物或其鹽作為微管蛋白抑制劑的應用。
9.權利要求1-7任一項所述咔唑磺醯胺衍生物或其鹽在製備抗腫瘤藥物中的應用。
10.一種抗腫瘤藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求1-7任一項所述的咔唑磺醯胺衍生物或其鹽和藥學上可接受的藥用輔料。
11.權利要求1所述的咔唑磺醯胺衍生物或其鹽的製備方法，包括利用磺醯氯化合物與氨基化合物的反應製備咔唑磺醯胺或咔唑取代的芳雜環磺醯胺的過程。
12.權利要求11所述的製備方法，其中，所述磺醯氯化合物與氨基化合物的反應包括利用取代的咔唑磺醯氯與芳基氨反應，或氨基咔唑與芳雜環磺醯氯反應的過程。
13.權利要求11或12所述的製備方法，其還包括反應的產物再與烷醯氯繼續反應製備所述咔唑磺醯胺衍生物的藥用鹽的過程。
全文摘要
本發明提供了一種新咔唑磺醯胺衍生物及藥用鹽，具有以下通式(I)，該化合物可以作為小分子微管蛋白抑制劑，不僅具有抗微管作用，還具有顯著的抗腫瘤活性，並且具有分子量小，合成簡單，毒副作用小的優點。本發明還提供了含有該咔唑磺醯胺衍生物作為活性成分的藥物組合物。
文檔編號A61K31/403GK1807413SQ20051010525
公開日2006年7月26日 申請日期2005年9月28日 優先權日2005年9月28日
發明者胡來興, 大衛·W·博伊金, 李卓榮, 蔣建東 申請人:中國醫學科學院醫藥生物技術研究所, 喬治亞州立大學研究基金會