製備烷基醚及芳基醚的方法
2023-05-14 02:58:51 3
專利名稱：製備烷基醚及芳基醚的方法
技術領域：
本發明涉及一種通過從醇和鹼生成醇化物化合物或者使用可買到的醇化物以及它們與合適的芳基滷化物在存在銅鹽及合適配體的情況下反應來製備有機化合物的方法(方程式I)。
(方程式I)近年來，在有機金屬化學的普遍性熱潮進程中銅-促進的偶合反應已經變得越來越重要。這種合成方法特別在製備用於製藥及農用化學品工業的化合物方面是至關緊要的，因為由此可組裝製藥及農用化學品領域所需要的精細化學品的越來越複雜的結構。
在這方面，所述銅-促進C，X-連接反應(X＝雜原子)，例如，例如，碳-氮偶合、碳-氧偶合或者碳-硫偶合，提供一種組裝複雜有機結構的非常多用途的合成可能性。
大量偶合反應是已知的，其中大多數連接反應具有以下特徵(1)當進行所述反應時，加入與所述銅金屬形成配合物的配體。在這種情況下所述配體是芳香族或脂肪族醯胺或醇。
(2)所述反應獲得一般為30-80％且主要在50與70％之間的轉化率(通過GC或HPLC確定)。因此，相當大量的前體(芳基滷化物)保留在所述反應混合物中，必須通過複雜的後處理方法來除去。
(3)一般的反應時間是24-48h，主要在36與42h之間。
(4)在已經進行所述合成之後，一般將所述反應混合物進行水後處理，在這種情況下所述有機配體常常與所述偶合產物一起存在於有機相中，經常使得精細的處理方法例如，例如，柱色譜，成為必需的。
(5)所述反應在有機溶劑中稀釋進行，優選使用溶劑例如2-丙醇、甲苯、乙二醇、甲醇、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、三乙胺或它們的混合物。
Buchwald等人描述了銅-促進的C，O-連接反應的一個例子(WO02/085 838 A1)。在該方法中，例如，在存在CuI、Cs2CO3及配體的情況下，從3，5-二甲基碘代苯以及正丁醇形成1-丁氧基-3，5-二甲基苯(方程式II)。在這種情況下，一般的配體是2-苯基苯酚、2，6-二甲基苯酚、2-異丙基苯酚、1-萘酚、N，N-二甲基甘氨酸、甲基亞氨基二乙酸及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。在這種情況下所獲得的收率為20-81％且在105℃下反應時間為36h。
(方程式II)在這種情況下以2-苯基苯酚(＝2-羥基聯苯)獲得最好的收率，其是一種歸類為非常具環境毒性且可能致癌的化合物(R40)。這代表了該方法的重大缺點，並且使得很難使用該方法來製備製藥精細化學品，其超越了與這種CMR物質在製備過程中的工業用途相關的一般性問題。
所述方法的進一步缺點在於，在通過水處理終止所述反應之後，所述有機產物相被所述配體汙染。配體經常可溶於常規有機溶劑，這意味著只有通過精細的額外操作才可將它們與所述偶合產物分離。另外，由於所述金屬對這些配體的高親合力，所述產物常常含有銅殘餘物。從工業製造的角度出發，這同樣是不利且不經濟的。
在一些情況下，使用大量溶劑混合物，其中一些是配合物，來進行所述方法，但這些對於工業製造而言代表一種相當可觀的成本因素。將必須通過精細的、能源密集的蒸鎦方法來分離所述溶劑混合物，以致往往不可能經濟地將其進行分餾處理。然而，所使用溶劑的重複利用是工業大規模生產的一個不可缺少的先決條件。
所描述的反應一般以大約2-5％的前體濃度進行。就工業而言，這種稀釋方法是不經濟的，因為當進行製造過程時，這種低的時空收率將導致更高的製造成本。
Buchwald等人所描述的C，O連接一般從芳基碘化合物開始以便能夠在所述偶合反應中獲得60-80％的轉化率，但從成本的角度出發，將優選使用價格更合理的溴化物及氯化物。
為了能夠將精細化學品應用於藥物領域，它們常常必須滿足與化學純度及異構體含量有關的嚴格標準。為了實現這一目標，使得可以將所使用的芳基滷化物完全轉化為相應C，O-偶合產物成為可能的高效催化劑體系是必需的，因為前體殘餘物從所述偶合產物中的去除常常可能是不充分的或僅是盡最大努力的。Buchwald所描述的C，O-連接方法提供一般僅是60-80％的收率，這使得很難甚至在一些情況下不可能通過該方法製備高純度的且不含前體的產物。
由於所陳述的原因，因此將非常合乎需要的是具有一種方法，其通過使用少量無毒或無環境危害的配體使得銅-催化的C，O偶合成為可能，並且具有儘可能定量的轉化率，這意味著在所述處理期間所述配體容易從所述有機偶合產物中去除。在這一點上，還將尤其合乎需要的是可獲得比迄今為止所描述的體系明顯活性更高的銅-配體催化劑體系，從而使得減少目前一般的36-42h反應時間以及用＞10％的前體濃度進行所述反應來顯著改善所述時空收率成為可能。更進一步的意圖在於這種方法通過所使用的配體是可溶於水的且因此在水處理之後所述金屬進入水相而提供不含銅的產物。
本發明實現了所有這些目的並且提供一種極具吸引力的偶合醇化物來製備式(III)化合物的方法，該方法將式(II)的化合物與a)醇化物或b)醇R1-OH和鹼
在存在含銅催化劑以及配體的條件下反應，其中所述取代基R1至R6、X1至X5以及Hal具有以下含義R1是選自以下的取代基甲基、伯、仲或叔、環狀或非環狀C1至C12烷基基團、取代的環狀或非環狀C1至C12烷基基團或者苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳基基團。
R2-5是選自以下的取代基氫、甲基、伯、仲或叔、環狀或非環狀的且其中一或多個氫原子任選地被氟或氯替換的烷基基團，例如，CF3、取代的環狀或非環狀烷基基團、烷氧基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苯基、取代苯基、雜芳基、取代雜芳基、烷硫基、芳硫基、二芳基膦基、二烷基膦基、烷基芳基膦基、二烷基-、芳基烷基-或二芳基-氨基羰基、單烷基-或單芳基氨基羰基、CO2-、烷基-或芳氧基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、硝基、氰基基團，或者兩個相鄰的基團R2-5共同形成芳香族、雜芳香族或脂肪族稠合環；Hal是氯、溴、碘、烷基-磺酸酯或芳基磺酸酯，X1-5相互獨立地是碳或氮，或者在每種情況下由形式雙鍵連接的兩個相鄰的XiRi一起是O(呋喃)、S(噻吩)、NRH或Nri(吡咯)。
在這一點上所述方法的特點在於可以實現定量反應，並且所述反應時間一般減少至8-12h。與C，O偶合的各種常規方案相比較，本新方法進一步顯示額外的好處，其一般用作配體的低聚乙二醇及聚乙二醇或聚胺沒有任何毒性且一般不歸類為危險品。所述方法的進一步優點在於所述配體及銅化合物都可容易地從相應的偶合產物中去除，因為，一方面，它們往往非常容易溶於水，這與所述有機偶合產物相反，以及，另一方面，它們往往具有高沸點，這防止在通過蒸餾處理期間汙染所述偶合產物。
所使用的配體是通式(IV)的非環狀和/或環狀低聚-及聚乙二醇，低聚-及聚醯胺，或者低聚-或聚氨基乙二醇。
在這一點上，式(IV)中的R7-8是選自以下的取代基{氫、甲基、伯、仲或叔、環狀或非環狀的且其中一或多個氫原子任選地被氟或氯替換的烷基基團，例如，CF3、取代的環狀或非環狀烷基基團}。所述基團R7及YR8還可以一起形成環。
k是[CR2]單元的數目以及n是[X[CR2]k]單元的數目，其中k是＞0的整數以及n是＞1的整數。
所述雜原子X及Y相互獨立地是氧或氮(NH或NRi)，對於它們，可能同時是氮(NH或NRi)以及同時是氧或者互相分別是氧(NH或NRi)或氮。在式(IV)中的基團R是選自以下的[CR2]單元的取代基{氫、甲基、伯、仲或叔、環狀或非環狀的且其中一或多個氫原子任選地被氟或氯替換的烷基基團，例如，CF3、取代的環狀或非環狀烷基基團}。在這方面，相鄰[CR2]單元的取代基R還可以一起形成雙鍵或是芳香環的一部分。
所用作催化劑的物質由銅粉或者氧化態為0、+1或+2的銅化合物組成。
優選使用的醇化物是其中R1是烷基基團例如甲基、乙基、2-丙基或叔丁基的那些。這些醇化物R1-O-任選地是購買的，如果市場上買得到的話，或在先前步驟中生成的或在所述反應期間由於鹼的存在而在所述反應混合物中(隨後)形成的。在後者的情況下，將所述合適的醇R1-OH與市場上可買到的鹼反應，例如與碳酸鹽、氫化物、氫氧化物或者磷酸鹽反應。
優選的可通過本發明的方法而被反應的式(II)滷代芳香族化合物是，例如，苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、呋喃、噻吩、吡咯、任何N-取代的吡咯或萘。合適的例子是2-、3-和4-溴代三氟甲苯，2-、3-和4-碘代三氟甲苯，2-、3-溴代噻吩，2-、3-、4-溴代吡啶，3，5-二甲基溴代苯，3，5-二甲基氯代苯，3，5-二甲基碘代苯。
合適溶劑的例子是四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二正丁基醚、二異丙基醚或醇例如甲醇、乙醇、2-丙醇或正丁醇。優選使用甲醇、乙醇和2-丙醇。
所優選的反應溫度在+25℃與+200℃之間，以及特別優選在60與120℃之間的溫度。
所使用的化合物優選為這些，例如氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、氧化銅(I)、乙醯丙酮銅(II)、溴化銅(II)、碘化銅(II)，特別優選氯化銅(I)及溴化銅(I)。在大多數情況下可使用非常少量的銅催化劑，一般使用的銅的量一般在20與0.01mol％之間，特別典型的量在5與0.05mol％之間。
根據式(IV)的配體的典型例子是例如十六烷氧基丙醇、十八烷氧基乙醇、十六烷氧基丙基甲基醚、十八烷氧基乙基甲基醚、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000、聚乙二醇二甲醚250、聚乙二醇二甲醚500、聚乙二醇二甲醚2000、1，4，10-三氧雜-7，1 3-二氮雜環十五烷、2-(2-氨基乙氧基)乙醇、四亞乙基五胺、以及冠醚例如12-冠-4、18-冠-6、苯並-15-冠-5、苯並-18-冠-6、癸基-18-冠-6、二苯並-18-冠-6、N-苯基氮雜-15-冠-6的化合物，可能使用一種化合物或一起使用多種化合物。在大多數情況下可使用非常少量的配體，一般使用的配體的量在40與0.02mol％之間，特別典型的量在10與0.1mol％之間。
通常使用水處理，以將水或含水無機酸計量加入反應混合物或者將反應混合物計量加入水或含水無機酸的方式進行。在此通過調節將在每種情況下被分離的所述產物的pH值來實現最好的收率，即，通常是漸漸酸性pH值，以及在雜環的情況下是弱鹼性pH值。在加入水之後通常過濾所述反應混合物，以便去除不溶的銅化合物。例如通過萃取以及濃縮所述有機相來分離所述反應產物。可選地，可通過蒸餾從所述水解混合物中去除所述有機溶劑以及可通過過濾分離隨後沉澱的產物。
從本發明方法得到產物的純度通常是高的，但對於特殊應用(製藥前體)，還可進行進一步的純化步驟，例如通過重結晶或最終的蒸餾。反應產物的收率為60-99％，以及典型的收率尤其是85-99％。
本發明的方法開拓了一種將芳香族滷化物及磺酸酯轉化為相應的烷氧基-或芳氧基-取代的化合物的非常經濟的方法。
本發明的方法將通過以下實施例進行說明，但不限制本發明於此實施例1從2-溴代噻吩製備2-甲氧基噻吩 將300g 2-溴代噻吩(1.84mol)引入2.64g溴化銅(I)(CuBr，1mol％)、18.4g聚乙二醇二甲醚(PEG DME)500(2mol％)及660g甲醇鈉的甲醇溶液(30％強度)的混合物(前體濃度30.6％)中並加熱至90℃。在通過GC確定轉化率之後，其是＞98％(總計8h)，將所述反應混合物加至500g水中。然後將其經Decalite過濾，並萃取所述混合物兩次，每次用150g MTBE。將所合併的有機相真空分餾得到182g 2-甲氧基噻吩(1.59mo l，86.4％)，GC純度＞99％a/a。
實施例2從3-溴代噻吩製備3-甲氧基噻吩 將185g 3-溴代噻吩(1.13mol)引入3.24g溴化銅(I)(CuBr，2mol％)、14.1g PEG DME 250(5mol％)及407g甲醇鈉的甲醇溶液(30％強度)的混合物(前體濃度30.4％)中並加熱至90℃。在通過GC確定轉化率之後，其是＞98％(總計10h)，將所述反應混合物加至300g水中。隨後將其經decalite過濾，並萃取所述混合物兩次，每次用120gMTBE。將所合併的有機相真空分餾得到117.4g 3-甲氧基噻吩(1.03mol，91％)，GC純度＞99％a/a。
實施例3從1-溴代-3，5-雙(三氟甲基)苯製備3，5-雙(三氟甲基)苯甲醚 將25g 1-溴代-3，5-雙(三氟甲基)苯(85mmol)引入366mg溴化銅(I)(CuBr，3mol％)、1.57g 18-冠-6(7mol％)及92.3g甲醇鈉的甲醇溶液(30％強度)的混合物(前體濃度21％)中並加熱至105℃。在通過GC確定轉化率之後，其是＞97％(總計22h)，將所述反應混合物加至175g水中。通過計量加入鹽酸而將所述混合物調節至pH值5-6，然後將其經decalite過濾。萃取所述混合物兩次，每次用150g二氯甲烷。將所合併的有機相真空分餾得到16.5g 3，5-雙(三氟甲基)苯甲醚(6 8mmol，79.4％)，GC純度＞98.5％a/a。
實施例4從2-溴代-3-(三氟甲基)吡啶製備2-乙氧基-3-(三氟甲基)吡啶 將45g 2-溴代-3-(三氟甲基)吡啶(0.2mol)引入574mg溴化銅(I)(CuBr，2mol％)、2g(4mol％)聚乙二醇二甲醚250及136g乙醇鈉的乙醇溶液(20％強度)的混合物(前體濃度24.5％)中並加熱至100℃。在通過GC確定轉化率之後，其是＞99％(總計9h)，將所述反應混合物加至125g水中。通過計量加入鹽酸而將所述混合物調節至pH值9，然後將其經decalite過濾。萃取所述混合物兩次，每次用135g甲苯。將所合併的有機相真空分餾得到32.1g 2-乙氧基-3-(三氟甲基)吡啶(0.17mmol，84％)，Gc純度＞99％a/a。
實施例5從2-溴代-5-甲基吡啶製備2-甲氧基-5-甲基吡啶 將250g 2-溴代-5-甲基吡啶(1.45mol)引入2.1g溴化銅(I)(CuBr，1mol％)、14.5g(2mol％)聚乙二醇二甲醚500及457g甲醇鈉的甲醇溶液(30％強度)的混合物中(前體濃度34.5％)並加熱至90℃。在通過GC確定轉化率之後，其是＞98.5％(總計17h)，將所述反應混合物加至750g水中。通過計量加入鹽酸而將所述混合物調節至pH值9，然後將其經decalite過濾。萃取所述混合物兩次，每次用350g MTBE。將所合併的有機相真空分餾得到162.8g 2-甲氧基-5-甲基吡啶(1.32mol，91％)，GC純度＞98％a/a。
實施例6從2-溴代-3-甲基噻吩製備2-乙氧基-3-甲基噻吩 將45g 2-溴代-3-甲基噻吩(0.25mol)引入1.79g溴化銅(I)(CuBr，5mol％)、7.5g(12mol％)聚乙二醇二甲醚250及255g乙醇鈉的乙醇溶液(20％強度)的混合物(前體濃度14.5％)中並加熱至110℃。在通過GC確定轉化率之後，其是＞98.5％(總計17h)，將所述反應混合物加至600g水中。然後將其經decalite過濾，並萃取所述混合物兩次，每次用350g MTBE(甲基叔丁基醚)。將所合併的有機相真空分餾得到31.3g 2-甲氧基-3-甲基-吡啶(0.22mol，87％)，GC純度＞99％a/a。
權利要求
1.一種製備式(III)的化合物的方法，該方法將式(II)的化合物與a)醇化物或b)醇R1-OH和鹼 在存在含銅催化劑以及配體的情況下反應，其中所述取代基R1至R6、X1至X5以及Hal具有以下含義R1是選自以下的取代基甲基、伯、仲或叔、環狀或非環狀C1至C12烷基基團、取代的環狀或非環狀C1至C12烷基基團或者苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳基基團；R2-5是選自以下的取代基氫、甲基、伯、仲或叔、環狀或非環狀的且其中一或多個氫原子任選地被氟或氯替換的烷基基團，例如，CF3、取代的環狀或非環狀烷基基團、烷氧基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苯基、取代苯基、雜芳基、取代雜芳基、烷硫基、芳硫基、二芳基膦基、二烷基膦基、烷基芳基膦基、二烷基-、芳基烷基-或二芳基-氨基羰基、單烷基-或單芳基氨基羰基、CO2-、烷基-或芳氧基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、硝基、氰基基團，或者兩個相鄰的基團R2-5共同形成芳香族、雜芳香族或脂肪族稠合環；Hal是氯、溴、碘、烷基-磺酸酯或芳基磺酸酯，X1-5相互獨立地是碳或氮，或者在每種情況下由形式雙鍵連接的兩個相鄰的XiRi一起是O、S、NRH或NRi。
2.權利要求1的方法，其中所使用的配體是通式(IV)的非環狀和/或環狀低聚-及聚乙二醇，低聚-及聚醯胺或者低聚-及聚氨基乙二醇 其中R7-8是選自以下的取代基氫、甲基、伯、仲或叔、環狀或非環狀的且其中一或多個氫原子任選地被氟或氯替換的烷基基團、取代的環狀或非環狀烷基基團或者所述基團R7及YR8一起形成環；k是＞0的整數以及n是＞1的整數；X及Y相互獨立地是0、NH或NRi，R是選自以下的取代基氫、甲基、伯、仲或叔、環狀或非環狀的且其中一或多個氫原子任選地被氟或氯替換的烷基基團、或取代的環狀或非環狀烷基基團或者相鄰[CR2]單元的取代基R一起形成雙鍵以及是烯基基團或是芳香環的一部分。
3.權利要求1和/或2的方法，其中使用一種或多種以下化合物作為配體十六烷氧基丙醇、十八烷氧基乙醇、十六烷氧基丙基甲基醚、十八烷氧基乙基甲基醚、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000、聚乙二醇二甲醚250、聚乙二醇二甲醚500、聚乙二醇二甲醚2000、1，4，10-三氧雜-7，13-二氮雜環十五烷、2-(2-氨基乙氧基)乙醇、四亞乙基五胺、冠醚。
4.前述權利要求至少一項的方法，其中所述催化劑包含氧化態為0、+1或+2的銅。
5.權利要求4的方法，其中所述催化劑包括氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、氧化銅(I)、乙醯丙酮銅(II)、溴化銅(II)、碘化銅(II)或銅粉。
6.前述權利要求至少一項的方法，其中所述催化劑包含範圍為20至0.01mol％的銅。
7.前述權利要求至少一項的方法，其中所述配體以40至0.02mol的量使用。
8.前述權利要求至少一項的方法，其中所使用的式(I I)起始化合物是苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、呋喃、噻吩或任選取代的吡咯或萘類化合物。
9.前述權利要求至少一項的方法，其中所述方法在選自以下的溶劑中進行四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二正丁基醚、二異丙基醚、甲醇、乙醇、2-丙醇或正丁醇。
10.前述權利要求至少一項的方法，其中所述方法在範圍為+25℃到+200℃的溫度下進行。
全文摘要
製備式(III)的化合物的方法，該方法將式(II)的化合物與a)醇化物或b)醇R1－OH和鹼在存在含銅催化劑以及配體的情況下反應，其中X
文檔編號B01J31/30GK101085710SQ20071010657
公開日2007年12月12日 申請日期2007年6月6日 優先權日2006年6月7日
發明者A·穆特, B·J·勞施 申請人:齊明藥化