一種製備東莨菪素的新方法

2023-05-14 03:23:46 2

專利名稱：一種製備東莨菪素的新方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體地涉及一種製備東莨菪素(Scopoletin)的新方法。
背景技術：
東莨菪素(Scopoletin)又稱東莨菪內酯、東莨菪甙元、莨菪亭、莨菪酚等，屬於香豆 素類化合物，其化學名為6-甲氧基-7-羥基香豆素，其結構如式I所示。東莨菪素主要存在於 茄科植物東莨菪(Swpolia japonica Maxim.)根，顛茄(Atr叩a balladonna L.)，傘形植物興 安白芷(Angelica dahurica Benth. etHook.)根中。已有研究表明，東莨菪素具有明顯的藥 理活性，如鎮痛、抗炎、降血壓、解痙、抗腫瘤及防治高尿酸血症等方面活性，具有很重要
的藥用價值。
formula see original document page 3 式I
2005年公丌的中國專利申請CN1615847中描述了用乙醇從大果飛蛾藤(Porana sinensis Hemsl.)粗粉中提取東莨菪素的方法。但是，這種從植物中提取的東莨菪素的方法，產物得 率低，成本比較昂貴，所以有必要開發實用的全合成方法，以滿足對東茛菪素深入研究的需 求。目前大體已報導了三條不同的合成路線。
1962年，Donald G. Crosby等人在yo"r/7sJ flrga/ J'c 67 e肌'str/, 1962， 27: 3083-3085 中報導了以2，4-二羥基苯甲醚為原料，與3,3-二乙氧基丙酸乙酯反應，合成出6-甲氧基-7-羥基香豆素，該方法收率較從天然植物中提取的方法高，但是2,4-二羥基苯甲醚的製備比較 困難，而且3, 3-二乙氧基丙酸乙酯的價格比較貴，該方法不適合工業上大規模製備東茛菪素。
1987年，S. K. Koul等人在// 力'13/7/o"77js7 C力e啦's"y， 1987， 26B: 574_575中報導 以6,7-二甲氧基香豆素為原料，經過兩歩反應合成出6-甲氧基-7-羥基香豆素，該方法不僅收 率低，而且反應副產物需要分離，操作起來比較麻煩，該方法不適合工業上大規模製備東莨
2007年，方專等人在華西藥學雜誌，2007, 22(3) :302-303中報導以對苯醌為原料，藉助微 波加熱手段，合成了6-甲氧基-7-羥基香豆素,該方法由於微波的引入，在合成6-甲氧基-7-羥基香豆素時可使反應時間縮短、收率明顯提高，且後處理簡單、純度較好。但該微波促進 法不適合應用於工業化生產。
目前己有的這幾種製備東莨菪素的方法，有的需要使用不易得的特殊原料，成本較高， 有的反應收率不是非常理想，不具備大量製備的條件。所以，有必要繼續開發出製備工藝簡 單，原料易得，收率較高，適合工業化大規模製備東莨菪素的新方法。本發明人經過大量試 驗研究，開發出一條新的合成路線，並基於此完成本發明。

發明內容
本發明提供-種製備式I的6-甲氧基-7-羥基香豆素的方法，其包括如下歩驟formula see original document page 4 式I
(a)式III的2， 4， 5-三甲氧基苯甲醛與三氯化鋁在有機溶劑中反應， ohc、 z〇ch3
H3CO och3 式m
生成式II的2， 4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛
hct v 、oh 式 ;
(b)式II的2， 4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛 與式IV的三苯基磷乙酸乙酯在高沸點有機溶劑中高溫環合生成式I的6-甲氧基-7-羥基香a
formula see original document page 4式IV,
其中，歩驟(a)中所述的反應物2， 4， 5-三甲氧基苯甲醛與三氯化鋁的摩爾比為1: 1-1: 8，優選1: 4;反應有機溶劑為二氯甲烷和吡啶，催化劑為TEBA;歩驟(a)反應溫度為30 'C一50。C，優選4(TC;反應時間為15-25小時，優選20小時；步驟(a)還包括，反應結束 後向反應混合物中加入30-45ml濃鹽酸，優選35ml，以除去過量的三氯化鋁水合物；用二氯 甲烷萃取，所得粗品用甲苯重結晶的步驟。
其中，步驟(b)是在氮氣保護下進行的，反應物2， 4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛和三苯 基磷乙酸乙酯的摩爾比為1: l一l: 1. 5，優選1:1. 3。反應高沸點有機溶劑為N, N-二甲基苯胺； 反應溫度為16(TC—195'C，優選180°C;高溫反應的時間為4-8小時，優選5小時；歩驟(b) 還包括減壓蒸除高沸點有機溶劑，所得粗品用無水乙醚洗去部分雜質，用二氯屮烷萃取和5 %的稀鹽酸去除殘留的有機溶劑，用乙酸乙酯/石油醚柱層析，所得粗品用甲醇和石油醚重結 晶的歩驟。
本發明中所使用的催化劑TEBA，是指三乙基苄基氯化銨。
本發明中所使用的二氯甲烷為乾燥的二氯甲垸，具體是指將試劑純的二M甲烷在乾燥劑 無水硫酸鎂的存在下回流2小吋後，經過普通蒸餾製備的。
具體實施方式
實施例1:
2， 4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛的製備
室溫下，在一攪拌的三氯化鋁(26. 7g， 0.2mol)和TEBA( lg )的乾燥二氯甲烷(150ml) 的懸浮液中滴加2， 4， 5-三甲氧基苯甲醛(19. 6g， 0. lmol)的乾燥二氯甲烷(50ml)溶液。 在0-5'C條件下，慢慢滴加一定量的吡啶(25ml)，使固體完全溶解。在4(TC下回流反應5h 後，再加入另一部分的三氯化鋁(26.7g， 0.2mol)的乾燥二氯甲垸(100ml)溶液。繼續攪 拌回流15h後，冷卻至室溫，將反應混合物倒入500g碎冰中，攪拌下慢慢加入35ml濃鹽酸， 待混合液中的冰完全融化，將下層有機層分離出來，水層用二氯甲垸萃取兩次，然後將合併 的有機層用水反洗一遍，再用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，最後用甲苯重結品得到2， 4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛(15. 4g， 91. 7%， mpl52。C)。 'H-畫R(CDCl:,, 300MHz) S ，卯m: 9. 66(s， 1H, CHO)， 11.31 (s, 1H， 2-0H), 6.87 (s, 1H, 4-0H) ， 6. 51 (s, 1H'H-6) ， 6.40(s, 1H， H-3)， 3.90(s, 3H， OCH:i)。
實施例2:
6-甲氧基-7-羥基香豆素的製備
將2， 4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛 (13.44g,80咖o1)和三苯基磷乙酸乙酯 (36. 24g, i04mmo1 )溶解在250ml的N， N-二甲基苯胺中，攪拌。在氮氣保護下，將反應液在 18(TC下加熱反應5小時，反應液劇烈回流。然後自然冷卻至室溫，將行成的晶體過濾出來， 用無水乙醚洗漆得到粗品1 (7.5g)。將濾液減壓蒸除溶劑(回收N,N-二甲基苯胺)得到棕 黑色稠狀液體，加入二氯甲烷萃取，並滴入5%的稀鹽酸，用pH試紙測上層水層的pH，直至 上層水液為微酸性以充分除去殘留的N,N-二甲基苯胺。將下層的有機層分離出來，然後用一 定量的水反洗，直至上層水層為中性，將下層的有機層分離出來，加入一定量的無水硫酸鎮 乾燥。然後過濾，減壓濃縮，制砂，經矽膠柱層析，用乙酸乙酯/石油醚洗脫分離，得到粗品 2 ( 5. 3g )。將兩部分的粗品合併，用甲醇和石油醚重結晶，即得產物9.7g，收率為63.2 %， mp:203。C-206°C。 'H-NMR(CDC1:!， 300MHz) S , ppm: 7.58(s, 1H, OH) ， 3. 96(s, 3H, 0CH:i)， 6.25 (d, 1H， H-3)， 6. 92 (d， 1H, H_4) ， 6.28(s，lH， H_5) ， 6.84(s， 1H, H-8)。
儘管本發明已參照某些優選實施方案進行了描述，但是應指出，所述的實施方案是說明 性的，而不是限制性的，在本發明的範圍內許多變化和修改是可行的。基於對上述優選實施 方案的回顧，許多這樣的變化和修改被本領域技術人員認為是顯而易見的且是希望的。
權利要求
1、一種製備式I的6-甲氧基-7-羥基香豆素的方法 式I其包括將式II的2，4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛，式II與式IV三苯基磷乙酸乙酯， 式IV在高沸點有機溶劑中高溫環合生成式I的6-甲氧基-7-羥基香豆素。
2、 權利要求i的方法，其中式n的2， 4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛與式iv的:-:苯基磷乙酸乙酯最初在反應混合物中的摩爾比為l:l一l:l. 5。
3、 權利要求l的方法，其中高沸點有機溶劑為N，N-二甲基苯胺。
4、 權利要求1的方法，其中反應溫度為16CTC—195°C,高溫反應的時間為4-8小時。
5、 權利要求1的方法，其還包括減壓蒸除高沸點有機溶劑，所得粗品用無水乙醚洗去部分 雜質，用二氯甲烷萃取和5%的稀鹽酸去除殘留的有機溶劑，用乙酸乙酯/石油醚柱層析，所 得粗品用甲醇和石油醚重結晶的歩驟。
6、 權利要求l的方法，其中式II的2， 4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛的製備方法為將式III的2， 4， 5-三甲氧基苯甲醛，h3co' v 、0ch3 式m與三氯化鋁在有機溶劑中脫甲基生成式II的2， 4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛。
7、 權利要求6的方法，其中式III的2， 4， 5-三甲氧基苯甲醛與三氯化鋁在反應混合物中的 摩爾比為1:1-1:8。
8、 權利要求6的方法，其中反應溫度為3(TC—5CrC，反應時間為15-25小時，反應有機溶 劑為二氯甲烷和吡啶，催化劑為TEBA。
全文摘要
本發明涉及一種製備東莨菪素(Scopoletin)的新方法，包括(a)2，4，5-三甲氧基苯甲醛與三氯化鋁在有機溶劑中脫甲基生成2，4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛；(b)在氮氣保護下，2，4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛與三苯基磷乙酸乙酯在高沸點有機溶劑中高溫反應生成6-甲氧基-7-羥基香豆素(東莨菪素)。本發明的製備方法能工業化大規模有效地生產東莨菪素。
文檔編號A61P29/00GK101519393SQ20091002980
公開日2009年9月2日 申請日期2009年3月25日 優先權日2009年3月25日
發明者周金培, 張惠斌, 嶽 戴, 蔣企洲, 魏麗娟 申請人:中國藥科大學