一種長效的5‑HT1A受體激動劑及其製備方法與流程
2023-05-13 23:14:46 4
本發明涉及一種長效的5-HT1A受體激動劑及其製備方法，更具體地，涉及一種枸櫞酸坦度螺酮緩釋製劑及其製備方法。
背景技術：
隨著社會生活的不斷加快和複雜化，給我國居民所帶來的生活壓力也急劇增加，導致焦慮或具有焦慮症狀的人數預計有數以千萬計，一直以來我國臨床中對焦慮症的治療都缺乏療效好且專一性強的藥物。枸櫞酸坦度螺酮是一種5-HT1A受體激動劑，它能夠選擇性作用於腦內5-HT1A受體，發揮抗焦慮作用，長期使用同時還可以發揮抗抑鬱作用，與傳統鎮靜催眠藥相比，其具有抗焦慮作用專一、副作用較少、鎮靜催眠作用弱、無肌肉鬆弛作用、無依懶性和停藥戒斷症狀、長期應用後在體內無蓄積等優勢，在抗焦慮領域應用前景廣闊。
專利CN200610021419中保護了一種枸櫞酸坦度螺酮的緩釋藥物組合物，具體為一種緩釋片，可以使給藥次數從一天三次減少到一天兩次，但是，隨著生活節奏的加快、工作壓力的增大，對大多數患者來說，醫囑性差，服藥順從性差，影響治療效果，因此臨床和患者需要一天服藥一次的長效製劑勢在必行；另外，專利US5185158及其同族專利WO9416699、US5330762、US5858407、AU9453545、CA2152673、AU674898、AU1994053545和EP0681473中保護了一種枸櫞酸坦度螺酮的滲透泵結構緩釋片，該劑型特點為藥物以滲透壓為動力釋放，但這種結構的劑型為了維持內部滲透壓以及足夠24小時釋放的藥物劑量，主藥使用量會比常規製劑高出多倍，還需要使用半透膜材料進行包衣，並且經過精確打孔工藝來製備，但這樣會帶來因衣膜破裂而導致的藥物突釋風險與製備工藝複雜、可控性差的缺點。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種枸櫞酸坦度螺酮緩釋製劑，該緩釋製劑包含一定比例的枸櫞酸坦度螺酮、親水性凝膠材料和蠟質材料，並根據需要加入適量的填充劑和潤滑劑等組成，具有維持24小時緩釋的作用，並且藥物釋放期間無突釋風險、釋藥均勻性好，所需製備工藝簡單、工藝可控性強，服用後可以避免血藥濃度波動過大、提高用藥安全性、有效性和順應性。
本發明的一種枸櫞酸坦度螺酮緩釋製劑，其特徵在於，該緩釋製劑包括以下組分，且各組分的重量配比為：枸櫞酸坦度螺酮：親水性凝膠材料：蠟質材料＝1:2-14:1-8，進一步優選為1:2-10:1-6，最優選為1:2.5-8:1-4。
上述的親水性凝膠材料優選自甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚維酮(PVP)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、卡波姆、Kollidon SR、聚氧乙烯N-80、聚氧乙烯WSR中的至少一種，更優選HPMC。
上述的HPMC優選自HPMC E4M、HPMC E10M、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M中的至少一種，更優選自HPMC K15M和HPMC K100M中的至少一種。
上述的蠟質材料優選自硬脂酸、硬脂酸丁酯、山榆酸甘油酯、硬脂酸甘油脂、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、十六醇、十八醇中的至少一種，更優選自巴西棕櫚蠟、十六醇和十八醇中的至少一種。
上述的枸櫞酸坦度螺酮緩釋製劑優選含有填充劑和/或潤滑劑。
上述的枸櫞酸坦度螺酮緩釋製劑，其中，佔該緩釋製劑的重量比，填充劑優選為10％-72％，潤滑劑優選為2.3％-4.5％。
上述的枸櫞酸坦度螺酮緩釋製劑中：
所述的填充劑優選自乳糖、蔗糖、澱粉、糊精、微晶纖維素、預膠化澱粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、氯化鈣、氯化鋁、氯化鈉、氧化鈣、氧化鋅、氧化鎂中的至少一種；
所述的潤滑劑優選自滑石粉、微粉矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油中的至少一種。
上述的枸櫞酸坦度螺酮緩釋製劑的製備方法，其包括如下步驟：按比例取枸櫞酸坦度螺酮、親水性凝膠材料和蠟質材料，將蠟質材料加熱熔融，加入枸櫞酸坦度螺酮，然後加入親水性凝膠材料和其餘輔料。
上述的製備方法，其中所述的枸櫞酸坦度螺酮緩釋製劑優選為片劑，優選通過如下步驟的方法製得：按比例取枸櫞酸坦度螺酮、親水性凝膠材料和蠟質材料，將蠟質材料加熱熔融，加入枸櫞酸坦度螺酮，然後加入親水性凝膠材料和填充劑與乙醇進行制粒，再加入潤滑劑，壓片即得。
上述的枸櫞酸坦度螺酮緩釋製劑優選使用常規包衣技術進行包衣；更優選地，所述包衣是包透明薄膜衣或有色薄膜衣。
本發明所述的枸櫞酸坦度螺酮緩釋製劑，其優點主要在於：本發明通過枸櫞酸坦度螺酮、親水性凝膠材料和蠟質材料的特定比例原輔料配比製劑，具有維持24小時緩釋的作用，可以使得藥物釋放期間無突釋風險、釋藥均勻性好，服用後可以避免血藥濃度波動過大、提高用藥安全性、有效性和順應性，而且所需製備工藝簡單、工藝可控性強。
本發明的其它特徵和優點將在隨後的具體實施方式部分予以詳細說明。
具體實施方式
以下對本發明的具體實施方式進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體實施方式僅用於說明和解釋本發明，並不用於限制本發明。
實施例1
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：
將蠟質材料加熱熔融，加入枸櫞酸坦度螺酮，攪拌混合均勻，冷卻成固態，將含藥固體研磨粉碎，過篩，加入親水性凝膠材料、填充劑、75％乙醇進行制粒，乾燥，過篩整粒，加入潤滑劑後混合均勻，壓片即得。
實施例2
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同實施例1。
實施例3
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同實施例1。
實施例4
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同實施例1。
實施例5
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同實施例1。
實施例6
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同實施例1。
實施例7
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同實施例1。
實施例8
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同實施例1。
實施例9
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同實施例1。
實施例10
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同實施例1。
對比例1
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：
將枸櫞酸坦度螺酮原料藥、羥丙甲纖維素與其它輔料混合均勻，過60目篩、加入75％乙醇溶液製備軟材，過20目篩制溼顆粒，溼顆粒在50℃乾燥2h、過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂和滑石粉，混合均勻，壓片即得。
對比例2
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同對比例1。
對比例3
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同對比例1。
對比例4
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同對比例1。
對比例5
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同對比例1。
對比例6
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同對比例1。
對比例7
原料處方：
共製成1000片；
製備方法：同對比例1。
體外釋放實驗：
採用中國藥典2010年版附錄(XD)中的釋放度測定第一法進行體外釋放測定，考察對比例1-7與實施例1-10的體外釋放性能。在0-2h以經超聲脫氣的900mL pH1.2HCl溶液為釋放介質，在2-24h改用經超聲脫氣的900mL pH 6.8磷酸鹽緩衝液為釋放介質，轉速為100r/min，溫度為37℃；依法操作，在1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24h分別取溶液5mL，立即補加等體積的釋放介質，所取溶液用微孔濾膜過濾後進行含量測定，並計算出累計釋放度，結果見下表1。
表1
從體外釋放結果可以看出，對比例1、2、3、4在12h內的釋放度均低於60％，且在24h內的釋放度均低於80％，表現為明顯釋放遲緩，且最終釋放藥物不充分，說明HPMC與蠟質類材料在這些比例下組合，調節釋放性能的結果並不理想。對比例5、6、7在2h內的釋放度均超過30％，表現出明顯的突釋效應，其中對比例7在2h內的釋放度超過了40％，突釋非常嚴重，說明用HPMC與親水性材料的組合亦或是處方中加入了碳酸鹽類發泡材料的釋藥骨架均不能很好地控制枸櫞酸坦度螺酮的24h長時間釋放。實施例1-10的釋放結果說明，HPMC與蠟質類材料在一定比例範圍內組合形成的釋藥骨架可以很好地控制枸櫞酸坦度螺酮在24h長時間釋放，這樣可以使枸櫞酸坦度螺酮在體內維持更穩定的血藥濃度，充分發揮藥物治療效果。
以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明並不限於上述實施方式中的具體細節，在本發明的技術構思範圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬於本發明的保護範圍。