具有抗腫瘤活性的芳基醯肼類化合物的製作方法

2023-05-14 01:42:21 1

專利名稱：：具有抗腫瘤活性的芳基醯肼類化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新穎的N-叔丁基-N-取代芳醯基-N'-(5-取代芳基-2-呋喃甲醯基)肼類化合物，其製備及其作為抗腫瘤生長抑制劑的應用。
背景技術：
：N-取代芳基醯肼類具有良好生物活性，某些N-取代芳基醯肼類業已公開於例如下列(專利)文獻中1988年美國的羅姆一哈斯(Rohm&Haas)公司開發出抑食肼(RH-5849)(Aller，H.E.;Ramsay，J.R.RH-5849—anovelinsectgrowthregulatorwithanewmodeofaction.BrightonCropProtectionConference—PestsandDiseases(1988)，(2)，511-18.);20世紀90年代，日本的NipponKayakuCo.Ltd和SankyoCo.Ltd合作開發了環蟲醯肼ANS-118(chromafenozide)(JP6-172342，1994;JP8-231529，1996);我國南方農藥創製中心江蘇基地合成並篩選出了具有較高活性的新化合物JS-118(張湘寧，李玉峰，倪珏萍等.創新雙醯肼類昆蟲生長調節劑JS118的合成和生物活性[J].農藥，2003，12:18~20)。formulaseeoriginaldocumentpage4該類化合物均報導具有高效的昆蟲生長調節活性，但未提及這些化合物具有抗腫瘤活性。
發明內容本發明提供新穎的通式(I)的N-叔丁基-N-取代芳醯基-N'-(5-取代芳基-2-呋喃甲醯基)肼類化合物:(I)其中An為Ri取代的芳基，其中，Ri為滷素、d-C4烷基、C「C4垸氧基；An為R2取代的苯基，其中，R2為滷素、硝基。非常特別優選的是式(I)化合物，其中An代表由噻吩、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基；Ar2代表由4-氯苯基、4-氟苯基。新穎的通式(I)的N，叔丁基-N-取代的芳基醯肼化合物通過如下方法(a)或方法(b)獲得(a)在稀釋劑和縛酸劑存在下，使通式(II)的取代的芳基甲醯滷與I叔丁基-tT-芳醯基-5-取代芳基呋喃-2-甲醯肼(in)反應PAr2A^—C0C1+Ar:(II)(HI)(I)其中An和Ar2如權利要求1所定義。或(b)在稀釋劑和縛酸劑存在下，使通式(IV)的f叔丁基-,取代的芳基甲醯肼與取代的芳基呋喃甲醯滷(V)反應其中An和Ar2如權利要求1所定義。在式(II)中，An優選、特別優選或非常特別優選具有在上文有關本發明式(I)化合物的描述中業已提到的An的優選或特別優選的含意。式(II)起始原料是已知和/或可以通過已知的方法製備。在式(III)中，Ar2優選、特別優選或非常特別優選具有在上文有關本發明式(I)化合物的描述中業已提到的Ar2的各優選或特別優選的含意，其中R2中的滷素優選氟、氯或溴，特別是氯。式(in)起始原料是已知和/或可以通過已知的方法製備，例如，取代呋喃甲醯氯可以從呋喃甲酸為起始原料，經Meerwein芳基化反應，再氯化製得(參見，例如，CollectionCzechoslovChemicalCommunication,1974，39(3),767-771)。在式(IV)中，An優選、特別優選或非常特別優選具有在上文有關本發明式(I)化合物的描述中業己提到的An優選、特別優選或非常特別優選的含意，其中R衝的滷素優選甲基、氟、氯或溴，特別是氯。式(IV)起始原料是已知和/或可以通過已知的方法製備。在式(V)中，Ar2優選、特別優選或非常特別優選具有在上文有關本發明式(I)化合物的描述中業已提到的Ar2的優選、或特別優選的含意。式(V)起始原料是已知和/或可以通過已知的方法製備。製備通式(I)化合物的本發明方法優選使用稀釋劑進行。適合於進行本發明方法(a)和(b)的稀釋劑是惰性有機溶劑。這些溶劑包括特別是脂肪族、脂環族或芳族的任選滷代的烴，諸如，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚類，如乙醚、二異丙醚、二惡烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮類，如丙酮、丁酮或甲基異丁酮；腈類，如乙腈、丙腈或丁腈；醯胺類，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-甲醯苯胺、N-甲基吡咯垸酮或六甲基磷醯三胺；酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞碸類，如二甲基亞碸；醇類，如甲醇、乙醇、正-或異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚。優選溶劑為苯、甲苯、氯苯。在縛酸劑存在下利於反應進行，縛酸劑包括如氫氧化鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N—甲基嗎啉、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮雜二環辛烷、二氮雜二環壬烯、二氮雜二環十一碳烯。進行本發明方法(a)和(b)時，反應溫度可以在相對寬的範圍內進行的。通常，反應是在0"C至150°C，優選在1(TC至12(TC間的溫度下進行。本發明的方法通常是在常壓下進行的。進行本發明方法時，通常採用大致等摩爾量的起始原料。然而，也可以相對大地過量採用反應組分之一。反應通常是在適合的稀釋劑中，在反應輔助劑存在下進行的，且反應混合物通常在所需的溫度下攪拌幾小時至幾十小時。收集是用常規方法進行(參見，製備實施例)。新穎的通式(I)的N-叔丁基-N-取代的芳基醯肼類化合物具有令人感興趣的抗腫瘤特別是抗人肝癌和鼻咽癌活性。本發明可用以下實施例作進一步詳細說明，但本發明並不僅限於這些實施例。製備實施例實施例1:對氯苯甲醯氯的製備在50ml三口燒瓶中加入1.57g(O.Olmol)對氯苯甲酸與20ml甲苯，攪拌條件下加入3.57g(0.03mol)亞硫醯氯。加熱回流5h，蒸出甲苯與剩餘的亞硫醯氯後進行減壓蒸餾，收集6467°C/0.67kPa的餾分，得到1.28g無色液體，收率73.6%。實施例2:叔丁基一5—(4'一氯一苯基)呋喃一2—甲醯肼的製備在裝有溫度計的50ml三口燒瓶中加入2g(0.016mol)叔丁基肼鹽酸鹽與l(M二氯甲烷，攪拌降溫至(TC，滴加10%的氫氧化鈉水溶液6.4g(0.016mol)，控制滴加速度，使溫度保持在0。C左右。滴加完畢後攪拌30min。在0。C同時滴加0.96g(0.004mol)對氯苯基呋喃甲醯氯的10ml二氯甲烷溶液與10%的氫氧化鈉水溶液1.6g(0.004mol)。控制滴加速度，使兩者同時加完。滴加完畢，慢慢升至室溫，在25。C反應5.56h。過濾，有機層水洗後用硫酸鎂乾燥過夜。濾出乾燥劑後蒸出溶劑，得到黃褐色固體。用矽膠柱(洗脫劑為V石麵/V乙酸乙酷=3/1)分離得到標題化合物，收率66.8%，熔點168.5170.5°C。實施例3:TV—叔丁基一tV'_(4'—氯苯甲醯基)一5—(4'一氯苯基)呋喃一2—甲醯肼(I2)的製備在加有溫度計的50ml三口燒瓶中加入1.46gC0.005mo1)iV，一叔丁基一5一(4，_氯—苯基)呋喃一2—甲醯肼與10ml無水甲苯，冰鹽浴降溫至0。C，同時滴加0.875g(0.005mol)對氯苯甲醯氯的10ml甲苯溶液和40X的NaOH水溶液0.5g，控制溫度在05。C。滴完後慢慢升至室溫，反應2h。過濾，得白色固體，用乙醚-甲醇(V乙魅/V甲醇二l/l)進行重結晶，得白色針狀晶體1.86g，收率86,3%，熔點22L5223.5。C。iH-NMR(DMSO-d6,SHPpm):1.50(s,9H,/-Bu)，7.117，12(d，lH，FuH)，7.157.16(d，lH,FuH),7.367.39(d，2H,ArH),7.497.52(d，2H,ArH),7.557.57(d,2H,ArH-Fu),7，877.89(d，2H，ArH國Fu),10.76(s,lH,NH)。IR(cm—》3420，3225,2960,2363,1665,1470，1111。元素分析(測定ft/計算值)C:61.02/61.26，H:4.73/4.67，N:6.77/6,49。按類似於實施例(13)的方法，製備出下列列於表1中的其它通式(I)化表l11一19的物理常數及^-麗R數據tableseeoriginaldocumentpage9物理狀態白色晶體白色晶體白色晶體白色晶體tableseeoriginaldocumentpage10應用實施例實施例A:式(I)化合物的抗腫瘤活性測定供試腫瘤細胞HL-60人白血病細胞，BGC-823人胃癌細胞，Bel-7402人肝癌細胞，KB人鼻咽癌細胞。樣品測試濃度10nM。部分式(I)化合物的測試方法及結果列於表2。表2式(I)化合物對腫瘤細胞的生物活性(以抑制率計)tableseeoriginaldocumentpage10tableseeoriginaldocumentpage11從表2可見，通式(I)所示化合物對4種供試腫瘤細胞均表現出抑制活性，尤其是對人肝癌和鼻咽癌細胞抑制活性顯著，有良好的應用前景。權利要求1.通式(I)的N-叔丁基-N-取代芳基-N』-(5-取代芳醯基-2-呋喃甲醯基)肼化合物其中Ar1為R1取代的芳基，其中R1為滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基.Ar2為R2取代的苯基，其中R2為滷素、硝基。2.根據權利要求l的式(I)化合物，其中An代表由&取代的芳基，R:代表氟、氯、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基，Ar2代表由一或二個相同或不同的R2取代苯基，R2代表氟、氯、硝基。3.根據權利要求l的式(I)化合物，其中An代表由噻吩、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基，Ar2代表由4-氯苯基、4-氟苯基。4.一種製備權利要求l的式(I)化合物的方法，其特徵在於，(a)在稀釋劑和縛酸劑存在下，使通式(II)的取代的芳基甲醯滷與l叔丁基-,-芳醯基-5-取代芳基呋喃-2-甲醯肼(ni)反應formulaseeoriginaldocumentpage3An和Ar2如權利要求1所定義。或(b)在稀釋劑和縛酸劑存在下，使通式(IV)的,叔丁基-^取代的芳基甲醯肼與取代的芳基呋喃甲醯滷(V)反應formulaseeoriginaldocumentpage3Ar,和Ar2如權利要求1所定義。5.權利要求1的式(I)化合物抑制腫瘤生長的應用。6.根據權利要求5的應用，其中，腫瘤細胞為人白血病細胞、人胃癌細胞、人肝癌細胞和鼻咽癌細胞。全文摘要本發明涉及新穎的通式為(I)的N-叔丁基-N-取代芳醯基-N』-(5-取代芳基-2-呋喃甲醯基)肼類化合物，其中Ar1和Ar2如說明書中所定義，以及其製備方法和該類化合物作為抗腫瘤抑制劑的應用。文檔編號C07D409/12GK101402632SQ20081022723公開日2009年4月8日申請日期2008年11月25日優先權日2008年11月25日發明者雲凌,崔紫寧,莉張,楊新玲,陳馥衡,娟黃申請人:中國農業大學