一種用於合成抗癌和減肥藥物中間體6-氯-5-氟吲哚的製備新方法

2023-05-13 08:49:21

專利名稱：一種用於合成抗癌和減肥藥物中間體6-氯-5-氟吲哚的製備新方法
技術領域：
本發明屬醫藥中間體含氟吲哚領域，特別是涉及ー種用於抗癌和減肥醫藥中間體6-氯-5-氟-n引哚的新方法。
背景技術：
目前，6-氯-5-氟吲哚是ー種新穎5-HT2C受體激動劑-Ro 60-0715 (J. Med.Chem. ,1997,40(17),2762-2769 ；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14(9) ,2367-2370)的雜環母核，該化合物可選擇性抑制5-HT2C，對減少肥胖有劃時代的意義，進而對減少因肥胖引起的疾病至關重要；6_氯-5-氟吲哚也是合成糖原合酶激酶
3& (glycogen synthase kinase 3 0 , GSK-3 0 )抑制劑等抗癌新型藥物的重要中間體 (J. Med. Chem. 2009，52，1853-1863)，隨著與之相關的對抗結腸癌和胰腺癌新藥的研發進入臨床階段，該中間體的具有較大經濟價值和社會價值，此外該中間體還用於合成治療痛經、高血壓、慢性心率失常、強迫症等疾病藥物(US2010256140A1，US5494928A)。
權利要求
1.一種用於合成抗癌和減肥藥物中間體6-氯-5-氟吲哚的製備新方法，包括 (1)在冰水浴下向氯化硼的甲苯溶液中滴加4-氟-3-氯苯胺的甲苯溶液，隨後向混合溶液中先後加入氯乙腈和無水三氯化鋁，反應液在氮氣保護下回流6-8小時。反應體系冷卻後向其中加入2N的鹽酸，有大量的沉澱析出。在攪拌條件下加熱到80攝氏度，直到固體溶解。反應液冷卻後用二氯甲烷萃取。水相用2N氫氧化鈉水溶液中和至中性後用二氯甲烷萃取。合併有機相，經乾燥，壓蒸乾溶劑後得到中間體粗品。
(2)將中間體溶解在二氧六環/水的體系中，加入硼氫化鈉，反應體系加熱回流8-10小時，減壓蒸出溶劑，加入二氯甲烷萃取三次。有機相分出後經乾燥後，蒸餾除去溶劑後得到出產物。隨後經減壓蒸餾得到純品。
2.根據權利要求I所述的一種用於合成抗癌和減肥藥物中間體6-氯-5-氟吲哚的製備新方法，其特徵在於所述步驟(I)中的3-氯-4-氟苯胺三氯化硼氯乙腈無水三氯化鋁的物質的量比例為I : I. I : 1.2 : I. I ;3_氯-4-氟苯胺與甲苯的比例為80g 600M1 ;得到的中間體不用純化，直接用於下一步；甲苯是用4A分子篩乾燥的。
全文摘要
本發明涉及一種合成重要抗癌和減肥醫藥中間體6-氯-5-氟吲哚的新方法，包括3-氯-4-氟苯胺和三氯化硼的甲苯溶液在路易斯酸三氯化鋁的作用下反應生成亞胺，隨後在鹽酸的作用下水解得到中間體；中間體在二氧六環/水的體系中經硼氫化鈉還原和回流脫水生成目標產物，初產品減壓蒸餾得到6-氯-5-氟吲哚。該方法起始原料易得，反應步驟短，成本低，適合工業化生產。
文檔編號C07D209/08GK102702066SQ201110074670
公開日2012年10月3日 申請日期2011年3月28日 優先權日2011年3月28日
發明者宋紹興, 鄒增龍, 顧揚 申請人:蘇州百靈威超精細材料有限公司