2,6-二異丙基苯酚的水溶性衍生物及其應用的製作方法

2023-05-14 03:57:46

專利名稱：：2,6-二異丙基苯酚的水溶性衍生物及其應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及2,6—二異丙基苯酚酯水溶性化合物，特別涉及一種2，6—二異丙基苯酚的糖胺基羧酸酯水溶性衍生物及其應用。
背景技術：
：2，6—二異丙基苯酚為臨床上廣泛應用的短效全身麻醉藥，其特點為起效快，無積蓄，甦醒快而完全。由於其難溶於水，臨床應用其注射液為乳濁液。由於乳劑特性，導致目前臨床常用的2,6—二異丙基苯酚注射劑穩定性差，在血管內能導致栓塞，引起注射疼痛，容易與其它注射劑產生混合沉降，還容易菌染等缺點。世界專利W02006017351Al和中國專利CN1744908(公開號)，200480002967.8(申請號)公開了系列2，6—二異丙基苯酚胺基酸水溶性酯的衍生物化合物，這些化合物基本都是2，6—二異丙基苯酚的酯與酸形成的鹽，具有一定的酸性.從化學穩定性來說，帶酸性2，6—二異丙基苯酚酯的水溶液穩定性要比中性的2，6—二異丙基苯酚酯水溶性化合物穩定性差。
發明內容本發明為了克服以上技術的不足，提供了一種中性的含糖胺基系列物的2，6—二異丙基苯酚酯的水溶性化合物，具有溶解性好，穩定性好。本發明的另一目的在於上述化合物製備用於對人和動物產生麻醉作用的麻醉藥。本發明是通過以下措施來實現的本發明提供了一種以通式為[I]為代表的2,6—二異丙基苯酚酯水溶性化合物:formulaseeoriginaldocumentpage3其中X代表單鍵、烷基、胺基或取代胺基;Y代表胺基、取代胺基、氧或者烷基；R代表多羥基烷基；n=0或者1。本發明所述的2，6—二異丙基苯酚酯水溶性化合物，含有m個結晶水，所述的111=1一10之間的分數或自然數。通式為本發明所述的2，6—二異丙基苯酚酯水溶性化合物，其特徵在於所述的多羥基烷基是糖類結構衍生出的多羥基垸基，碳鏈的數量為1一6個，羥基的數量為3-18個。本發明所述的2，6—二異丙基苯酚酯水溶性化合物，其特徵在於所述的X代表的取代胺基為碳鏈的數量為l一8個的垸基代胺基，所述的X代表的烷基為碳鏈的數量為l一8個的烷基。本發明所述的2,6—二異丙基苯酚酯水溶性化合物，其特徵在於所述的Y代表的取代胺基為碳鏈的數量為1一12個的烷基代胺基，所述的Y代表的烷基為碳鏈的數量為1—12個的垸基。本發明是用氨基糖或糖系列物和2,6—二異丙基苯酚合成中性的酯，在體外其化學穩定性較強，容易溶於水。在體內，可以在酯水解酶的作用下，快速水解產生2,6—二異丙基苯酚，起到麻醉作用。本發明以氨基糖或糖，以及2,6—二異丙基苯酚為基本原料，可以通過以下幾種方法來製備通式[I]代表的化合物。方法A:向光氣的二氯甲垸飽和溶液中，定量加入2，6—二異丙基苯酚的溶液，再和氨基葡萄糖反應，其代表反應式為方案1(Scheme1):Scheme1Scheme2方法C:可用草醯氯代替光氣，其代表反應式為方案3(Scheme3):Scheme3formulaseeoriginaldocumentpage6方法D:可用丁二酸酐等其他酸酐代替光氣，其代表反應式為方案"Scheme4):Scheme4formulaseeoriginaldocumentpage6方法E:用單糖或多糖(如葡萄糖)代替氨基糖，其代表反應式為方案5(Scheme5):formulaseeoriginaldocumentpage7方法E:可用其他多羥基胺代替氨基糖，其代表反應式為方案6(Scheme6):formulaseeoriginaldocumentpage7本發明所述的2,6—二異丙基苯酚酯水溶性化合物，是由2，6—二異丙基苯酚合成中性的酯，在體外其化學穩定性較強，容易溶於水。在體內，可以在酯水解酶的作用下，快速水解產生2，6—二異丙基苯酚，起到麻醉作用。具體實施例方式實施例l:化合物4或5的合成向光氣的二氯甲烷溶液(10%，lOmL)，於冰水冷卻攪拌下，慢慢滴加入2，6—二異丙基苯酚的二氯甲烷溶液(1.78g/lOmL,O.Olmol).加完後，繼續攪拌30分鐘，減壓下蒸熘除去溶劑.殘餘再溶解在10毫升二氯甲垸中，再減壓蒸餾除去溶劑.殘餘物溶解於20毫升的無水乙二醇二甲醚，於冰水冷卻和攪拌下，緩慢滴加氨基葡萄糖鹽酸鹽和三乙胺的乙二醇二甲醚混合溶液20毫升(含氨基葡萄糖鹽酸鹽2.16克，三乙胺2.8毫升).混合物自然攪拌l小時，減壓蒸乾溶劑(加熱小於3(TC)，殘餘固體用二氯甲垸洗滌除去雜質鹽，固體再溶解於100毫升水，冷凍乾燥得白色固體化合物4或5(3.21g，75°/。).乾燥失重分析為含2.5個結晶水.質譜(ESI)384(M+l).實施例2:化合物8的合成將三光氣(2.65g，O.Olmol)溶解於100毫升的無水二氯甲烷中，於Ot:下，緩慢滴加2,6—二異丙基苯酚(1.80g,O.Olmol)的10毫升無水二氯甲垸溶液，加完後，於5°C攪拌30分鐘，保持0—5'C下，葡萄糖胺(glucamine7)(1.8g,0.Olmol)的5毫升無水乙二醇二甲醚溶液，加完後，於室溫攪拌l小時，減壓於小於3(TC蒸除溶劑.殘餘溶解於100毫升水，過濾得澄清液，冷凍乾燥，得化合物8(3.65g,95%).乾燥失重分析為含2個結晶水.質譜(ESI)386.5(M+l).實施例3:化合物10的合成將含草醯氯的二氯甲烷溶液(1M,IO毫升，O.Olmol)冷卻到0'C,緩慢滴加含2，6—二異丙基苯酚(1.80g，O.Olmol)的IO毫升無水二氯甲烷溶液，繼續攪拌30分鐘，於冰水冷卻和攪拌下，緩慢滴加氨基葡萄糖鹽酸鹽和三乙胺的乙二醇二甲醚混合溶液20毫升(含氨基葡萄糖鹽酸鹽2.16克，三乙胺4.5毫升).混合物自然攪拌l小時，減壓蒸乾溶劑(加熱小於3(TC),殘餘固體用二氯甲烷洗滌除去雜質鹽，固體再溶解於100毫升水，冷凍乾燥得白色固體化合物10(3.71g，81%).乾燥失重分析為含2.5個結晶水.質譜(ESI)412.4(M+l).實施例4:化合物12的合成將丁二酸酐(lg，O.Olmol)和2，6—二異丙基苯酚(1.80g，0.Olmol)混合溶解於100毫升的無水二氯甲烷，於室溫攪拌3小時至反應原料消失.冷卻至5t:，一次性加入DCC(2.26g，0.Ollmol)，攪拌10分鐘後，於0。C加入葡萄糖胺(glucamine7)(1.8g，0.Olmol)的5毫升無水乙二醇二甲醚溶液，加完後，於室溫攪拌24小時.加入異丙醇2毫升，攪拌3小時，過濾，濾液減壓於小於30'C蒸乾溶劑，殘餘溶解於100毫升水，過濾得澄清液，冷凍乾燥，得化合物12(3.98g，85%).乾燥失重分析為含1.5個結晶水.質譜(ESI)442.2(M+l).實施例5:化合物15的合成將含草醯氯的二氯甲垸溶液(1M,IO毫升，O.Olmol)冷卻到O'C，緩慢滴加含2，6—二異丙基苯酚(1.80g，O.Olmol)的IO毫升無水二氯甲垸溶液，繼續攪拌30分鐘，於冰水冷卻和攪拌下，加入葡萄糖(glucose13)(1.8g，O.Olmol)的5毫升無水乙二醇二甲醚溶液，加完後，於室溫攪拌3小時，減壓於小於3(TC蒸除溶劑.殘餘溶解於100毫升水，過濾得澄清液，冷凍乾燥，得化合物15(4.20g，93%).乾燥失重分析為含2.5個結晶水.質譜(ESI)413(M+l).溶解度測試取本發明的實施例中化合物l、2、3適量溶解於水(室溫25°C)，分別測量溶解tableseeoriginaldocumentpage9權利要求1.以通式為[I]為代表的2，6-二異丙基苯酚酯水溶性化合物其中X代表單鍵、烷基、胺基或取代胺基；Y代表胺基、取代胺基、氧或者烷基；R代表多羥基烷基；n＝0或者1。2.根據權利要求1所述的2，6—二異丙基苯酚酯水溶性化合物，其特徵在於含有m個結晶水，所述的m=1_10之間的分數或自然數。3.根據權利要求1或2所述的2，6—二異丙基苯酚酯水溶性化合物，其特徵在於所述的多羥基垸基是糖類結構衍生出的多羥基烷基，碳鏈的數量為1一12個，羥基的數量為3-18個。4.根據權利要求3所述的2，6—二異丙基苯酚酯水溶性化合物，其特徵在於所述的X代表的取代胺基為碳鏈數量為1_8個的垸基代胺基，所述的X代表的垸基為碳鏈數量為l一8個的烷基。5.根據權利要求3所述的2,6—二異丙基苯酚酯水溶性化合物，其特徵在於所述的Y代表的取代胺基為碳鏈數量為1一12個的烷基代胺基，所述的Y代表的烷基為碳鏈數量為1一12個的垸基。6.—種權利要求1所述化合物在製備用於人和動物產生麻醉作用的麻醉藥上的應用。全文摘要本發明涉及2，6-二異丙基苯酚酯水溶性化合物及其應用，其代表通式為[I]，其中X代表單鍵、烷基、胺基或取代胺基；Y代表胺基、取代胺基、氧或者烷基；R代表多羥基烷基；n＝0或者1。本發明所述的2，6-二異丙基苯酚酯水溶性化合物，在體外其化學穩定性較強，容易溶於水。在體內，可以在酯水解酶的作用下，快速水解產生2，6-二異丙基苯酚，起到麻醉作用。文檔編號A61K31/27GK101298426SQ20081001691公開日2008年11月5日申請日期2008年6月17日優先權日2008年6月17日發明者王竹林,靳廣毅申請人:靳廣毅