2,6－二異丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯及其製備方法
2023-05-14 04:02:36
專利名稱：2,6－二異丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種含有2，6-二異丙基苯酚的麻醉藥物，特別涉及一種多胺酸系列物的2，6-二異丙基苯酚水溶性酯的化合物及其製備方法。
背景技術：
2，6-二異丙基苯酚為臨床上廣泛應用的短效全身麻醉藥，其特點為起效快，無積蓄，甦醒快而完全。由於其難溶於水，臨床應用其注射液為乳濁液。由於乳劑特性，導致目前臨床常用的2，6-二異丙基苯酚注射劑穩定性差，在血管內能導致栓塞，引起注射疼痛，容易於其它注射劑產生混合沉降，還容易菌染等缺點。
世界專利WO2006017351 A1和德國專利DE2002-20215415公開了系列2，6-二異丙基苯酚水溶性酯的衍生物化合物，這些化合物基本都是2，6-二異丙基苯酚的單酯與酸形成的鹽，一個酯基對應一分子酸，其水溶液的穩定性比2，6-二異丙基苯酚的多酯化合物鹽的穩定性差。
發明內容本發明為了克服以上技術的不足，提供了一種2，6-二異丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯，克服了上述的2，6-二異丙基苯酚乳劑的缺點，其在體外化學穩定性較強，容易溶於水；在體內，酯水解酶的作用下，快速水解產生2，6-二異丙基苯酚，起到麻醉作用。
本發明是通過以下措施來實現的本發明涉及一種2，6-二異丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯，是由2～10個2，6-二異丙基苯酚與多胺酸形成的酯或其酸衍生物。
本發明的水溶性酯，其通式為式(I)或(II)
其中X、Y、Z分別代表直鏈或支鏈的亞烷基或亞仲烷基；n為1～10的自然數，m為0～20的自然數或分數；A代表無機酸或者有機酸；S代表溶劑，其數目也可以是分數值，比如1/2結晶水，2/3結晶乙醇，或3/4的結晶丙酮等。
本發明中的多胺酸是指多胺基的酸，其典型代表為乙二胺四乙酸(EDTA)或二乙烯三胺五乙酸(DPTA)等。A代表無機酸或者有機酸分子；S代表溶劑分子，如水，乙醇，丙酮等。這裡所說無機酸是指鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，碳酸等的無機酸；有機酸是指乙酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，甲磺酸，酒石酸，丁二酸，枸櫞酸，蘋果酸，葡萄糖酸等可作為藥用的有機酸。
本發明的水溶性酯，所述的式(I)或式(II)製備成可藥用的針劑、片劑、溶液劑、脂質體或納米顆粒複合物。
本發明的水溶性酯，用於製備對人和動物產生麻醉作用的麻醉藥。
本發明的水溶性酯，是以多胺酸系列物和2，6-二異丙基苯酚為基本原料，通過三種方法製備通式(I)或(II)代表的化合物。
方法A2，6-二異丙基苯酚在溶劑中與多胺酸的醯滷或其同系列物的醯滷反應生成酯。反應中加入適量的有機鹼或無機鹼作去酸劑或催化劑；所述的反應溫度範圍為從-25℃到回流溫度；反應生成的酯在適當溶劑中與適當的酸形成酸衍生物。
其代表反應式為
方法B2，6-二異丙基苯酚在溶劑中與多胺酸或其同系列物在脫水劑(如DCC，EDCI，CDI，硫酸，甲酸和氯化氫等)作用下，直接合成式(I)和(II)代表的任何化合物的鹼部分；或者在溶劑中，在所述脫水劑作用下多胺酸或其同系列物先與HOSu或HOBt等生成活化酯，再於鹼作用下和2，6-二異丙基苯酚反應，再與適當酸成鹽生成式(I)或(II)代表的任何化合物。其代表反應式為
方法C丙烯醯氯和2，6-二異丙基苯酚在溶劑中反應生成丙烯酸的2，6-二異丙基苯酚酯，再和多胺進行胺化加成生成式(I)或(II)代表的任何化合物的鹼部分，再與適當酸成鹽生成式(I)或(II)代表的任何化合物。其代表反應式為
本發明的水溶性酯，由二個以上的酯基對應一分子酸，在體外其化學穩定性較強，容易溶於水。在體內，可以酯水解酶的作用下，快速水解產生2，6-二異丙基苯酚，起到麻醉作用，克服了上述的2，6-二異丙基苯酚乳劑的缺點。
本發明的製備方法，具有可行性高，易於實現工業化。
具體實施方式
實施例1乙二胺四乙酸四2，6-二異丙基苯酚酯(化合物1)的合成 化合物1將29.2克的乙二胺四乙酸和150毫升SOCl2混合，加入1毫升DMF。混合物回流加熱4小時。反應混合物於50℃以下減壓蒸餾除盡SOCl2；殘餘物中加入200毫升的無水吡啶，於冰水冷卻浴和攪拌下，緩慢加入71.2克的2，6-二異丙基苯酚，然後於室溫攪拌12小時。降壓蒸餾於小於40℃除盡吡啶，殘餘物中加入300毫升的氯仿，攪拌均勻後，用飽和NaHCO3洗氯仿層(2×100mL)，水洗一次，無水Na2SO4乾燥，減壓於40℃以下蒸餾除去氯仿，殘餘物溶於300mL丙酮，用氯化氫的乙醇溶液調節丙酮溶液為pH3，於0-5℃靜置12小時，過濾，真空於室溫乾燥，得化合物1產品78克，收率77％。熔點大於200℃；質譜(ESI)935(M+2)。
實施例2二乙烯三胺五乙酸五2，6-二異丙基苯酚酯(化合物2)的合成 化合物2將39.3克的二乙烯三胺五乙酸溶於150毫升DMF，加入21.6克的DCC，於室溫攪拌10分鐘後，加入89.15克的2，6-二異丙基苯酚，繼續於室溫攪拌12小時。加入10毫升乙酸，混合物減壓蒸餾於50℃以下除盡溶劑，殘餘物溶於300mL的丙酮，攪拌20分鐘，過濾除去不溶物，將濾液用氯化氫的乙醇溶液調節丙酮溶液為pH3，於0-5℃靜置12小時，過濾，真空於室溫乾燥，得化合物2產品112克，收率86％。熔點大於200℃；質譜(ESI)1196.5(M+2)。
也可用活化酯法合成將39.3克的二乙烯三胺五乙酸溶於150毫升DMF，加入58克的N-羥基丁二醯亞胺(HOSu)，然後加入113克的DCC，室溫攪拌12小時後，過濾除去不溶物固體，濾液中加入89.15克2，6-二異丙基苯酚的150毫升三乙胺溶液，室溫攪拌12小時。減壓於小於50℃蒸餾除去溶劑，殘餘物中加入300毫升氯仿，用飽和NaHCO3洗氯仿層(2×100mL)，水洗一次，無水Na2SO4乾燥，減壓於40℃以下蒸餾除去氯仿，殘餘物溶於300mL丙酮，用氯化氫的乙醇溶液調節丙酮溶液為pH3，於0-5℃靜置12小時，過濾，真空於室溫乾燥，得產品98克，收率75％。
實施例3二乙烯三胺五丙酸五2，6-二異丙基苯酚酯(化合物3)的合成
化合物3將45.25克的丙烯醯氯溶於500毫升乙醚，於0-5℃緩慢加入89.15克2，6-二異丙基苯酚，再加入70毫升三乙胺，然後於室溫攪拌一小時。過濾除去沉澱，濾液用1N的鹽酸洗(2×200mL)，1N的NaOH溶液洗(3×200mL)，飽和NaCl洗(2×200mL)，無水Na2SO4乾燥，濾液於小於30℃蒸乾得粗品。真空蒸餾的純品油狀物(0.25mmHg，96℃)86.5克，收率70％.質譜(ESI)1238.7(M+2)。
將此純品混合於200mL的蒸餾水，攪拌下用鹽酸溶液調節溶液為pH4得清液，冷凍乾燥，得化合物3產品80克，收率85％。
溶解度測試取本發明的實施例中化合物1、2、3適量溶解於水(室溫25℃)，分別測量溶解度，結果見表1。
表權利要求
1.一種2，6-二異丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯，其特徵是，由2～10個2，6-二異丙基苯酚與多胺酸形成的酯或其酸衍生物。
2.根據權利要求1所述的水溶性酯，其特徵是，通式為式(I)或(II) 其中X、Y、Z分別代表直鏈或支鏈的亞烷基或亞仲烷基；n為1～10的自然數，m為0～20的自然數或分數；A代表無機酸或者有機酸；S代表溶劑。
3.根據權利要求2所述的水溶性酯，其特徵是，所述的多胺酸為乙二胺四乙酸或二乙烯三胺五乙酸；所述的亞烷基或亞仲烷基為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基或亞叔丁基；所述的溶劑為水、乙醇或丙酮。
4.根據權利要求2所述的水溶性酯，其特徵是，製備成可藥用的針劑、片劑、溶液劑、脂質體或納米顆粒複合物。
5.一種權利要求1或2所述的水溶性酯的製備方法，其特徵是，2，6-二異丙基苯酚在溶劑中與多胺酸的醯滷或其同系列物的醯滷反應生成酯。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵是，反應中加入適量的有機鹼或無機鹼作去酸劑或催化劑；所述的反應溫度範圍為從-25℃到回流溫度；反應生成的酯在適當溶劑中與適當的酸形成酸衍生物。
7.一種權利要求2所述的水溶性酯的製備方法，其特徵是，2，6-二異丙基苯酚在溶劑中與多胺酸或其同系列物在脫水劑作用下，直接合成式(I)和(II)代表的任何化合物的鹼部分；或者在溶劑中，在所述脫水劑作用下多胺酸或其同系列物先與HOSu或HOBt生成活化酯，再於鹼作用下和2，6-二異丙基苯酚反應，再與適當酸成鹽生成式(I)和(II)代表的任何化合物。
8.一種權利要求2所述的水溶性酯的製備方法，其特徵是，丙烯醯氯和2，6-二異丙基苯酚在溶劑中反應生成丙烯酸的2，6-二異丙基苯酚酯，再和多胺進行胺化加成生成式(I)和(II)代表的任何化合物的鹼部分，再與適當酸成鹽生成式(I)和(II)代表的任何化合物。
9.一種權利要求1或2所述的水溶性酯，其特徵是，用於製備對人和動物產生麻醉作用的麻醉藥。
全文摘要
本發明涉及多胺酸系列物的2，6－二異丙基苯酚水溶性酯的化合物及其製備方法，用於短效全身麻醉藥。本發明涉及一種2，6－二異丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯，是由2～10個2，6－二異丙基苯酚與多胺酸形成的酯或其酸衍生物。本發明的水溶性酯，由二個以上的酯基對應一分子酸，在體外其化學穩定性較強，容易溶於水。在體內，可以酯水解酶的作用下，快速水解產生2，6－二異丙基苯酚，起到麻醉作用，克服了上述的2，6－二異丙基苯酚乳劑的缺點。本發明的製備方法可行性高，易於實現工業化。
文檔編號A61K31/21GK101029009SQ20071001380
公開日2007年9月5日 申請日期2007年3月15日 優先權日2007年3月15日
發明者靳廣毅, 王竹林 申請人:靳廣毅, 王竹林