鹽酸L－麻黃鹼異構化為鹽酸d－偽麻黃鹼的新工藝的製作方法

2023-05-13 20:36:21 1

專利名稱：鹽酸L－麻黃鹼異構化為鹽酸d－偽麻黃鹼的新工藝的製作方法
技術領域：
天然有機化學，鹽酸L-麻黃鹼異構化為鹽酸d-偽麻黃鹼的工藝研究。
背景技術：
當今世界大規模生產麻黃鹼產品的國家主要有中國、德國、印度等國。印度以生物合成法為主，德國是用化學合成法，中國是世界上從天然麻黃草中提取麻黃鹼最主要的國家。不論用什麼方法生產的麻黃鹼產品均為多種麻黃鹼的混合物，需要分離。早期人們多用L-麻黃鹼為藥用原料，因而L-麻黃鹼市場需求很好，後來人民發現L-麻黃鹼的毒副作用大，成癮性強，而且是製冰毒、搖頭丸的原料，現在國內、外市場已限制L-麻黃鹼的銷售，原藥典規定用L-麻黃鹼的藥品已改為用d-偽麻黃鹼代替。而從麻黃草中提取的麻黃鹼主要為L-麻黃鹼和d-偽麻黃鹼，有的麻黃草如木賊麻黃含鹼量很高，其中L-麻黃鹼佔80％左右，根據藥典的規定、市場需求和天然資源的有效利用，必須將L-麻黃鹼異構化為d-偽麻黃鹼。根據查新報告結論「國內有關L-麻黃鹼異構化為d-麻黃鹼的研究及專利未見報導」，國外雖有報導，但文獻中工藝是多步單元操作，轉化率低，溶劑殘留高。

發明內容
為了解決麻黃鹼生產企業大量積壓的鹽酸L-麻黃鹼和生產過程中不斷產生的L-麻黃鹼，為了充分合理的利用天然資源，本發明提供了一種以鹽酸L-麻黃鹼直接經過醯化、異構化、水解等步驟產生鹽酸d-偽麻黃鹼的工藝。該方法具有工藝簡單、原料便宜、成本低、產率高等優點。
本發明的方法由以下四步組成(1)將原料(鹽酸L-麻黃鹼)放入容器中，依次加入乙酸酐、濃鹽酸、稀鹽酸或水進行醯化、異構化、水解等反應；(2)反應完成後，加鹼游離得到的產物主要為d-偽麻黃鹼和少量的L-麻黃鹼。
(3)用二氯甲烷、甲苯、二甲苯、等有機溶劑進行萃取反應產物中的d-偽麻黃鹼和L-麻黃鹼。
(4)將萃取所得的有機相加入草酸來分離d-偽麻黃鹼和L-麻黃鹼，用氯化鈣除去草酸製得鹽酸d-偽麻黃鹼(粗品)。鹽酸d-偽麻黃鹼(粗品)經脫色、除鐵、重結晶等精製步驟後得到鹽酸d-偽麻黃鹼精品(合格品)。鹽酸(或草酸)L-麻黃鹼(粗品)再重複上述步驟繼續異構化為鹽酸d-偽麻黃鹼。
下面詳細說明本發明的各步驟(1)鹽酸L-麻黃鹼經醯化、異構化、水解製備鹽酸d-偽麻黃鹼的具體過程是將鹽酸L-麻黃鹼加入搪瓷反應釜中，然後加入酸酐攪拌升溫，酸酐與麻黃鹼的摩爾質量之比為1∶2以上，最佳量為1∶3～3.5，反應溫度控制在100～140℃，反應2～6小時，冷卻後加入濃鹽酸(36～38％)，麻黃鹼的質量(g)與濃鹽酸的體積數(ml)之比為1∶1～1.5左右。攪拌回流4～8小時，冷卻加入稀鹽酸或蒸餾水，再回流6～12小時，反應結束；(2)反應體系中含有鹽酸d-麻黃鹼、少量尚未異構化的鹽酸L-麻黃鹼、鹽酸、醋酸及其它雜質，用稀鹼水中和鹽酸、醋酸，調pH值為11～14，使d-偽麻黃鹼和L-麻黃鹼游離析出。
(3)用二氯甲烷或其它有機溶劑萃取d-麻黃鹼和L-麻黃鹼，形成兩相，水相中含有氯化鈉、醋酸鈉等物質，將水相棄去。有機相中含有的麻黃鹼再與草酸起反應生成草酸d-麻黃鹼和草酸L-麻黃鹼。草酸L-麻黃鹼難溶於冷水中，降溫使草酸L-麻黃鹼結晶，過濾後得到草酸L-麻黃鹼結晶。濾液中的草酸d-偽麻黃鹼與氯化鈣水溶液反應生成鹽酸d-麻黃鹼(粗品)，再經過脫色、除鐵、重結晶等精製步驟後得到鹽酸d-偽麻黃鹼精品(合格品)。鹽酸(或草酸)L-麻黃鹼(粗品)繼續進行上述反應重複使用。
本發明的特點①充分利用麻黃鹼生產企業現有的工藝、設備，不需要大的投入、工藝簡單、能耗低；②用鹽酸L-麻黃鹼直接進行醯化反應，工藝更加簡單、節省原料；③醯化、異構化、水解等反應，依次在同一個反應器中完成，不需要單元操作，需要設備少；
具體實施例方式以下述例舉具體實施例，進一步詳細說明本發明的操作步驟。
實施例1稱量鹽酸L-麻黃鹼20g，經分析含純鹽酸L-麻黃鹼19.28g。反應條件①乙醯化條件加入乙酸酐的量為30ml，升溫至100℃，反應時間為4小時，然後降至室溫；②加濃鹽酸反應條件加入36％的濃鹽酸16ml，升溫至100℃反應8小時；③水解條件加水36ml，在100℃下反應12小時。
實驗結果得鹽酸d-麻黃鹼晶體15.83g，鹽酸L-麻黃鹼1.32g，濾液中含鹽酸d-偽麻黃鹼0.94g，鹽酸L-麻黃鹼2.09g，鹽酸d-偽麻黃鹼總產量為16.77g，d-偽麻黃鹼轉化率為87.0％，未參加反應鹽酸L-麻黃鹼總量為3.41g，總鹼回收率為100.9％。
實施例2稱量鹽酸L-麻黃鹼20g，經分析含純鹽酸L-麻黃鹼19.28g。反應條件①乙醯化條件加入乙酸酐的量為30ml，升溫至120℃，反應時間為4小時，然後降至室溫；②加入濃鹽酸的反應條件加入36％的濃鹽酸16.5ml，升溫至100℃反應8小時；③水解條件加水36ml，在100℃下反應12小時。
實驗結果得鹽酸d-偽麻黃鹼晶體15.35g，鹽酸L-麻黃鹼1.36g，濾液中含鹽酸d-偽麻黃鹼0.69g，鹽酸L-麻黃鹼2.39g，鹽酸d-偽麻黃鹼總產量為16.04g，鹽酸d-偽麻黃鹼轉化率為83.20％，未異構化的鹽酸L-麻黃鹼總量為3.75g，總鹼回收率為102.6％。
實施例3稱量草酸L-麻黃鹼20g，經分析含相當於純鹽酸L-麻黃鹼17.24g。
反應條件①乙醯化條件加入乙酸酐的量為30ml，升溫至100℃，反應時間為4小時，然後降至室溫；②加入濃鹽酸的反應條件加入36％的濃鹽酸16.5ml，升溫至100℃反應8小時；③水解條件加水36ml，在100℃下反應12小時。
實驗結果得鹽酸d-偽麻黃鹼晶體15.53g，濾液中含鹽酸d-偽麻黃鹼0.27g，鹽酸L-麻黃鹼0.77g，鹽酸d-偽麻黃鹼總產量為15.80g，鹽酸d-偽麻黃鹼轉化率為91.65％，未異構化的鹽酸L-麻黃鹼總量為0.77g，總鹼回收率為96.4％。
權利要求
1.一種用醯化、異構化、水解等反應由鹽酸L-麻黃鹼製備鹽酸d-偽麻黃鹼的方法，其特徵是該方法的主要操作步驟為(1)將原料(鹽酸L-麻黃鹼)放入容器中，依次加入乙酸酐、濃鹽酸、稀鹽酸或水進行醯化、異構化、水解等反應；(2)反應完成後，加鹼游離得到的產物主要為d-偽麻黃鹼和少量的L-麻黃鹼。(3)將甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有機溶劑進行萃取反應產物中的d-偽麻黃鹼和L-麻黃鹼。(4)將萃取所得的有機相加入草酸來分離d-偽麻黃鹼和L-麻黃鹼，草酸d-偽麻黃鹼用氯化鈣除去草酸製得鹽酸d-偽麻黃鹼(粗品)。鹽酸d-偽麻黃鹼(粗品)經脫色、除鐵、重結晶等精製步驟後得到鹽酸d-偽麻黃鹼精品(合格品)。草酸(或鹽酸)L-麻黃鹼粗品再重複上述步驟繼續異構化為鹽酸d-偽麻黃鹼。
2.根據權利要求1所述的用醯化、異構化、水解等反應製備鹽酸d-偽麻黃鹼的方法，其特徵是步驟(1)中所說的原料是指鹽酸L-麻黃鹼、草酸L-麻黃鹼或其它L-麻黃鹼的鹽類。原料不需要經過鹼化游離和萃取的過程，而直接進行醯化、異構化、水解反應製備鹽酸d-偽麻黃鹼。
3.根據權利要求1所述的用醯化、異構化、水解等反應製備鹽酸d-偽麻黃鹼的方法，其特徵是步驟(1)中的具體步驟為將原料放入反應釜中，加入酸酐，加熱攪拌2～6小時，加入酸酐的摩爾量與麻黃鹼摩爾量之比為1∶2以上，最佳量為1∶3～3.5，反應溫度為100℃～140℃。冷卻後加入濃鹽酸(36％～38％)，麻黃鹼的質量(g)與加入的濃鹽酸的體積數(ml)之比為1∶1～1.5左右。再加熱攪拌，回流4～8小時後冷卻加入稀鹽酸或蒸餾水，再回流6～12小時。
4.根據權利要求1所述的用醯化、異構化、水解等反應製備鹽酸d-偽麻黃鹼的方法，其特徵是步驟(2)、(3)中具體操作步驟為根據權利要求3所製得的鹽酸d-偽麻黃鹼水溶液。該溶液中還混有少量尚未反應的鹽酸L-麻黃鹼和反應產物醋酸、剩餘的鹽酸及其它雜質。該溶液冷卻後加鹼水游離d-偽麻黃鹼和L-麻黃鹼，調pH值為11～14。用甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有機溶劑萃取d-偽麻黃鹼和L-麻黃鹼。再用草酸分離d-偽麻黃鹼和L-麻黃鹼，再經過脫色、除鐵、重結晶等步驟製得鹽酸d-偽麻黃鹼精品。未異構化的鹽酸L-麻黃鹼繼續重複參加反應。
5.根據權利要求1所述的用醯化、異構化、水解等反應製備鹽酸d-偽麻黃鹼的方法，其特徵是(1)醯化試劑為醋酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐等以及乙醯氯、丙醯氯等(2)所用鹼為NaOH、KOH等(3)所用酸為HCl、H2SO4等(4)所用溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯等有機溶劑
全文摘要
本發明涉及一種以鹽酸L－麻黃鹼為原料，不經過鹼化游離麻黃鹼、有機溶劑萃取等步驟，直接進行醯化、異構化、水解等反應步驟，該反應在同一容器中一次完成，製備鹽酸d－麻黃鹼。該方法具有工藝簡單、設備投資少、原料便宜、成本低、環境汙染少、轉化率高等優點。
文檔編號C07C215/30GK1673211SQ20041002970
公開日2005年9月28日 申請日期2004年3月24日 優先權日2004年3月24日
發明者劉奎鍅, 尹承烈, 劉玉梅, 張麗靜, 劉罡, 陳德軍, 劉玉英 申請人:新疆大學