脈絡寧顆粒劑和製法的製作方法

2023-05-13 13:50:41 2

專利名稱：脈絡寧顆粒劑和製法的製作方法
技術領域：
本發明屬中藥製藥領域，涉及一種脈絡寧顆粒劑，特別涉及一種以牛膝、玄參、石斛、金銀花為原料製備而成的一種口服脈絡寧顆粒製劑，其具有清熱養陰、活血化瘀之功效，臨床上可用於1、II期動脈硬化性閉塞症及血栓閉塞性脈管炎引起的肢體皮膚發涼、酸脹、麻木、燒灼感、間歇性跛行、靜息痛等；急性和亞急性期下肢深靜脈血栓形成引起的局部腫脹、疼痛、皮膚溫度升高、皮色異常等及恢復期輕中度腦梗塞引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、語g不利等。
背景技術：
心腦血管病每年奪走1200萬人的生命，成為人類健康的頭號大敵，因此研製可用於多種心腦血管疾病、適用人群廣泛、I陸床療效確切的藥物有廣闊的市場前景。脈絡寧是在著名醫方「四妙勇安湯」的基礎上研製成功的中藥複方製劑，具有養陰清熱、補益肝腎、活血化瘀的功效，臨床上用於治療各科的血瘀證和血栓閉塞性血管病，尤其是各種心、腦血管疾病，是首批全國中醫院急診科(室)必備中成藥。目前臨床上脈絡寧有注射液和口服液兩種劑型，注射劑藥效迅速作用可靠，但使用不便且注射疼痛。國家藥品標準部頒藥品標準WS3-592 (2-72) -2002 (Z)公開了脈絡寧口服液的製備方法，該方法製備而成的脈絡寧口服液，是一種具有清熱養陰，活血化瘀作用，用於1、II期動脈硬化閉塞症及血栓閉塞性脈管炎治療的口服製劑，經多年臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭的常用藥物。國家藥品標準WS3-592 (2-72) -2002 (2)記載的脈絡寧口服液的配方和工藝說明如下:處方:牛膝425g、玄參425g、石斛425g、金銀花425g。製法:以上四味，加6倍量水浸泡2小時，煎煮二次，每次1.5小時，過濾，合併煎液，濾液濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量66%，靜置，取上清液，回收乙醇並濃縮至相對密度為1.36，加乙醇至含醇量為80%，靜置，取上清液，回收盡乙醇，加水至950ml，冷藏過濾，加甜菊甙1.2g,吐溫_805g，調pH至8.0 8.6，過濾，加水至1000ml，灌封，滅菌，即得。口服液劑型存在不易貯存，易酸敗染菌產生沉澱，攜帶不方便等缺點，因此脈絡寧口服液和注射液在使用上有一定局限性，給臨床用藥帶來不便。因此為脈絡寧提供一種能夠克服現有技術缺點的製劑例如顆粒劑是本領域技術人員期待的。

發明內容
本發明的目的是提供一種口感好，攜帶方便的脈絡寧顆粒。該脈絡寧顆粒具有某些優良的製劑特點，並且具有清熱養陰、活血化瘀之功效，可用於1、II期動脈硬化性閉塞症及血栓閉塞性脈管炎引起的肢體皮膚發涼、酸脹、麻木、燒灼感、間歇性跛行、靜息痛等；急性和亞急性期下肢深靜脈血栓形成引起的局部腫脹、疼痛、皮膚溫度升高、皮色異常等及恢復期輕中度腦梗塞引起的半身不 遂、口舌歪斜、偏身麻木、語言不利等。為此，本發明第一方面提供了一種脈絡寧顆粒，其包括脈絡寧提取物以及多糖。本發明脈絡寧顆粒具有清熱養陰、活血化瘀的作用。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花為原料製備得到的。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材以重量比1: (0.9 1.1): (0.9 1.1): (0.9 1.1)為原料製備得到的。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材以重量比1:1:1:1為原料製備得到的。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材經水提-醇沉工藝製備得到的。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的水提-醇沉工藝是指將藥材用水煎煮提取(即水提)，所得水煎煮液中加入乙醇使醇不溶性物質沉澱並除去以得到上清液(即醇沉)，再將上清液濃縮，即得。在一個實施方案中，所述水煎煮液中加入乙醇使醇含量達到60-90%的範圍，例如60-85%的範圍。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物基本上是以如下方式製備得到的:(I)取牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材，加水煎煮(例如1-3次，例如2次，例如每次1-3小時，例如每次1-2小時)，過濾，合併各次煎煮所得煎液,濾液濃縮(例如至相對密度1.1 1.2，例如至相對密度1.16)；(2)向步驟(I)所得濃縮液中加乙醇使醇含量達到60_70%(例如使醇含量達到約66%)，靜置；

(3)取步驟(2)所得上清液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.3 1.4 (例如至相對密度約1.36)，加乙醇至含醇量為75-85%(例如為約80%)，靜置；(4)取步驟(3)所得上清液，回收盡乙醇，繼續濃縮成稠膏，減壓乾燥，粉碎成細粉，即得脈絡寧提取物。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物基本上是以如下方式製備得到的:(I)取牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材，加5-8重量倍的水浸泡1-3小時，然後煎煮1-3次(例如2次)，每次1-3小時(例如每次1-2小時，例如每次1.5小時)，過濾，合併各次煎煮所得煎液，濾液在75-85°C下(例如在80°C下)濃縮至相對密度1.1 1.2 (例如至相對密度1.16)；(2)向步驟(I)所得濃縮液中加乙醇使醇含量達到60_70%(例如使醇含量達到約66%)，靜置；(3)取步驟(2)所得上清液，在75_85°C下(例如在80°C下)回收乙醇並濃縮至相對密度1.3 1.4 (例如至相對密度約1.36)，加乙醇至含醇量為75-85%(例如為約80%)，
靜置;(4)取步驟(3)所得上清液，在75_85°C下(例如在80°C下)回收盡乙醇，繼續在45-55°C下(例如在50°C下)濃縮成相對密度為1.35 1.40g/ml的稠膏，然後在60_70°C下減壓乾燥，粉碎成細粉，即得脈絡寧提取物。
根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物是參照現有技術方法製備得到的，例如是參照CN100490783C(歐意，2006)中記載的方法製備得到的，例如是參照CN100490783C實施例1方法得到的(即CN100490783C說明書第8頁倒數第3行所得細粉)；例如是參照CN101085224A (天士力，2006)中記載的方法製備得到的,例如是參照CN101085224A實施例2方法得到的(即CN101085224A說明書第17頁第7行所得提取物)。由於在下文試驗中顯示這些使用現有技術方法獲得的脈絡寧提取物與本發明上述方法所得提取物在進行製劑配方試驗時顯示相同的性能，因此本發明脈絡寧顆粒中所述脈絡寧提取物可以不作特別的限定。另外，術語「脈絡寧提取物」是為方便稱謂，其是根據本發明所述四味藥材經本發明方法或者現有技術方法經提取所得的提取物的一個統稱。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的多糖是糊精和蔗糖兩者。在一個實施方案中，所述多糖是糊精和蔗糖二者以重量比1:3-6的比例組合使用，優選的糊精和蔗糖二者以重量比1:3-5的比例組合使用。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其包括:38重量份總藥材製備得到的脈絡寧提取物、3-9重量份的多糖。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其包括:38重量份總藥材製備得到的脈絡寧提取物、4-9重量份的多糖。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其包括:38重量份總藥材製備得到的脈絡寧提取物、5-9重量份的多糖。根據本發明的脈絡寧提取物，通常而言其提取率(或者亦可稱為「出膏率」，即經提取所得乾燥提取物與四味藥材總重量的比值)通常在3 20%範圍內，特別是在3 15%範圍內，因此每38重量份總藥材通常可以獲得約I 8重量份提取物，例如特別是可以獲得I 6重量份提取物。因此，在通常配製顆粒劑時，I 8重量份提取物通常與2 9重量份多糖混合，特別是I 6重量份提取物通常與4 9重量份多糖混合。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其中還可以包含十二烷基硫酸鈉。在一個實施方案中，所述十二烷基硫酸鈉的量為顆粒總重量的0.1 1%，例如0.1 0.5%，例如0.1 0.25%。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其呈單位劑量的包裝形式。所述單位劑量是指成人每次服用劑量的1/3、1/2、1、1.5、2、3、4、5倍的量。特別地，所述單位劑量是指成人每次服用劑量的1/2、1、1.5、2倍的量。根據本發明第一方面所述的脈絡寧顆粒，其呈袋狀包裝形式。在一個實施方案中，所述袋是藥用複合膜袋。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋包裝量相當於25 55g總藥材的量。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋包裝量相當於30 50g總藥材的量。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋包裝量相當於35g或45g總藥材的量。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋包裝量相當於38g總藥材的量。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋中包裝的顆粒量為5 15g。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋中包裝的顆粒量為10g。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋包裝量相當於38g總藥材的量，並且顆粒重量為10g。 進一步地，本發明第二方面提供了製備本發明第一方面任一項所述脈絡寧顆粒的方法，其包括以下步驟:
(i)製備脈絡寧提取物；(ii)脈絡寧提取物與多糖混合，制軟材，制粒；(iii)將步驟(ii)所得溼顆粒乾燥，即得。根據本發明第二方面的方法，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花為原料製備得到的。根據本發明第二方面的方法，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材以重量比1: (0.9 1.1): (0.9 1.1): (0.9 1.1)為原料製備得到的。根據本發明第二方面的方法，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材以重量比1:1:1:1為原料製備得到的。根據本發明第二方面的方法，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材經水提-醇沉工藝製備得到的。根據本發明第二方面的方法，其中所述的水提-醇沉工藝是指將藥材用水煎煮提取(即水提)，所得水煎煮液中加入乙醇使醇不溶性物質沉澱並除去以得到上清液，再將上清液濃縮，即得。在一個實施方案中，所述水煎煮液中加入乙醇使醇含量達到60-90%的範圍,例如60-85%的範圍。根據本發明第二方面的方法，其中所述的脈絡寧提取物基本上是以如下方式製備得到的:(I)取牛膝、玄參、 石斛、金銀花四藥材，加水煎煮(例如1-3次，例如2次，例如每次1-3小時，例如每次1-2小時)，過濾，合併各次煎煮所得煎液,濾液濃縮(例如至相對密度1.1 1.2，例如至相對密度1.16)；(2)向步驟(I)所得濃縮液中加乙醇使醇含量達到60_70%(例如使醇含量達到約66%)，靜置；(3)取步驟(2)所得上清液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.3 1.4 (例如至相對密度約1.36)，加乙醇至含醇量為75-85%(例如為約80%)，靜置；(4)取步驟(3)所得上清液，回收盡乙醇，繼續濃縮成稠膏，減壓乾燥，粉碎成細粉，即得脈絡寧提取物。根據本發明第二方面的方法，其中所述的脈絡寧提取物基本上是以如下方式製備得到的:(I)取牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材，加5-8重量倍的水浸泡1-3小時，然後煎煮1-3次(例如2次)，每次1-3小時(例如每次1-2小時，例如每次1.5小時)，過濾，合併各次煎煮所得煎液，濾液在75-85°C下(例如在80°C下)濃縮至相對密度1.1 1.2 (例如至相對密度1.16)；(2)向步驟(I)所得濃縮液中加乙醇使醇含量達到60_70%(例如使醇含量達到約66%)，靜置；(3)取步驟(2)所得上清液，在75_85°C下(例如在80°C下)回收乙醇並濃縮至相對密度1.3 1.4 (例如至相對密度約1.36)，加乙醇至含醇量為75-85%(例如為約80%)，
靜置;(4)取步驟(3)所得上清液，在75_85°C下(例如在80°C下)回收盡乙醇，繼續在45-55°C下(例如在50°C下)濃縮成相對密度為1.35 1.40g/ml的稠膏，然後在60_70°C下減壓乾燥，粉碎成細粉，即得脈絡寧提取物。根據本發明第二方面的方法，其中步驟(ii)中所述多糖是糊精和蔗糖兩者。在一個實施方案中，所述多糖是糊精和蔗糖二者以重量比1:3-6的比例組合使用，優選的糊精和蔗糖二者以重量比1:3-5的比例組合使用。根據本發明第二方面的方法，其中步驟(ii)中所述多糖是糊精和蔗糖兩者，並且提取物與多糖的配比為:38重量份總藥材製備得到的脈絡寧提取物、3-9重量份的多糖。根據本發明第二方面的方法，其中步驟(ii)中所述多糖是糊精和蔗糖兩者，並且提取物與多糖的配比為:38重量份總藥材製備得到的脈絡寧提取物、4-9重量份的多糖。根據本發明第二方面的方法，其中步驟(ii)中所述多糖是糊精和蔗糖兩者，並且提取物與多糖的配比為:38重量份總藥材製備得到的脈絡寧提取物、5-9重量份的多糖。根據本發明第二方面的方法，其中步驟(ii)中還加入了輔料十二烷基硫酸鈉(可簡稱為SDS)。在一個實施方案中，所述十二烷基硫酸鈉的量為顆粒總重量的0.1 1%，例如 0.1 0.5%,例如 0.1 0.25%。根據本發明第二方面的方法，其中步驟(ii)中制軟材時使用水或者濃度低於95%的乙醇作為潤溼劑。 根據本發明第二方面的方法，其中步驟(ii)中制軟材時使用50-90%乙醇作為潤溼劑。根據本發明第二方面的方法，其中步驟(ii)中制粒時使軟材過12 30目的篩網。在一個實施方案中，步驟(ii)中制粒時使軟材過12 24目的篩網。在一個實施方案中，步驟(ii)中制粒時使軟材過14 20目的篩網。根據本發明第二方面的方法，其中步驟(iii)中乾燥後所得顆粒的水分在5%以下。根據本發明第二方面的方法，其中步驟(iii)中乾燥後所得顆粒的水分在1-5%範圍內。本發明第三方面還提供了一種脈絡寧顆粒，其包括脈絡寧提取物以及糊精和任選的甜菊苷。本發明脈絡寧顆粒具有清熱養陰、活血化瘀的作用。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花為原料製備得到的。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材以重量比1: (0.9 1.1): (0.9 1.1): (0.9 1.1)為原料製備得到的。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材以重量比1:1:1:1為原料製備得到的。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材經水提-醇沉工藝製備得到的。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的水提-醇沉工藝是指將藥材用水煎煮提取(即水提)，所得水煎煮液中加入乙醇使醇不溶性物質沉澱並除去以得到上清液(即醇沉)，再將上清液濃縮，即得。在一個實施方案中，所述水煎煮液中加入乙醇使醇含量達到60-90%的範圍，例如60-85%的範圍。
根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物基本上是以如下方式製備得到的:(I)取牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材，加水煎煮(例如1-3次，例如2次，例如每次1-3小時，例如每次1-2小時)，過濾，合併各次煎煮所得煎液,濾液濃縮(例如至相對密度1.1 1.2，例如至相對密度1.16)；(2)向步驟(I)所得濃縮液中加乙醇使醇含量達到60_70%(例如使醇含量達到約66%)，靜置；(3)取步驟(2)所得上清液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.3 1.4 (例如至相對密度約1.36)，加乙醇至含醇量為75-85%(例如為約80%)，靜置；(4)取步驟(3)所得上清液，回收盡乙醇，繼續濃縮成稠膏，減壓乾燥，粉碎成細粉，即得脈絡寧提取物。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物基本上是以如下方式製備得到的:(I)取牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材，加5-8重量倍的水浸泡1-3小時，然後煎煮1-3次(例如2次)，每次1-3小時(例如每次1-2小時，例如每次1.5小時)，過濾，合併各次煎煮所得煎液，濾液在75-85°C下(例如在80°C下)濃縮至相對密度1.1 1.2 (例如至相對密度1.16)；(2)向步驟(I)所得濃縮液中加乙醇使醇含量達到60_70%(例如使醇含量達到約66%)，靜置；(3)取步驟(2)所得上清液，在75_85°C下(`例如在80°C下)回收乙醇並濃縮至相對密度1.3 1.4 (例如至相對密度約1.36)，加乙醇至含醇量為75-85%(例如為約80%)，
靜置;(4)取步驟(3)所得上清液，在75_85°C下(例如在80°C下)回收盡乙醇，繼續在45-55°C下(例如在50°C下)濃縮成相對密度為1.35 1.40g/ml的稠膏，然後在60_70°C下減壓乾燥，粉碎成細粉，即得脈絡寧提取物。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物是參照現有技術方法製備得到的，例如是參照CN100490783C(歐意，2006)中記載的方法製備得到的，例如是參照CN100490783C實施例1方法得到的(即CN100490783C說明書第8頁倒數第3行所得細粉)；例如是參照CN101085224A (天士力，2006)中記載的方法製備得到的,例如是參照CN101085224A實施例2方法得到的(即CN101085224A說明書第17頁第7行所得提取物)。由於在下文試驗中顯示這些使用現有技術方法獲得的脈絡寧提取物與本發明上述方法所得提取物在進行製劑配方試驗時顯示相同的性能，因此本發明脈絡寧顆粒中所述脈絡寧提取物可以不作特別的限定。另外，術語「脈絡寧提取物」是為方便稱謂，其是根據本發明所述四味藥材經本發明方法或者現有技術方法經提取所得的提取物的一個統稱。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其每10重量份的顆粒中，包括:由38重量份總藥材製備得到的脈絡寧提取物、3-9重量份的糊精、和0.02 0.2重量份甜菊苷。通常而言，糊精的用量可以適當調整以便調整到總計10重量份的顆粒。例如38重量份總藥材所得若其提取率為5%，由提取物重量為1.9重量份，此1.9重量份提取物與0.02 0.2重量份甜菊苷混合，再加入適量(約8.1重量份)糊精製顆粒使總重量為10重量份。因此，根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其中包括:由38重量份總藥材製備得到的脈絡寧提取物、0.02 0.2重量份甜菊苷、以及加至使所述顆粒總量達10重量份的糊精。這種表述方式實質上是使糊精用量以對顆粒劑平衡重量的方式表述，本發明其它地方有類似環境時，亦可用此方式表述配方組成。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其每10重量份的顆粒中，包括:由38重量份總藥材製備得到的脈絡寧提取物、4-9重量份的糊精、和0.05 0.12重量份甜菊苷。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其每10重量份的顆粒中，包括:由38重量份總藥材製備得到的脈絡寧提取物、5-9重量份的糊精、和0.05 1.0重量份甜菊苷。根據本發明的脈絡寧提取物，通常而言其提取率(或者亦可稱為「出膏率」，即經提取所得乾燥提取物與四味藥材總重量的比值)通常在3 20%範圍內，特別是在3 15%範圍內，因此每38重量份總藥材通常可以獲得約I 8重量份提取物，例如特別是可以獲得I 6重量份提取物。因此，在通常配製顆粒劑時，I 8重量份提取物通常與2 9重量份糊精混合，特別是I 6重量份提取物通常與4 9重量份糊精混合。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其中還可以包含十二烷基硫酸鈉。在一個實施方案中，所述十二烷基硫酸鈉的量為顆粒總重量的0.1 1%，例如0.1 0.5%，例如0.1 0.25%。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其呈單位劑量的包裝形式。所述單位劑量是指成人每次服用劑量的1/3、1/2、1、1.5、2、3、4、5倍的量。特別地，所述單位劑量是指成人每次服用劑量的1/2、1、1.5、2倍的量。根據本發明第三方面所述的脈絡寧顆粒，其呈袋狀包裝形式。在一個實施方案中，所述袋是藥用複合膜袋。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋包裝量相當於25 55g總藥材的量。在一個實施方 案中，所述脈絡寧顆粒每袋包裝量相當於30 50g總藥材的量。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋包裝量相當於35g或45g總藥材的量。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋包裝量相當於38g總藥材的量。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋中包裝的顆粒量為5 15g。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋中包裝的顆粒量為10g。在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋包裝量相當於38g總藥材的量，並且顆粒重量為10g。進一步地，本發明第四方面提供了製備本發明第三方面任一項所述脈絡寧顆粒的方法，其包括以下步驟:⑴製備脈絡寧提取物；(ii)脈絡寧提取物與糊精和任選的甜菊苷混合，制軟材，制粒；(iii)將步驟(ii)所得溼顆粒乾燥，即得。根據本發明第四方面的方法，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花為原料製備得到的。根據本發明第四方面的方法，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材以重量比1: (0.9 1.1): (0.9 1.1): (0.9 1.1)為原料製備得到的。根據本發明第四方面的方法，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材以重量比1:1:1:1為原料製備得到的。根據本發明第四方面的方法，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材經水提-醇沉工藝製備得到的。根據本發明第四方面的方法，其中所述的水提-醇沉工藝是指將藥材用水煎煮提取(即水提)，所得水煎煮液中加入乙醇使醇不溶性物質沉澱並除去以得到上清液，再將上清液濃縮，即得。在一個實施方案中，所述水煎煮液中加入乙醇使醇含量達到60-90%的範圍,例如60-85%的範圍。根據本發明第四方面的方法，其中所述的脈絡寧提取物基本上是以如下方式製備得到的:(I)取牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材，加水煎煮(例如1-3次，例如2次，例如每次1-3小時，例如每次1-2小時)，過濾，合併各次煎煮所得煎液,濾液濃縮(例如至相對密度1.1 1.2，例如至相對密度1.16)；(2)向步驟(I)所得濃縮液中加乙醇使醇含量達到60_70%(例如使醇含量達到約66%)，靜置；(3)取步驟(2)所得上清液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.3 1.4 (例如至相對密度約1.36)，加乙醇至含醇量為75-85%(例如為約80%)，靜置；(4)取步驟(3)所得上清液，回收盡乙醇，繼續濃縮成稠膏，減壓乾燥，粉碎成細粉，即得脈絡寧提取物。根據本發明第四方面的方法， 其中所述的脈絡寧提取物基本上是以如下方式製備得到的:(I)取牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材，加5-8重量倍的水浸泡1-3小時，然後煎煮1-3次(例如2次)，每次1-3小時(例如每次1-2小時，例如每次1.5小時)，過濾，合併各次煎煮所得煎液，濾液在75-85°C下(例如在80°C下)濃縮至相對密度1.1 1.2 (例如至相對密度1.16)；(2)向步驟(I)所得濃縮液中加乙醇使醇含量達到60_70%(例如使醇含量達到約66%)，靜置；(3)取步驟(2)所得上清液，在75_85°C下(例如在80°C下)回收乙醇並濃縮至相對密度1.3 1.4 (例如至相對密度約1.36)，加乙醇至含醇量為75-85%(例如為約80%)，
靜置; (4)取步驟(3)所得上清液，在75_85°C下(例如在80°C下)回收盡乙醇，繼續在45-55°C下(例如在50°C下)濃縮成相對密度為1.35 1.40g/ml的稠膏，然後在60_70°C下減壓乾燥，粉碎成細粉，即得脈絡寧提取物。根據本發明第四方面的方法，其中步驟(ii)中所述糊精和甜菊苷在顆粒劑中的比例具有本發明第三方面任一實施方案的特徵。根據本發明第四方面的方法，其中步驟(ii)中還加入了輔料十二烷基硫酸鈉(可簡稱為SDS)。在一個實施方案中，所述十二烷基硫酸鈉的量為顆粒總重量的0.1 1%，例如 0.1 0.5%,例如 0.1 0.25%。根據本發明第四方面的方法，其中步驟(ii)中制軟材時使用水或者濃度低於95%的乙醇作為潤溼劑。根據本發明第四方面的方法，其中步驟(ii)中制軟材時使用50-90%乙醇作為潤溼劑。
根據本發明第四方面的方法，其中步驟(ii)中制粒時使軟材過12 30目的篩網。在一個實施方案中，步驟(ii)中制粒時使軟材過12 24目的篩網。在一個實施方案中，步驟(ii)中制粒時使軟材過14 20目的篩網。根據本發明第四方面的方法，其中步驟(iii)中乾燥後所得顆粒的水分在5%以下。根據本發明第四方面的方法，其中步驟(iii)中乾燥後所得顆粒的水分在1-5%範圍內。本發明任一方面的任一實施方案可以與一個或多個其它實施方案進行任意組合，只要這種組合不會出現矛盾。當然在相互之間組合時，必要的話可對相應特徵作適當修飾。下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。本發明所引述的所有文 獻，它們的全部內容通過引用併入本文，並且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為準。此外，本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表述的含義為準。在本發明中，描述物質的相對密度時，例如描述濃縮浸膏或提取液的相對密度時，如未另外說明，是指該物質在獲得溫度(例如濃縮操作溫度或提取操作溫度)下測定得到的相對密度值。在本發明中，術語「總藥材」，其亦可以稱為「總生藥」或「生藥」，是指四種藥材的總稱，例如在提及該「總藥材」的量時，是指這四種藥材的總重量。在本發明中，術語「脈絡寧提取物」是四種藥材經本發明所述方法提取得到乾燥的提取物，通常而言該提取物中的水分含量低於10%，特別是低於5%。在本發明製備提取物的過程中，在醇沉過程中涉及「靜置」操作，本領域技術人員通常對該靜置操不作特別限定，而通常可以根據經驗和現場情形確定，並且通常而言靜置的時間可以是6-24，例如6-16小時。在本發明後文具體例子中進行靜置操作時，如未特別說明，靜置的時間為8小時。本發明提供一種脈絡寧顆粒，其每袋IOg顆粒是由如下重量的四味藥材與適量輔料製備而成的:牛膝9.5g、玄參9.5g、石斛9.5g和金銀花9.5g。本發明脈絡寧顆粒的優選方案是，其每袋IOg顆粒所用多糖包括糊精-蔗糖組合(優先以重量比1:3-5組合使用)，還可以含有十二烷基硫酸鈉(其量為顆粒總重量的0.1 0.25%)。根據本發明任一方面的任一實施方案，其中所述十二烷基硫酸鈉是在制軟材前提取物與多糖的混合過程中加入的。此外，在本發明脈絡寧顆粒中，還可以包含另外的甜味劑，例如阿斯巴坦、甜菊苷等，它們在顆粒中的量可由本領域技術人員根據已有經驗調整。根據本發明的脈絡寧顆粒，其中包含肉桂酸，肉桂酸在顆粒劑中的含可通過以下方法測定: 採用高效液相色譜法；其中的色譜條件與系統適用性試驗為:採用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，流動相為50:50的甲醇與0.2%wt磷酸的混合液，檢測波長為278nm，理論板數按肉桂酸峰計算應不低於2000 ；其中的對照品溶液的製備採用的方法是:精密稱取經五氧化二磷減壓乾燥36小時的肉桂酸對照品，加30%wt甲醇製成每Iml含IOug的溶液，即得；
其中的供試品溶液的製備方法是:取脈絡寧顆粒適量，精密稱定，置50ml量瓶中，加入30%甲醇50ml，超聲處理10分鐘，放冷，用30%甲醇定容，搖勻，濾過，取續濾液，即得，必要時可再用30%甲醇適當稀釋；具體測定時，分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，測定，按外標法以峰面積計算，即得。根據本發明的脈絡寧顆粒，其製備方法可包括以下步驟:①每製備1000g(100袋)脈絡寧顆粒所用的四味藥材牛膝、玄參、石斛、金銀花的重量分別均為950g ;將以上四味藥材加5-8重量倍的水浸泡1-3小時，然後煎煮二次，每次1-2小時，過濾:②合併兩次煎煮後的濾液；將合併後的濾液在80°C下進行第一次濃縮而得到相對密度為1.10-1.20g/ml的濃縮液；③在第一次濃縮後的濃縮液中加乙醇至含醇量的重量百分比濃度為60-70%，靜置，進行第一次取上清液的操作；④在第一次所取上清液中回收乙醇並在80°C下進行第二次濃縮而得到相對密度為1.30-1.40g/ml的濃縮液；⑤在第二次濃縮後的濃縮液中加乙醇至含醇量的重量百分比濃度為75-85%，靜置，進行第二次取上清液的操作；⑥在第二次所取上清液中回收盡乙醇，在50°C下進行第三次濃縮而得到相對密度為1.35 1.40g/ml的稠膏；⑦在65— 70°C下將上述稠膏減壓乾燥，粉碎成細粉:將細粉與多糖適量加至總重量IOOOg (必要時可在其中加入顆粒總重量0.1 0.25%的SDS)混勻，製成顆粒，乾燥，即得。進一步地，在以上方法中，在步驟①中，浸泡四味藥材所用的水的重量為藥材重量的6倍，浸泡時間為2小時，每次煎煮時間為1.5小時；步驟②中第一次濃縮所得到的濃縮液的相對密度為1.16g/ml ;步驟③中，在第一次濃縮後的濃縮液中加乙醇至含醇量的重量百分比濃度為66% ;步驟④中，第二次濃縮所得到的濃縮液的相對密度為1.36g/ml ;步驟⑤在第二次濃縮後的濃縮液中加乙醇至含醇量的重量百分比濃度為80% ;步驟⑦中所用多糖為糊精-蔗糖組合(二者優先以重量比1:3-5組合使用)。此外，制軟材時使用了 50-85%乙醇作為潤溼劑。此外，制粒時使軟材過14 20目的篩網。在一個實施方案中，該軟材過14目篩後即製得溼的顆粒，溼顆粒乾燥溫度為50-80°C。可對本發明的脈絡寧顆粒劑進行質量控制，具體可以包括:鑑別、檢查和含量測定;其中的鑑別方法為在如下三種方法中任選一種，第一種鑑別方法包括如下步驟:①取本發明脈絡寧顆粒劑10g，研細，加乙醇30ml，鹽酸5ml，水浴回流I小時，濾過，濾液蒸千，殘渣加水20ml，用氯仿振搖提取兩次，每次30ml。合併氯仿提取液，蒸乾，殘渣用乙醇2ml溶解，作為供試品溶液。②另取齊墩果酸對照品，加乙醇製成Iml含Img的溶液，作為對照品溶液。③照中國藥典2010年版一部附錄VIB中的薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10ul，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的矽膠G薄層扳上，以溫度為60 90°C、體積比為10:20:1的石油醚-氯仿-甲醇的混合液為展開劑，展開，取出，晾乾。④噴以磷鑰酸試液，在110°C烘至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
第二種鑑別方法包括如下步驟:①取本發明脈絡寧顆粒劑4g，研細，加水20ml，超聲處理10分鐘，濾過，濾液用氯仿振搖提取4次，每次IOml。合併氯仿提取液，蒸乾，殘渣加氯仿Iml使溶解，作為供試品溶液。②另取濱蒿內酯對照品，加氯仿製成每Iml含0.3mg的溶液，作為對照品溶液。③照中國藥典2010年版一部附錄VIB中的薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10ul，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的矽膠G薄層板上，以環己烷-氯仿-醋酸乙酯(體積比為2:3:3)的混合液為展開劑，展開，取出，晾乾。④置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應位置上，顯相同顏色的螢光斑點。第三種鑑別方法包括如下步驟:①取本發明脈絡寧顆粒劑6g，研細，加醋酸乙酯20ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸乾。殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。②另取金銀花對照藥材0.2g，加甲醇5ml，放置12小時，濾過，濾液作為對照藥材溶液。③取綠原酸對照品，加甲醇製成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液。④照中國藥典2010年版一部附錄VI B中的薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液20ul、對照藥材與對照品溶液各10ul，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的矽膠G薄層板上，以醋酸丁酯-甲酸-水(體積比為7:2.5:2.5)的混合液的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾乾。⑤置紫外光燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜和對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的螢光斑點。其中的檢查可包括如下步驟:按《中國藥典》2010年版一部IC顆粒Y劑通則項下的要求，對水分、粒度、溶化性、裝量差異、微生物限度進行檢查，應符合各項規定。本發明脈絡寧顆粒劑的含量測定可以以肉桂酸為測定指標。在本發明中，如未另外說明，肉桂酸在顆粒劑中的含量可通過以下方法測定:採用高效液相色譜法；其中的色譜條件與系統適用性試驗為:採用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，流動相為50:50的甲醇與0.2%wt磷酸的混合液，檢測波長為278nm，理論板數按肉桂酸峰計算應不低於2000 ；其中的對照品溶液的製備採用的方法是:精密稱取經五氧化二磷減壓乾燥36小時的肉桂酸對照品，加30%wt甲醇製成每Iml含IOug的溶液，即得；其中的供試品溶液的製備方法是:取脈絡寧顆粒適量，精密稱定，置50ml量瓶中，加入30%甲醇50ml，超聲處理10分鐘，放冷，用30%甲醇定容，搖勻，濾過，取續濾液，即得，必要時可再用30%甲醇適當稀釋；具體測定 時，分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，測定，按外標法以峰面積計算，即得。本發明脈絡寧顆粒劑的含量測定還可以以濱蒿內酯為測定指標。在本發明中，如未另外說明，濱蒿內酯在顆粒劑中的含量可通過以下方法測定:精密稱取本發明脈絡寧顆粒劑5g，加水適量溶解並稀釋成IOml，定量轉移至分液漏鬥中，用氯仿振搖提取4次，每次10ml，合併提取液，置水浴上濃縮至幹，殘渣中精密加氯仿至Iml使溶解，作為供試品溶液。另取濱蒿內酯對照品，加氯仿製成每Iml含0.3mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗，吸取對照品溶液3ul和6ul及供試品溶液10ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以醋酸乙酯-氯仿-濃氨溶液(1:1:1)的下層溶液為展開劑，展開，展距8cm，取出，吹乾，再以環己烷-氯仿-醋酸乙酯(2:3:3)為展開劑，展開，展距18cm，取出，晾乾，在紫外光燈下定位，照薄層色譜法(附錄VIB薄層掃描法)進行掃描，波長λ = 343±2nm，測量斑點的吸收度積分值，按二點法計算，即得。在本發明製備的各示例性的脈絡寧顆粒劑中，每IOg顆粒中通常不少於0.1mg的濱蒿內酯(C11H1004)。可以考察本發明脈絡寧顆粒劑的製劑成型性，製劑成型性可以通過測定顆粒的粒度來評價。在本發明中，該「粒度」可參照中國藥典2010年版一部附錄第6頁右欄倒數11行所記載的方法以及附錄XIB第二法雙篩分法所記載的方法進行，使用一號篩和五號篩進行，測定不能通過一號篩的顆粒以及能通過五號篩的顆粒(通常對於顆粒劑而言，不能通過一號篩的顆粒以及能通過五號篩的顆粒的總和不能超過總顆粒重量的15%)，並以下式計算顆粒成型率(%) =(通過一號篩而不能通過五號篩的顆粒/進行測定的樣品顆粒重量)X100%。通常對於顆粒劑而言，顆粒成型率應大於85%。本發明人已經發現本發明各示例中製備的脈絡寧顆粒劑的顆粒成型率均大於90%。可以考察本發明脈絡寧顆粒劑的吸溼率，吸溼率的示例性測定方法如下:將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃乾燥器在室溫放置48小時，使其達到平衡，此時乾燥器內的相對溫度為75%。在已乾燥恆重的5ml扁稱量瓶底部放入約Ig的發明脈絡寧顆粒劑樣品，輕搖使其分布均勻，精確稱量後，置於盛有氯化鈉過飽和溶液的乾燥器內(稱量瓶蓋揭開)，24h後稱量，按下式計算吸溼百分率:吸溼率％=(吸溼後重量-吸溼前重量)/吸溼前重量*100%。在本發明中，如未另外說明，測定本發明顆粒劑的吸溼率時使用上述方法進行。通常對於顆粒劑而言，吸溼率 應儘量小於10%，特別是期待小於5%。儘管顆粒劑可通過使用複合膜袋包裝以隔絕潮汽，避免顆粒在整個貯藏運輸鏈中吸潮，然而本領域技術人員仍然期待作為藥品的顆粒劑能有儘量低的吸溼率，以期避免例如患者打開內包裝複合膜袋後未及時服用等不規範的使用方式所造成的不利影響。本發明具有積極的效果:(I)本發明的脈絡寧顆粒由牛膝、石斛、玄參和金銀花等經提取精製而成，不但消除了注射液和口服液在臨床使用中的缺點，具有劑量準確，質量穩定，運輸、攜帶方便的特點。本發明的顆粒劑還具有口感好、口服容易(既可隨水衝服，亦可吞服)等優點。(2)本發明對所用玄參藥材中的肉桂酸含量進行了含量測定方法的確定，可以使顆粒劑的質量得以保證:(3)本發明的製備方法降低了生產成本，易於工業化生產；本發明脈絡寧顆粒為顆粒劑，從而滿足了中老年消費群體的需求，更大限度地適應了臨床的需要。(4)本發明通過對製劑工藝的研究，取得了較好的制粒效果；通過對不同輔料對比研究，選用了成型率好、符合顆粒劑質量要求的輔料及配比等。
具體實施例方式下面通過具體的實施例/實驗例進一步說明本發明，但是，應當理解為，這些實施例和實驗例僅僅是用於更詳細具體地說明之用，而不應理解為用於以任何形式限制本發明。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發明仍然在此作儘可能詳細描述。本領域技術人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發明所用材料和操作方法是本領域公知的，均為常規方法。下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。製備過程中使用到的部分設備如下=CH-1O型槽式混合機(泰州市天泰製藥機械廠)、YK-60G型顆粒機(泰州市天泰製藥機械廠)、FS-250型萬能粉碎機(江蘇泰興製藥機械廠)、DXDK90顆粒包裝機(CBA美-中貿協售)。製備例1、脈絡寧提取物的製備藥材投料和配比:牛膝9.5kg、玄參9.5kg、石斛9.5kg、金銀花9.5kg。將以上重量的四味藥材，加6重量倍的水浸泡2小時，然後煎煮二次，每次1.5小時，過濾；合併兩次煎煮後的濾液；將合併後的濾液在80°C下進行第一次濃縮而得到相對密度為1.16g/ml的濃縮液；在第一次濃縮後的濃締液中加乙醇至含醇量的重量百分比濃度為66%，靜置12小時，進行第一次取上清液的操作；在第一次所取得上清夜中回收乙醇並在80°C下進行第二次濃縮而得到相對密度為1.36g/ml的濃縮液:在第二次濃縮後的濃縮液中加乙醇至含醇量的重量百分比濃度為80%，靜置，進行第二次取上清液的操作；在第二次所取上清夜中回收盡乙醇，在50°C下進行第三次濃縮而得到相對密度為1.35 1.40g/ml的稠膏；在65 70°C下將上述稠膏減壓乾燥，粉碎成細粉，即為本實施例製備的脈絡寧提取物(2282g，出膏率6.0%)。該提取物經測定，其水分在I 2%之間，下面各製備例亦同樣將水分控制在此範圍內。製備例2、脈絡寧提取物的製備藥材投料比:牛膝、玄參、石斛、金銀花=1:0.9:1.1:0.9 ;牛膝投料為9.5kg。
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將以上重量的四味藥材,加6重量倍的水浸泡2小時,然後煎煮二次,每次1.5小時，過濾；合併兩次煎煮後的濾液；將合併後的濾液在80°C下進行第一次濃縮而得到相對密度為1.16g/ml的濃縮液；在第一次濃縮後的濃締液中加乙醇至含醇量的重量百分比濃度為66%，靜置12小時，進行第一次取上清液的操作；在第一次所取得上清夜中回收乙醇並在80°C下進行第二次濃縮而得到相對密度為1.36g/ml的濃縮液:在第二次濃縮後的濃縮液中加乙醇至含醇量的重量百分比濃度為80%，靜置，進行第二次取上清液的操作；在第二次所取上清夜中回收盡乙醇，在50°C下進行第三次濃縮而得到相對密度為1.35 1.40g/ml的稠膏；在65 70°C下將上述稠膏減壓乾燥，粉碎成細粉，即為本實施例製備的脈絡寧提取物(出膏率4.8%)。
_2] 製備例3、脈絡寧提取物的製備藥材投料比:牛膝、玄參、石斛、金銀花=1:1.1:0.9:1.1 ;牛膝投料為9.5kg。將以上重量的四味藥材,加6重量倍的水浸泡2小時,然後煎煮二次,每次1.5小時，過濾；合併兩次煎煮後的濾液；將合併後的濾液在80°C下進行第一次濃縮而得到相對密度為1.16g/ml的濃縮液；在第一次濃縮後的濃締液中加乙醇至含醇量的重量百分比濃度為66%，靜置12小時，進行第一次取上清液的操作；在第一次所取得上清夜中回收乙醇並在80°C下進行第二次濃縮而得到相對密度為1.36g/ml的濃縮液:在第二次濃縮後的濃縮液中加乙醇至含醇量的重量百分比濃度為80%，靜置，進行第二次取上清液的操作；在第二次所取上清夜中回收盡乙醇，在50°C下進行第三次濃縮而得到相對密度為1.35 1.40g/ml的稠膏；在65 70°C下將上述稠膏減壓乾燥，粉碎成細粉，即為本實施例製備的脈絡寧提取物(出膏率8.3%)。製備例4、脈絡寧提取物的製備藥材投料比:牛膝、玄參、石斛、金銀花=1:1:1:1 ;牛膝投料9.5kg。(I)取牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材，加5重量倍的水浸泡3小時，然後煎煮2次，每次I小時，過濾，合併各次煎煮所得煎液，濾液在75°C下濃縮至相對密度1.10 ；(2)向步驟(I)所得濃縮液中加乙醇使醇含量達到70%，靜置；(3)取步驟(2)所得上清液，在75°C下回收乙醇並濃縮至相對密度1.4，加乙醇至含醇量為80%，靜置；(4)取步驟(3)所得上清液，在85°C下回收盡乙醇，繼續在45°C下濃縮成相對密度為1.35g/ml的稠膏，然後在60°C下減壓乾燥，粉碎成細粉，即得脈絡寧提取物(出膏率14.7%)。製備例5、脈絡寧提取物的製備藥材投料比:牛膝、玄參、石斛、金銀花=1:1:1:1 ;牛膝投料9.5kg。(I)取牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材，加8重量倍的水浸泡I小時，然後煎煮2次，每次3小時，過濾，合併各次煎煮所得煎液，濾液在85°C下濃縮至相對密度1.20 ；(2)向步驟(I)所得濃縮液中加乙醇使醇含量達到60%，靜置；

(3)取步驟(2)所得上清液，在85°C下回收乙醇並濃縮至相對密度1.3，加乙醇至含醇量為70,靜置；(4)取步驟(3)所得上清液，在75°C下回收盡乙醇，繼續在55°C下濃縮成相對密度為1.40g/ml的稠膏，然後在70°C下減壓乾燥，粉碎成細粉，即得脈絡寧提取物(出膏率3.1%)。製備例6、脈絡寧提取物的製備藥材投料比:牛膝、玄參、石斛、金銀花=1:1:1:1 ;牛膝投料9.5kg。參照CN100490783C (歐意)實施例1方法，得到如CN100490783C說明書第8頁倒數第3行所述細粉(出膏率5.7%)。
_0] 製備例7、脈絡寧提取物的製備藥材投料比:牛膝、玄參、石斛、金銀花=1:1:1:1 ;牛膝投料9.5kg。參照CN101085224A(天士力)實施例2方法，得到如CN101085224A說明書第17頁第7行所述提取物(出膏率6.6%)。在以下各個製備脈絡寧顆粒劑的實施例中，每批次製備顆粒劑時，均分裝於藥用顆粒劑包裝用鋁塑複合膜袋中，並且每袋中分裝的顆粒劑量相當於用9.5g牛膝製備得到的提取物所製備的顆粒(本發明還容易將此量按比例縮小或者擴大進行包裝)；並且在這些實施例中，每批次的投料量為100袋。實施例1、脈絡寧顆粒劑的製備使用製備例I所得的脈絡寧提取物來製備本實施例的脈絡寧顆粒劑。脈絡寧提取物與適量的多糖(糊精:蔗糖二者以1:4比例組合使用，使每袋中分裝的顆粒重量為10克，即所製備的顆粒總量為1000克)混合(即，在本實施例中，取製備例I所得的脈絡寧提取物2.282g (相當於用9.5g牛膝製備得到的提取物)，使其與1.5436g糊精和6.1744g鹿糖混合，以製備約每袋全重約IOg顆粒的混合物)。接著將該混合物用75%乙醇為潤溼劑制軟材，使用14目篩網制粒，在60-65° C乾燥至水分達1-3%的範圍內(在下文其它各實施例中，均乾燥至使水分達此範圍)，分裝到複合膜袋中，即得，該樣品編號可記為E10。補充以下各補充實施例1B:補充實施例1Bl:同實施例1的方法，不同的僅僅是糊精/蔗糖兩者比例不同，得到以下配方編號樣品，糊精/蔗糖比例和樣品編號如下:
權利要求
1.一種脈絡寧顆粒，其包括脈絡寧提取物以及多糖，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花為原料製備得到的。
2.根據權利要求1的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材以重量比1: (0.9 1.1): (0.9 1.1): (0.9 1.1)為原料製備得到的。
3.根據權利要求1至2的脈絡寧顆粒，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花四藥材經水提-醇沉工藝製備得到的。
4.根據權利要求1至3的脈絡寧顆粒，其中所述的多糖是糊精和蔗糖兩者；在一個實施方案中，所述多糖是糊精和蔗糖二者以重量比1:3-6的比例組合使用，優選的糊精和蔗糖二者以重量比1:3-5的比例組合使用。
5.根據權利要求1至4的脈絡寧顆粒，其包括:38重量份總藥材製備得到的脈絡寧提取物、3-9重量份的多糖，例如4-9重量份的多糖，例如5-9重量份的多糖。
6.根據權利要求1至5的脈絡寧顆粒，其中還可以包含十二烷基硫酸鈉；在一個實施方案中，所述十二烷基硫酸鈉的量為顆粒總重量的0.1 1%，例如0.1 0.5%，例如0.1 0.25%。
7.根據權利要求1至6的脈絡寧顆粒，其呈袋狀包裝形式；在一個實施方案中，所述脈絡寧顆粒每袋包裝量相當於25 55g總藥材的量。
8.製備權利要求1至7任一項所述脈絡寧顆粒的方法，其包括以下步驟: (i)製備脈絡寧提取物； ( )脈絡寧提取物與多糖混合，制軟材，制粒； (iii)將步驟(ii)所得溼顆粒乾燥，即得；進一步地，所述方法具有如本發明說明書第二方面任一實施方案的特徵。
9.一種脈絡寧顆粒，其包括脈絡寧提取物以及糊精和任選的甜菊苷，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花為原料製備得到的；進一步地，所述脈絡寧顆粒具有如本發明說明書第三方面任一實施方案的特徵。
10.製備脈絡寧顆粒的方法，其包括以下步驟: (i)製備脈絡寧提取物； ( )脈絡寧提取物與糊精和任選的甜菊苷混合，制軟材，制粒； (iii)將步驟(ii)所得溼顆粒乾燥，即得；進一步地，所述方法具有如本發明說明書第四方面任一實施方案的特徵。
全文摘要
本發明涉及一種具有清熱養陰、活血化瘀功能的脈絡寧顆粒劑和製法。本發明脈絡寧顆粒包括脈絡寧提取物以及多糖，其中所述的脈絡寧提取物是由牛膝、玄參、石斛、金銀花為原料製備得到的。本發明脈絡寧顆粒劑在臨床上可用於I、II期動脈硬化性閉塞症及血栓閉塞性脈管炎引起的肢體皮膚發涼、酸脹、麻木、燒灼感、間歇性跛行、靜息痛等；急性和亞急性期下肢深靜脈血栓形成引起的局部腫脹、疼痛、皮膚溫度升高、皮色異常等及恢復期輕中度腦梗塞引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、語言不利等。本發明脈絡寧顆粒劑具有良好的藥學和生物學性能。
文檔編號A61P7/02GK103191309SQ20131011634
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月3日 優先權日2013年2月19日
發明者劉煒 申請人:劉煒