一種硫酸依替米星中間體3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的新的合成方法

2023-05-13 21:19:56 1

專利名稱：一種硫酸依替米星中間體3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的新的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種醫用原料藥中間體的製備方法，具體涉及一種硫酸依替米星中間體3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla的新的合成方法。
背景技術：
3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla是合成國家一類新藥硫酸依替米星的重要中間體。硫酸依替米星合成方法是以慶大黴素Cla為起始原料，採用過渡金屬Zn絡合保護慶大黴素Cla中部分氨基，與乙酸酐反應後得中間體3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla，經過矽烷化羥基保護、乙醛縮合，硼氫化鉀還原，氫氧化鈉水解後經純化得I-N-乙 基慶大黴素Cla，與硫酸成鹽後得硫酸依替米星。中國專利文獻CN101928309A (申請號201010132460. I)和 CN101928310A (申請號 201010132961. X)公開了一種合成 3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla的製備方法。專利中生成Cla-Zn絡合物的反應溫度均為15°C 25°C，我們在液相檢測時，發現部分的醋酸鋅並未與Cla絡合。專利CN101928309A中提純3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla時，使用了大量有機溶劑，而且根據流出液的旋光度收集，這樣會導致收集液中含有較多的鋅離子。專利0附0192831(^在提純3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla時，採用鈉慮膜除去二價鋅離子，操作較為繁瑣
發明內容
本發明針對現有技術的不足，本發明提供了一種操作簡便並以較高收率和較高純度一種硫酸依替米星中間體3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla的新的合成方法。為實現上述目的，本發明採用如下技術方案實現一種硫酸依替米星中間體3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的合成方法，包括如下步驟a、在溫度為30°C 60°C的攪拌條件下，將慶大黴素Cla和醋酸鋅在甲醇溶劑中反應生成Cla-Zn絡合物；
b、將上述反應體系降溫至0°C 10°C，加入三乙胺，滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液進行反應，反應結束後加入草酸鈉溶液，過濾草酸鋅沉澱得濾液；C、將濾液上離子交換樹脂，設定水流速為40L/小時，進行水洗，再用pH=0. 24鹽酸溶液解析，流速為40L 60L//小時，解析液調pH=9後，濃縮，加乙醇析出固體，過濾，濾液進行凍幹，得3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla。所述的慶大黴素Cla 醋酸鋅三乙胺乙酸酐草酸鈉摩爾比為I : 2.7 :
5 : 3.9 : 3.0。所述的四氫呋喃與乙酸酐體積比為3 I。
所述的離子交換樹脂為磺酸型D113樹脂、磺酸型D114樹脂、或磺酸型D301樹脂中的一種。
本發明的有益效果在於通過改變絡合溫度，縮短了醋酸鋅與Cla絡合時間，提高了絡合效率；採用草酸鈉與鋅離子生成沉澱除去鋅離子的方法大大減少了有機溶劑的用量(有機溶劑用量為原工藝的2/3)，縮短了 1/3純化時間，採用沉澱法除去鋅離子更加快速、高效，離子交換樹脂法分離3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla減少有機溶劑消耗30%。


圖I為本發明的合成路線圖
具體實施例方式下面通過具體的實施例，對本發明做詳細的描述。實施例I一種硫酸依替米星中間體3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的合成方法，包括如下步驟 a、在溫度為60°C，攪拌時間為4小時的攪拌條件下，將60Kg慶大黴素Cla和67Kg醋酸鋅在660L的甲醇溶劑中反應生成Cla-Zn絡合物；b、將上述反應體系降溫至0°C 10°C，加入93L三乙胺，滴加53Kg乙酸酐的四氫呋喃溶液進行反應，反應結束後加入草酸鈉溶液(54Kg草酸鈉加1600L水)，過濾草酸鋅沉澱得濾液；C、將濾液上磺酸型D113樹脂，先用純水洗，流速為40L/小時，再用pH=0. 24的鹽酸溶液解析，流速為50L/小時，酸解析液調pH=9後，濃縮，加乙醇析出固體，過濾，濾液進行凍幹，得3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla,收率95. 2%。實施例2 實施例4本實施例的製備方法與實施例I基本相同，不同之處在於步驟(I)中的慶大黴素Cla與醋酸鋅的絡合溫度。不同絡合溫度對反應的影響見表I。表I絡合溫度對收率的影響
權利要求
1.一種硫酸依替米星中間體3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla的合成方法，其特徵在於，包括如下步驟 a、在溫度為30°C 60°C的攪拌條件下，將慶大黴素Cla和醋酸鋅在甲醇溶劑中反應生成Cla-Zn絡合物； b、將上述反應體系降溫至0°C 10°C，加入三乙胺，滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液進行反應，反應結束後加入草酸鈉溶液，過濾草酸鋅沉澱得濾液； C、將濾液上離子交換樹脂，設定水流速為40L/小時，進行水洗，再用pH=0. 24鹽酸溶液解析，流速為40L 60L//小時，解析液調pH=9後，濃縮，加乙醇析出固體，過濾，濾液進行凍幹，得3，2』，6』 -三-N-乙醯基慶大黴素Cla。
2.根據權利要求I所述，的一種硫酸依替米星中間體3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴 素Cla的合成方法，其特徵在於所述的慶大黴素Cla 醋酸鋅三乙胺乙酸酐草酸鈉摩爾比為 I : 2. 7 : 5 : 3. 9 : 3. O。
3.根據權利要求I所述，的一種硫酸依替米星中間體3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的合成方法，其特徵在於所述的四氫呋喃與乙酸酐體積比為3:1。
4.根據權利要求I所述的一種硫酸依替米星中間體3，2』，6』_三-N-乙醯基慶大黴素Cla的合成方法，其特徵在於所述的離子交換樹脂為磺酸型D113樹脂、磺酸型D114樹脂、或磺酸型D301樹脂中的一種。
全文摘要
本發明涉及一種合成硫酸依替米星中間體3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla的製備方法，具有以下步驟在一定溫度下，將慶大黴素Cla和醋酸鋅在甲醇溶劑中反應生成絡合物，將反應液冷卻後加入三乙胺，滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液進行醯化反應，液相跟蹤，反應結束後加入草酸鈉溶液，過濾草酸鋅沉澱，濾液上離子交換樹脂，先用純水洗，再用一定濃度的酸洗，酸洗出的液體調pH=9後，濃縮，加乙醇析出固體，過濾，濾液進行凍幹，得3，2』，6』-三-N-乙醯基慶大黴素Cla。
文檔編號C07H15/236GK102746349SQ201210216679
公開日2012年10月24日 申請日期2012年6月27日 優先權日2012年6月27日
發明者周長清, 姜豔, 封成軍, 李興剛, 謝立成 申請人:常州大學, 常州方圓製藥有限公司