載氧血液代用品製劑的製作方法

2023-05-13 13:39:21

專利名稱：：載氧血液代用品製劑的製作方法載Wl液代用品製劑發明領域本發明涉及一種包含能夠在體內可逆地結合和釋放氧的載氧物質的載氧血液代用品製劑。該製劑應用於醫藥領域，例如，作為一種血液代用品輸給大量失血後的血容量減少的患者，為局部缺血部位和腫瘤組織Ji^氧氣，作為保存天然器官的灌注溶液，以及作為細胞培養的培養基。
背景技術：
：對於載氧血液代用品製劑理想的是這些血紅蛋白基組合物(composition)或口卜啉-金屬絡合物基組她含儘可能低的量的高鐵血紅蛋白鵬割介物。高1紅蛋白及其等價物的水平升高的主要原因是在生產過程和/鄉。存期間時的自氧化。因此，有人試圖在生產過程中用一種惰性氣體給溶液去氧的方法從血紅蛋白溶液中除去氧氣。參見日本專利Nos.2,709,419和3，466，516。但是，證明，步驟當被單獨使用時不是充分有效的，因為血紅蛋白對自氧化高度敏感。因此，在血紅蛋白基製劑被包皿容器或袋時必須使氣氛中的氧濃度儘可能地降低。這必然增加生產成本。發明因此，本發明的一個目的是lii共一種載氧血液代用品製劑，雜貯存期間穩定以使高ML紅蛋白或其等價物的量在貯存期間保持在低7jC平。本發明的另一目的是在不增加生產成本盼瞎況下劍共一種載氧血液代用品製劑。作為精神飽滿的研究的結果，我們發mMil在載氧血液4訓品製劑中摻入一定量的低毒並因此可容許作為藥學製劑添加齊啲還原劑，典型地半胱氨酸，會,解決上述問題。本發明基於戰發現。鈔卜，我們發^Mii將戰載氧審躋膽IA內袋，然後將內袋與氧吸收包一起^A外封萄outererwebpe)中，可以得到一種能穩定C存的製劑。發明效果包含一種根據本發明的載氧物質的制齊提穩定的並且保持低含量的高鐵血紅蛋白或其等價物。本發明的製劑能在氧濃度與空氣一樣高的氣氛中被包裝至蹂性袋中。這樣幫助避免成本增加。本發明的最佳實施方式本發明的載氧血液代用品製劑包含一種載氧物質和一種還原劑。現在Mia佳實施方式^X寸發明進行詳細描述。A.載氧物質載氧物質可以是已知可以在體內可逆池結合和釋放氧氣的倒可物質，包括天然來源的物質例如衍生自血紅細胞的那些物質。其實例包括脂質體包被血紅蛋白、卟啉金屬絡合物-清蛋白絡合物、聚乙二醇(PEG)"修飾卩卜啉金屬絡合物-清蛋白綴合物、血紅蛋白、分子內和分子間交聯血紅蛋白、聚合血紅蛋白、PEG-《針市聚合血紅蛋白，及其混合物。脂質體包被血紅蛋白"脂質體包被血紅蛋白"(HbV)是指在其內部空間中包含血紅蛋白的脂質體。脂質體一般是指包括外部層狀脂相和內部7K相的封閉的小泡囊。脂質體結構可以是多層或單層的。脂質體優選具有體積平均粒徑從10nm到500nm，，從30nm到500nm。體積平均粒徑可以M諸如動態光,方法測定。月旨質體可以從本領域已矢啲任柳旨類製得。參見，《脂質體技術》(LiposomeTechnology),第2版，巻l，41(1993)。其非限定性的實例包括糖脂、甾醇、脂肪酸、磷脂、兩親'鵬基胺基酸衍生物、二烷基二甲銨化合物、聚甘油烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、^S^、烷基甲基箭糖醐安、蔗糖脂肪酸酯、兩親性聚氧乙烯-聚孚L酸嵌段共聚物(W093/00101)、長^^基月錄咖十四'離胺、十六烷基胺以及硬脂胺，長鄉旨肪酸^S將'J如肉豆蔻mi井，棕櫚iy井以及硬脂鵬井，及這些脂類的混合物。特別優3^人基於全部脂類組分具有0.1到30摩爾％的聚乙二醇含量的聚乙二醇-非磷酸化脂類複合物製得柳旨質體。糖脂包括甘油脂類和神經鞘脂類兩者。甘油脂類的例子包括雙半乳糖基甘油酯例如雙半乳糖基雙月桂醯甘油酯、雙半乳糖基雙肉豆蔻醯甘油酯、雙半乳糖基雙棕櫚醯甘油酯或雙半乳糖基雙硬脂醯甘油酯；以及半乳糖基甘油酯例如半乳糖基雙月桂醯甘油酯、半乳糖基雙肉豆蔻醯甘油酯、半學L糖基雙棕櫚醯甘油酯和半乳糖基雙硬脂醯甘油酯。甾醇的例子包括膽甾醇、膽甾醇半琥珀酸酯(hemisucdnate)、3--[N-(N'-N'-二甲氨基乙基)氨基甲醯基]膽甾醇、麥角甾醇以及羊毛甾醇。磷脂的例子包括磷脂翻旦鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯甘油、磷脂酉M/l醇、磷脂酸、溶血磷脂醐旦賦lizophosphatidylcholine)、鞘磷脂、卵黃卵磷脂、煩喊脂或氫化磷脂。口卜啉金屬絡合物-清蛋白綴合物卟啉金屬絡合物是指具有一個卟啉環和一個在卟啉環中心配位的金屬原子的配合化合物。為了用作載氧組分，該絡合物必須能夠可逆地結合氧。1M的金屬種類包括鐵、鈷和鉻。Fe(H)和Co(H)是特別雌的。卟啉絡合物特別的例子包括四苯基卟啉、原卟啉、八烷基卟啉及其衍生物的鐵(n)絡合物。B卜啉金屬絡合物可以被具有分子量為200-4，000，000，優選1,000-50,000的聚乙二醇CPEG)斷布o與卟啉絡合物構成綴合物的清蛋白組^括人1清清蛋白、動物血清清蛋白、重組人類清蛋白(rHSA)、重組動物血清清蛋白，及其聚合物。為了避免微生物感染，rHSA^^寺別,的。口卜啉絡合物-清蛋白綴合物的一個特別的例子是截留在重組清蛋白的疏水口袋內的2-[8-(N-(2-甲基咪唑基》辛醯氧甲蜀-5，10，15,20-四(a，a，a，a-O-新戊醯氨基)苯基口卜啉-鐵(n)。參見，Tsuchida，E.等的生物綴合化學(BioconjugateChemistry),8，534-538，1997。血紅蛋白作為一種血紅蛋白組分，可以使用多種來源的天然血紅蛋白或重組血紅蛋白。重組血紅蛋白是^的。在可用的血紅蛋白組分中也包括分子內-或分子間交聯血紅蛋白，聚合物例如血紅蛋白二聚體，以及PEG^t布的血紅蛋白聚^t/。其特別的例子包括用戊二醛好內交聯的血紅蛋白，;lii^用碳二亞胺或N-琥珀醯亞胺-3-(2-吡啶基硫代)丙麟(SPDP)的二硫鍵交換反應製得的針間交tt紅蛋白聚合物，ffi31^用PEG馬來胺的二硫鍵交換反應製得的分子間交聯PEG4針布血紅蛋白聚合物，以及￡^用PEG馬來醯亞胺的，分子間交WL紅蛋白聚合物的二硫鍵交換反應製得的分子間交聯PEG-修飾的血紅蛋白聚合物。載氧脂質體可以通過任何本領域已知的方^描逆向蒸發法，高壓擠出法或者微流化法從脂類組分和血紅蛋白組分的混合物製得。在溫度10'C以下製備脂質體包被血紅蛋白製劑以避免血紅蛋白變性是理想的。月旨質體可以從PEG-脂類綴合物中製得。通常，PEG和脂粒間的連接鍵採用一種間隔分子。間隔分子必須具有至少一個官能團，會,連接PEG和另一個能夠連接脂類的官能團。典型例子是琥珀酸和胺基酸。在兩端具有兩個官能團以及在兩端之間具有一個官能團的三官能胺基酸。其實例包括賴氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、天冬氨酸、穀氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸。在兩端具有相同官能團和在兩端之間具有第二官能團的三官能胺基酸特別優選包括具有一個末端羧基基團和兩個,基團的胺基酸例如賴氨酸、天冬翻安或穀氨醯胺，以及具有兩個末端羧團和一個氨基基團的胺基酸例如天冬氨酸或穀氨酸。卟啉金屬絡合物-清蛋白綴合物可以通過E.Tsuchida等在生物綴合化學(BioconjugateChemistry),8，534-538，1997中報導的清蛋白-血紅素綴合物的製備方M製備。血紅蛋白可以從去除基質的人類紅細胞溶胞產物中得到。本發明的載氧製劑從具有介於7.0到7.5的pH值的無基質血紅蛋白溶液中取得。pH值可以使用氫氧化鈉、碳,、或碳酸氫鈉的水溶棘調節。備選地，諸如Tris、bis-Tris、HEPES或者磷,緩衝液的緩衝液可以用來調節血紅蛋白溶液的pH值。B.還原劑不是所有的還原劑都育調於本發明。還原劑必須肯,避她紅蛋白在氧的存在下自氧化為高鐵血紅蛋白。同時它必須在使用的濃度時是生理上可接受的。可用的還原劑的例雅括含硫氨基艦其衍生物例如半胱氨酸、甲硫氨酸、胱氨酸、高半胱氨酸或N-乙醯半胱氨酸以及含硫ims其鹽例如連二亞硫酸、連二亞硫勝內、亞硫勝內、亞硫,、焦亞硫勝內、重亞硫M、重亞硫,、次亞硫勝內(sodiumhyposulfite)、次亞硫酸鉀，以MI白粉(羥基甲磺酸鈉)。抗壞血酸，其衍生物及其鹽也可被使用。最雌的是L-半胱氨酸(L-Cys)。還原劑以在可,用水、生理鹽7jC或諸如PBS的緩衝液中的溶液或分散體的形式加入載氧物質以便更容易地與M物質混合。混合物中還原劑的濃度範圍是A人0.001至U20mM，4皿>人0.01至U10mM，更ttit,人0.5至U10mM。C.載氧血液代用品制齊啲製備載氧物質和還原齊贓混合前M用惰性氣體衝洗來充分去氧。然後混合物通過在缺氧氛圍的無菌環境中將混合物^A—個容器或一個柔性袋中而被包裝。典型地該容器為一個玻璃小瓶。柔性皿用諸如聚偏1,1-二氯乙烯或乙烯-乙烯醇共聚物的氧氣不可滲透材料製備。柔性袋也可以採用聚乙烯膜和鋁箔的層壓材料製備。填充有本發明的載氧製劑的袋可以與氧吸收包一起包裝在同樣用氧氣不可滲透材料製成的外袋或外封套中。氧氣吸收材料可以是抗壞血酸基或鐵基材料。其放入內袋和外袋之間的空間的量可以根據所述空間的體積改變，並足以將空間氧水平降低到0.1%以下。例如，可以使用一定量的能夠吸收氧氣的體積為所述空間體積的5到10倍的氧氣吸收材料。上述二元包裝通過基本上所有的氧氣維持在內袋和外封套之間的空間來促進載氧製劑的貯存穩定性，並且內袋中的載氧製劑通過雙重屏障而被保護不與外部氧氣接觸。一般載氧製劑的包裝操作必須在低氧濃度環境中進行。但是，本發明的載氧製劑可以在含有高得多的濃度氧氣的氣氛中被包裝。例如，包裝操作可以在氧氣濃度與大氣中的氧氣濃度一樣高的氣氛中進行。如下面的實施例表明，即使當在氧氣濃度與大氣中的氧氣濃度一樣高的氣氛中被包裝，該製劑在至少一個月內也是穩定的。相應的，產生低氧環境的設備也就不需要了並且生產成本的增加也被避免。該載氧製劑可以進一步包含多種藥學上可接受的、本領域已知的和常規的添加劑。本發明的載氧製劑可以在從-2(TC到6(TC、優選從4"C到25'C的範圍內的鵬下歸。實施例本發明將M參考下面的實施例來詳細描述。在這些實施例中，一種脂質體包被血紅蛋白和L-半胱氨酸分別作為載氧物質和還原劑被使用。但是，應該働軍本發明不限於這些實施例。第I部分.高鐵血紅蛋白百分比(％Met)的測定方法1、各種溶液的製備一種含有濃度為5g/dL的Hb的溶液在pH7的磷麟緩衝液(PBS)中製備。一種含有5g/dL的NaN02的水溶液和一種含有10g/dL的L-Cys的水溶液也被製備。L-Cys溶液通過在一個玻璃小瓶中用氮氣鼓泡去氧並且在缺氧割牛下je存直至使用。2、0%Met和100。％Met時的標準吸收曲線的製作。a)高鐵血紅蛋白(MetHb)將1mL上述Hb溶液中加入50pL，NaN02溶液並且允許在室溫下靜置1小時。在一*有5mL的PBS的頸狀光度計比色皿中加入10pL戰Hb溶液和然後再加入150^L的PBS。MetHb溶液的吸光度在300nm到500nm的波長範圍內測量並被記錄為一條吸收曲線。b)去氧血紅蛋白(去氧Hb)將1mL上述Hb溶液中加入50(jLPBS。一個含有5mL的PBS的頸狀光度計比色皿用氮氣鼓泡去氧10射中。然後將150pL，L-Cys溶液和lO^L上述Hb溶液加入該比色皿中。Hb溶液的吸光度在300nm到500nm波長範圍內測量並被記錄為一條吸收曲線。3、405nm波長時的吸光度(A405)和430nm波長時的吸光度(A430)的計算將MetHb和去氧Hb的吸收曲線相互重疊。在重疊曲線上畫一，線連接在大約360nm和460nm兩條吸收曲線彼此相交處的兩個等距離吸收點。從基線上在405nm和430nm處的MetHb的吸光度{皿MetHb的吸收曲線上被讀取，分別±也，表示為b和d。類似的，從基線上在405nm和430nm處的去氧Hb的吸光度值被讀取，分別地，表示為a和c。A405(MetHb)和A430(去氧Hb訴下面的等式(I)和(n)計算。A405(MetHb)二Oa)xMet/100+a(I)A430(去氧HbV)=(c-d)xMet/100+c(D)其中Met是用下面的等式(HI)計算的高紅蛋白的7尺平(％)。Met(%)={100(a-Qc)}/{a-b-Q(c-d)}(IE)其中Q-A405(MetHb)/A430(去氧Hb)4、樣品的M改(％)的測量在一M有5mL的PBS的頸狀光度計比色皿中加入Hb的樣品溶液到5^dL的Hb濃度。在用氮氣謝包15倂中後，波長範圍從300nm到500nm的吸收曲線被記錄。然後畫一皿線連接在大約360nm和460nm處的兩個等吸收點並且從基線上讀取在405nm和430nm處的吸光度值。然後以與第3部分相同方式用等式(1)，(II)和(m)計算Met(%)。第n部分.測試樣品的穩定性第1步.月旨質體分散體的製備在Hb濃度為40g/dL的血紅蛋白(Hb)溶液中加入一定量的吡哆醛-5，-磷酸(PLR)的NaOH水溶液和一定量高半胱氨酸(Hcy)以使Hb，PLP和Hcy的最終濃度分別為5.9mmol/L，17.3腿ol/L和5mmol/L。然後調節混合物的pH值到7.4，4。C下攪拌過夜，然後用0.22pm濾器過濾。將所得溶液反覆脫氣並朋CO羰基^3次以獲f驟氧血紅蛋白(COHb)溶液。對蟲地，一種摩爾比為10/10/2的二棕櫚醯磷脂翻旦鹼(DPPC)，膽甾醇和1.5-二棕櫚醯-L-穀氨酸-N-琥珀酸的混合物在苯中溶解至20g/L的濃度。在上述苯溶液中加入溶解於生理鹽水的濃度為1g/L的聚乙二醇(PEG)-雙硬脂醯戊二酸酯綴合物(PEG-DSGE)直到PE-DSGE相對於全部脂類的比率為o.3摩爾％。然後將混合物充分混合^m幹以獲得脂類混合物的乾粉。將所得乾粉分份加入到如上製得的COHb溶液中，允許在4"C水合，並劇烈攪拌過夜。所得分散體用一個壓出機(從Lipex生物膜有限公司(Lipexbiomembrances，Inc.)獲得)壓出來調節脂質體的平均粒度到大約220nm。獲得含有血紅蛋白濃度為大約10g/dL禾口脂類濃度為6g/dL的脂質體包豐tti工蛋白分散體。第2步.含有L-Cys的脂質體分散體的製備將上述脂質體分散體的等，分在一個100mL小瓶中1用氮氣鼓泡5-6小時充分去氧。^f魁也，將L-Cys溶解於生理鹽水中至28mM並被對^t也去氧。含有L-Cys的zK平分別為5.6mM，2.8mM，1.4mM和0.7mM的測i式溶液，分別地，iM以40:10，45:5，47.5:2.5禾卩48.75:1.25的mL比率混合去氧脂質體分散體和去氧L-Cys餘棘製備。測試溶液的總^f只為50rnL。第3步.包含亞硫酸氫鈉的脂質體分散體的製備將40mL在第1步製備的去氧脂質體分散體的等分部分在生理鹽水中與10mL摩爾濃度為50mM的亞硫,鈉的去氧溶液混合以製備含有5mM亞硫酸氫鈉的測試溶液。第4步.含有抗壞血酸的脂質體分散體的製備對以於第3步，將40mL在第1步製備的去氧脂質體分散體的等鄉分在生理鹽水中與10mL的50mM的抗壞血酸溶液混合以製備含有5mM抗壞血酸的測試溶液。第5步.不含L-Cys柳旨質體分散體的製備將在第1步製備的去氧脂質體分散體的45mL等分部分與5mL生理鹽水混合以製備不含倒可還原劑的溶液。實施例1.在玻璃小瓶中含有L-Cys的脂質體分散體的穩定性在10mL玻璃小瓶(24mm圓柱體直徑，40mm高和12.5mm口孔徑)用在第2步製備的含有0.7nM，1.4mM或2.8mM的L-Cys的樣品溶液充入並且用橡膠塞和鋁帽密封。填充過程在氧氣濃度小於0.1%的氛圍中進行。*小瓶在25X:下jt存6個月。^i寸在脂質體中的血紅蛋白的穩定性在第2，7，28天和第6個月以高鐵血紅蛋白百分比(％Met)的形式用，方法測定。結果在下表1中表l.玻璃小瓶中脂質體包被血紅蛋白的^Met%Mettableseeoriginaldocumentpage10如表1所示，％Met在25'C下貯存6個月後保持基本不變。實施例2.在缺氧情況下(O2<03%)艘的塑膠袋中的脂質體分散體的穩定性將50ml在第II部^f(j備的含有2.8mM的L-Cys的脂質體分散體樣品在氧氣濃度小於03%的氛圍中被包裝和封閉在一個用聚丙烯(HFB片，Nipro公司(NiproCorporation))製成的矩形(8x10cm)袋中。被包裝的翻一步與氧吸收劑(AGELESS,三菱氣體化學有限公司(MitsubishiGasChemicalCo.,Ltd.))一起被包裝在一個氧氣不可滲透的外封套(TECHBARRIER,三菱塑料有限公司(MitsubishiPlastics,Inc.))中。所得產品在40。C溫度和75%的相對溼度或者25°C溫度和60X的相X寸溼度下ie存。高鐵血紅蛋白的7K平(Met%)隨時間一式兩份(n=2)測定。結果在下表2中表示。表2.02<0.3%時包裝的塑膠袋中的脂質體包被血紅蛋白的。/oMetIG存條時間件2天14天28天3個月6個月12個月溫度1.01.1-2.7-一一40°CRH75%0.90.7-2.7-一一鵬2.11.4-0.1-1.62.0-0.525°CRH60%0.02.80.2-1.8-0.1-0.3如表2所示，二元包對dualpackage)中的脂質體分散##品的。/。Met在40°C，75%RH,貯存1個月或者25。C，60%RH，貯存12個月時沒有升高。實施例3.在缺氧情況下(02<3%)艘的塑膠袋中的脂質體分散體的穩定性重複實施例2,除了在氧氣濃度為3%的氣氛中進行包裝操作以外。結果在下表3中表示。表3.0^3。/。時包裝的塑膠袋中的脂質體包被血紅蛋白的。/。Met時間件2天14天28天2個月6個月12個月鵬3.12.3-0.2--一40°CRH75%1.21.2-0.1-一-鵬2.70.3-1.0-0.7-1.5-0,425°CRH60%2.8-1.2-2.9-1.61.60,0如表3所示，二元包裝中柳旨質體分散儲品的。/。M改在40。C，75%叫貯存1個月或者25"C，60XRH貝亡存12個月時沒有升高。實施例4.在大氣(02二21%)下包裝的塑膠袋中柳旨質體分散體的穩定性重複實施例2，除了在大氣情況(02=21%)中進行包裝操作以外。結果在下表4中表示。表4.02二21柳寸包裝的塑膠袋中的脂質體包被血紅蛋白的n/。Met時間貯存餅-^-7-__li^_28天驢25。C6.4__3.6RH60%7.07.77.2如表4所示，二元包裝中的脂質體分散體樣品的。/。Met在25。C，60%RH,貯存28天時沒有升高。比較例1.在玻璃小瓶中不加入L-Cys柳旨質體分散體的穩定性重複實施例1,除了使用在第5步中製備的不含有L-Cys的脂質體分散體以外。在缺氧情況下(O2<0.1%)進行包驟作。結果在下表5中表示。表5.在玻璃小瓶中不含有L-Cys的脂質體包被血紅蛋白的。/。MetmA右次//4"時間貝—存^1牛2天7天28天6個月鵬25。CRH60%13.913.714.416.9如表5所示，在鵬小瓶中不含有L-Cys柳旨質體分散體的n/。Met在25'C，60%RH,貯存時隨著時間顯著升高。比較例2.當不加入L-Cys時塑膠袋中脂質體分散體的穩定性。重複實施例2，除了4頓第5步中製備的不含有L-Cys的脂質體分散體並且在大氣情況(02=21%)中進行包驟作以外。結果在下表6中表示。表6.在塑膠袋中不含有L-Cys的脂質體包被血紅蛋白的。/。Mettableseeoriginaldocumentpage13如表6所示，在二元包裝中不含有L-Cys的脂質體分散體樣品的MMet在25°C，60%RH]C:存時隨著時間顯著升高。實施例5，6，7和比較例3.含有L-Cys，NaHS03或抗壞血酸的脂質體分散體與不含L-Cys的分散體的穩定性比較。與實施例1類似，將玻璃小瓶(24mm圓柱體直徑，40mm高和12.5mm口孑L徑)填充入10ml在第2-5步中製備的含有5.6mM的L-Cys(實施例5)，5mM的NaHS03(實施例6)，5mM的抗壞血酸(實施例7)，或不含有L-Cys(比較例3)柳旨質體分散體並且用橡膠薪蹈帽密封。填充操作在氧氣濃度低於r%或低於3%的缺氧氣氛下進行。氧氣濃度低於1%或低於3%時被包裝柳旨質體分散體的穩定性分另贓下表7和表8中表示。表7.玻璃小瓶中在40。C(02<1%)時fc存的脂質體包被血紅蛋白的。/oM改tableseeoriginaldocumentpage13表8.玻璃小瓶中在40'C(02<3%)時Jt存的脂質體包被血紅蛋白的。/。Mettableseeoriginaldocumentpage13如表7和8所示，在含有L-Cys，NaHS03或抗壞血酸的脂質體分散體中的Met的7jC平(％Met)並沒有顯著升高，而當沒有加入任何還原劑時Met的水平(%Met)顯著升高。丕業應用本發明的載氧血液代用品製劑不僅可以作為血液代用品用於為血容量減少的患者fir注，而且還有其4te用。這些應用包括，例如，夕卜禾樣術前稀釋血液的溶液，血液充氧器和其^^卜部循環的補充液，移植活器官的灌注液，缺血部位的氧氣Jif共液，治療慢性貧血的製劑，液體換氣的灌注溶液，治療癌症的致敏製劑，和培養組織再生細胞的i咅養基。該製劑也用於為具有罕見血型的患者或由於地區性原因拒絕輸血的患者輸主。另外，本發明的製劑在獸醫領域也是有用的。權利要求1.一種載氧血液代用品製劑，其包含能夠在體內可逆地結合和釋放氧的載氧物質和一定量的有效防止所述載氧組合物的至少部分不可逆氧化的生理上可容許的還原劑。2、權利要求1的載氧血液代用品製劑，其中所述載氧物質為血紅蛋白基物質或卟啉-金屬絡合物基物質。3、權利要求1的載氧血液代用品製劑，其中所述還原劑選自由含硫胺基酸、含硫酮酸及其鹽、和抗壞血酸、及其衍生物和鹽組成的組。4、權利要求3的載氧血液代用品製劑，其中所述還原劑為L-半胱氨酸。5、權利要求2的載氧血液代用品製劑，其中所述血紅蛋白基物質為血紅蛋白、分子內或分子間交聯血紅蛋白、血紅蛋白聚合物、聚乙二醇修飾的血紅蛋白聚合物、或脂質體包被血紅蛋白。6、權利要求2的載氧血液代用品製劑，其中所述卟啉-金屬絡合物基物質為卟啉-金屬絡合物與清蛋白的綴合物，或卟啉-金屬絡合物與聚乙二醇修飾清蛋白的綴合物。7、權利要求1的載氧血液代用品製劑，其中所述載氧物質為脂質體包被血紅蛋白，並且其中所述還原劑為L-半胱氨酸。8、權利要求5的載氧血液代用品製劑，其中所述載氧物質中L-半胱氨酸的濃度介於0.5mM與10mM之間。9、一種二元包裝，其包含填充有權利要求1的載氧血液代用品製劑的內袋和接收所述內袋和氧吸收劑的外封套，所述內袋和所述外封套用基本上氧氣不可滲透的塑料材料製成。全文摘要本發明提供了一種在貯存時穩定的載氧血液代用品製劑。該製劑包含一種能夠在體內可逆地結合和釋放氧的載氧物質和一定量的有效防止所述載氧物質的至少部分不可逆氧化的生理上可容許的還原劑。優選地，載氧物質是以脂質體包被血紅蛋白形式存在的血紅蛋白基物質。文檔編號A61J1/10GK101264320SQ200810096698公開日2008年9月17日申請日期2008年2月14日優先權日2007年2月14日發明者堀伸明,片山直久,甲斐俊哉,真鍋宜久,西田誠司,須賀裕子申請人:尼普洛株式會社