芪類與上轉換稀土納米複合物及其製備方法與應用的製作方法
2023-05-13 13:45:01
專利名稱：芪類與上轉換稀土納米複合物及其製備方法與應用的製作方法
技術領域：
本發明稀土納米複合材料，特別是涉及芪類與上轉換稀土納米複合物及其製備方法與應用，屬於醫藥領域。
背景技術：
上轉換發光材料是指材料吸收能量較低的光子時卻能夠發出較高能量的光子的材料。La系稀土金屬離子具有獨特的上轉換性質，其激發光980nm為近紅外光，具有很強的組織穿透力，並具有發光穩定、毒性低等優點，可將近紅外光轉換為紅光。上轉換稀土納米顆粒可作為螢光探針，用於生物螢光呈像、螢光檢測等醫藥領域。但稀土金屬沒有光敏化作用，不會產生光敏化殺腫瘤的效果。光動力治療是利用光敏劑在特定波長的光激發下，產生單線態氧，破壞腫瘤的治療方法。該療法治療的特異性高，對正常細胞的損傷小，不會產生化學治療和放射治療的毒副作用，因而前途廣闊。光敏劑是光動力治療的關鍵。早期的光敏劑是血卟啉衍生物，但它具有過敏反應，且光毒反應嚴重。近來雖然有多種光敏劑研究，但是多為化學合成品，存在一定安全隱患。中藥含有光敏成分，因其毒副作用小，有望開發成新型光敏劑。芪類化合物是具有二苯乙烯母核的一類化合物的總稱，它既存在於藜蘆、大黃、虎杖、首烏等中草藥中，也存在於葡萄、花生、桑椹等食物中， 具有抗菌、抗氧化、抗血栓、抗腫瘤、殺蟲等諸多生理活性。天然芪類主要有白藜蘆醇、赤松素、丹葉大黃素和它們的衍生物。其光敏激發波長為300 400nm，組織穿透力弱，雷射照射深度淺。將上轉換稀土與芪類化合物採用一定方法結合，可利用相互優勢，實現近紅外光激發芪類化合物，達到深度診斷和治療腫瘤的目的。目前尚無將芪與上轉換稀土形成納米複合物，利用上轉換作用實現其光敏激活的報導。
發明內容
本發明的首要目的在於克服現有技術的缺點與不足，提供一種穩定的具水溶性和上轉化性質的芪類與上轉換稀土納米複合物。本發明的另一目的在於提供上述芪類與上轉換稀土納米複合物的製備方法。本發明的再一目的在於提供上述芪類與上轉換稀土納米複合物的應用。本發明將芪類化合物與上轉換稀土形成一種穩定的具水溶性和上轉化性質的複合物。芪類化合物含酚羥基，可與金屬離子直接配位形成複合物，但這種配合物不穩定，易解離。如將芪類化合物直接與稀土金屬混配，不能實現上轉換作用。本發明將稀土金屬與芪類化合物在一定介質中反應，形成穩定的水溶性複合物，且具有上轉換性質。本發明的複合物，克服了一般光敏劑的激發波長(在紫外光區或可見光區)對人體組織有損傷和穿透力不深的缺點，而採用組織無損傷和穿透力強的近紅外光激發，利用稀土金屬的上轉換作用，將近紅外光轉換為芪類化合物的激發波長，可以實現深部腫瘤的光動力治療。
本發明的目的通過下述技術方案實現:芪類與上轉換稀土納米複合物的製備方法，包括以下步驟:(I)將質量濃度為0.5 5%稀土鹽水溶液按1: 3 10倍體積加入到的分散體系I中，在攪拌下逐漸加入總體積0.5 2倍的含I 3%氟化鈉或氟化銨的水溶液，轉移至高壓反應釜，在氬氣或氮氣等惰性氣體保護下，加熱至150 300°C，保溫3 8h ;離心收集沉澱，乙醇和水交替清洗3 5次後，真空乾燥，形成納米顆粒；所述的分散體系I為含0.1 1%聚醚亞胺(PEI)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙醇、油酸或亞油酸；(2)將含有0.1 I %所述納米顆粒的甲苯或氯仿溶液，按1: 3 10體積比分散於含有0.2 2%質量的芪類化合物的分散體系2中，在攪拌下通入氬氣或氮氣等惰性氣體，室溫反應3 8h，加乙醇沉澱，沉澱物真空乾燥，得到納米複合物；所述的芪類化合物是具有二苯乙烯結構的化合物；所述的分散體系2為含0.1 1%聚丙烯酸(PAA)、乙二胺四乙酸(EDTA)的聚乙二醇、二甲基亞碸。進一步地，所述的具有二苯乙烯結構的化合物為白藜蘆醇、赤松素或丹葉大黃素。所述的稀土鹽為鑭系金屬的釔(Y)、鐿(Yb)、鉺(Er)、銩(Tm)或欽(Ho)的氟酸鹽、鹽酸鹽和硝酸鹽中的一種或多種。一種芪類與上轉換稀土納米複合物，由上述的製備方法製得。所述芪類與上轉換稀土納米複合物的應用:該複合物與藥學上接受的載體或藥用賦形劑結合製成用於光動力 治療的藥物製劑。藥學上接受的載體或藥用賦形劑包括澱粉、纖維素、環狀糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、矽膠、甘露醇、氧化鎂、磷酸氫鈣、碳酸鈉或硫酸鈣。所述光動力治療的藥物製劑可為口服或注射用藥劑型的任何一種。所述光動力治療的藥物製劑為該複合物的單方或複方製劑；所述複方製劑為該複合物與至少一種光敏劑的復配，該複合物佔複方製劑質量的50-99%本發明相對於現有技術具有如下的優點及效果:(I)本發明的芪類與上轉換稀土納米複合物，可在近紅外光下激發，組織穿透力深，抗腫瘤活性高。可作為一種新型光敏劑，用於光動力治療。(2)本發明製備方法工藝簡單，反應條件易於控制，適於工業化生產。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限於此。下面實施例中的％為質量百分比。芪類化合物白藜蘆醇、赤松素、丹葉大黃素均是市售產品O實施例1(I)取 0.5% YC13>2% YbCl3 和 I % HoCl3 水溶液混合物 50mL，加入到 150mL 含 2%PEI的乙醇中，在攪拌下逐漸加入200mL的含I %氟化鈉水溶液，然後轉移至高壓反應釜，氬氣保護下加熱至150°C，保溫8h。離心收集沉澱，乙醇和水交替清洗3次後，真空乾燥，形成納米顆粒2.4g。(2)將含0.1 %上述納米顆粒的甲苯溶液50mL，加入至150mL含有0.2%白藜蘆醇和0.2% PAA的聚乙二醇中，在攪拌下通入氬氣，室溫反應5h，加乙醇沉澱，沉澱物真空乾燥，得到納米複合物0.7g。
實施例2(I)取 1% Y(N03)3>0.5% Yb (NO3) 3> 2% Ho(NO3)3 和 I % Er (NO3) 3 水溶液混合物50mL，加入到500mL含1% PVP的乙醇中，在攪拌下逐漸加入300mL的含3%氟化銨水溶液，然後轉移至高壓反應釜，氮氣保護下加熱至30(TC，保溫3h。離心收集沉澱，乙醇和水交替清洗5次後，真空乾燥，形成納米顆粒6.2g。(2)將含1%上述納米顆粒的甲苯溶液50mL，加入至250mL含有2%白藜蘆醇和0.5% PVP的聚乙二醇中，在攪拌下通入氮氣，室溫反應8h，加乙醇沉澱，沉澱物真空乾燥，得到納米複合物5.7g。實施例3(I)取2 % ErF3和3 % TmF3水溶液混合物50mL，加入到500mL含5 % PEI的亞油酸中，在攪拌下逐漸加入250mL的含3%氟化鈉水溶液，然後轉移至高壓反應釜，氬氣保護下加熱至20(TC，保溫16h。離心收集沉澱，乙醇和水交替清洗5次後，真空乾燥，形成納米顆粒3.lg。(2)將含I %上述納米顆粒的氯仿溶液50mL，加入至500mL含有0.5%赤松素和
0.1% EDTA的聚乙二醇中，在攪拌下通入氬氣，室溫反應8h，加乙醇沉澱，沉澱物真空乾燥，得到納米複合物2.7g。實施例4
(I)取 2 % Y (NO3) 3>1% Yb (NO3) 3 和 2 % Ho (NO3) 3 水溶液混合物 50mL，加入到 250mL含3% PVP的油酸中，在攪拌下逐漸加入600mL的含I %氟化銨水溶液，然後轉移至高壓反應釜，氬氣保護下加熱至200°C，保溫20h。離心收集沉澱，乙醇和水交替清洗4次後，真空乾燥，形成納米顆粒7.5g。(2)將含0.5%上述納米顆粒的氯仿溶液50mL，加入至500mL含有2 %赤松素和1% PAA的二甲基亞碸中，在攪拌下通入氬氣，室溫反應5h，加乙醇沉澱，沉澱物真空乾燥，得到納米複合物8.5g。實施例5(I)取 1% YC13>1% ErCl3>l.5% HoCl3 和 1.5% TmCl3 水溶液混合物 50mL，加入到400mL含1% PEI的乙醇中，在攪拌下逐漸加入400mL的含2%氟化鈉水溶液，然後轉移至高壓反應釜，氮氣保護下加熱至250°C，保溫16h。離心收集沉澱，乙醇和水交替清洗5次後，真空乾燥，形成納米顆粒5.lg。(2)將含0.3%上述納米顆粒的氯仿溶液50mL，加入至300mL含有1%丹葉大黃素和0.5% EDTA的聚乙二醇中，在攪拌下通入氮氣，室溫反應8h，加乙醇沉澱，沉澱物真空乾燥，得到納米複合物2.7g。實施例6(I)取4% HoF3水溶液50mL，加入到250mL含3% PVP的油酸中，在攪拌下逐漸加入200mL的含3%氟化銨水溶液，然後轉移至高壓反應釜，氬氣保護下加熱至30(TC，保溫Sh0離心收集沉澱，乙醇和水交替清洗5次後，真空乾燥，形成納米顆粒7.5g。(2)將含I %上述納米顆粒的甲苯溶液50mL，加入至150mL含有I %丹葉大黃素和1% PAA的聚乙二醇中，在攪拌下通入氬氣，室溫反應3h，加乙醇沉澱，沉澱物真空乾燥，得到納米複合物1.5g。
實施例7實施例1-6製得的產物的螢光性質實驗方法:將實施例1-6製得的產物分別於光度儀上檢測其在980nm激發下的發射波長的峰值。結果:實施例1-6產物最大發射波長見表一。表一、實施例1-6產物在980nm激發光下的最大發射波長
權利要求
1.芪類與上轉換稀土納米複合物的製備方法，其特徵在於包括以下步驟: (1)將質量濃度為0.5 5%稀土鹽水溶液按1: 3 10倍體積加入到的分散體系I中，在攪拌下逐漸加入總體積0.5 2倍的含I 3%氟化鈉或氟化銨的水溶液，轉移至高壓反應釜，在氬氣或氮氣等惰性氣體保護下，加熱至150 300°C，保溫3 8h ;離心收集沉澱，乙醇和水交替清洗3 5次後，真空乾燥，形成納米顆粒；所述的分散體系I為含0.1 I %聚醚亞胺、聚乙烯吡咯烷酮的乙醇、油酸或亞油酸； (2)將含有0.1 1%所述納米顆粒的甲苯或氯仿溶液，按1: 3 10體積比分散於含有0.2 2%質量的芪類化合物的分散體系2中，在攪拌下通入氬氣或氮氣等惰性氣體，室溫反應3 8h，加乙醇沉澱，沉澱物真空乾燥，得到納米複合物；所述的芪類化合物是具有二苯乙烯結構的化合物；所述的分散體系2為含0.1 I %聚丙烯酸、乙二胺四乙酸的聚乙二醇、二甲基亞碸。
2.根據權利要求2所述芪類與上轉換稀土納米複合物的製備方法，其特徵在於:所述的具有二苯乙烯結構的化合物為白藜蘆醇、赤松素或丹葉大黃素。
3.根據權利要求1所述芪類與上轉換稀土納米複合物的製備方法，其特徵在於:所述的稀土鹽為鑭系金屬的釔、鐿、鉺、銩或欽的氟酸鹽、鹽酸鹽和硝酸鹽中的一種或多種。
4.一種芪類與上轉換稀土納米複合物，其特徵在於其由權利要求1-3任一項所述的製備方法製得。
5.權利要求1所述芪類與上轉換稀土納米複合物的應用，其特徵在於:該複合物與藥學上接受的載體或藥用賦形劑結合製成用於光動力治療的藥物製劑。
6.根據權利要求5所述芪類與上轉換稀土納米複合物的應用，其特徵在於:藥學上接受的載體或藥用賦形劑包括澱粉、纖維素、環狀糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、矽膠、甘露醇、氧化鎂、磷酸氫鈣、碳酸鈉或硫酸鈣。
7.根據權利要求5所述芪類與上轉換稀土納米複合物的應用，其特徵在於:所述光動力治療的藥物製劑可為口服或注射用藥劑型的任何一種。
8.根據權利要求5所述芪類與上轉換稀土納米複合物的應用，其特徵在於:所述光動力治療的藥物製劑為該複合物的單方或複方製劑；所述複方製劑為該複合物與至少一種光敏劑的復配，該複合物佔複方製劑質量的50-99%。
全文摘要
本發明公開了芪類與上轉換稀土納米複合物及其製備方法與應用。該製備方法先將稀土鹽水溶液加入到的分散體系1中，在攪拌下加入含1～3％質量的氟化鈉或氟化銨的水溶液，然後轉移至高壓反應釜，在氬氣或氮氣等惰性氣體保護下，加熱至150～300℃，保溫3～8h。離心收集沉澱，乙醇和水交替清洗後，真空乾燥，形成納米顆粒。然後將含有0.1～1％質量的納米顆粒的甲苯或氯仿溶液分散於芪類化合物的分散體系2中，在攪拌下通入氬氣或氮氣，室溫反應3～8h，加乙醇沉澱，沉澱物真空乾燥，得到納米複合物。本發明的芪類與上轉換稀土納米複合物，可在近紅外光下激發，組織穿透力深，抗腫瘤活性高。可作為一種新型光敏劑，用於光動力治療。
文檔編號A61P35/00GK103223170SQ20131011603
公開日2013年7月31日 申請日期2013年4月3日 優先權日2013年4月3日
發明者葉勇, 邢海婷 申請人:華南理工大學