馬來酸多潘立酮的合成方法
2023-05-16 03:15:01
專利名稱：馬來酸多潘立酮的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氫-2-氧-1H-苯並咪唑-1-基)-丙基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(Z)-丁烯二酸即馬來酸多潘立酮的合成方法。
背景技術：
馬來酸多潘立酮為外周多巴胺受體阻滯藥，直接作用於胃腸壁，可增加食管下部括約肌張力，防止胃-食管反流，增強胃蠕動，促進胃排空，協調胃與十二指腸運動，抑制噁心、嘔吐，並能有效地防止膽汁反流，不影響胃液分泌。多潘立酮不易通過血-腦脊液屏障，對腦內多巴胺受體無抑制作用，因此，無錐體外系等神經、精神不良反應。多潘立酮口服後吸收迅速，15～30分鐘可達峰值血藥濃度。分布以胃腸局部藥物濃度最高，血漿次之，腦內幾乎沒有。本品幾乎全部在肝內代謝，半衰期(t1/2)為7小時，通過尿液排洩總量為31.23％，原形藥佔0.4％；糞便排洩總量65.7％，原形藥佔10％。臨床上主要用於1.緩解由胃排空延緩、胃腸道反流、食管炎引起的消化不良症狀如上腹部脹悶感、腹脹、上腹疼痛、噯氣、腸胃脹氣、口中帶有或不帶有反流胃內容物的胃燒灼感。2.治療功能性、器質性、感染性、飲食性、放射性治療或化療所引起的噁心、嘔吐。目前，已有二篇專利(US4066772，DE2632870)及多篇文獻報導其合成，常見的工藝路線有以下二種
方法一以鄰苯二胺為原料，首先與碳醯氯反應環合生成2(3H)苯並咪唑酮，所得產物再與醋酸異丙烯酯反應生成1-(甲基乙烯基)-1、3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮，再與1-溴-3-氯丙烷反應生成1-(甲基、乙烯基)-2H-苯並咪唑-2-酮，進一步水解生成1-(3-氯丙基)-1、3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮，與5-氯-1、3-二氫-1-(4-哌啶基)-2H-苯並咪唑-2-酮反應生成多潘立酮，最後與馬來酸反應生成馬來酸多潘立酮；方法二以1-苄基-4-氨基-哌啶為原料，首先與2、5-二氯硝基苯反應，生成苄基氨哌啶衍生物。在阮內鎳存在的條件下加氫還原生成對應的化合物，與尿素環合生成苯並咪唑衍生物，在碳鈀存在的條件下脫苯生成5-氯-1、3-二氫-1-(4-哌啶基)-2H-苯並咪唑-2-酮，再與1-(3-氯丙烷)-1、3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮反應生成多潘立酮，甲醇作溶劑與馬來酸反應生成馬來酸多潘立酮上述兩種方法，方法一產量不穩定、方法二原料價格昂貴，收率低、不適合工業化生產，從而導致整個馬來酸多潘立酮的生產工藝複雜、收率低、工業化生產成本較高。
發明內容
本發明要解決的技術問題就是目前馬來酸多潘立酮生產工藝複雜、收率低、成本較高的問題。
為解決上述技術問題，本發明採用如下相對簡單的合成工藝鄰二氨基苯與氯甲酸乙酯反應生成苯並咪唑酮，後者與1-溴-3-氯丙烷反應生成1-(3-氯丙烷)-1、3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-乙氧羰基-4-氨基哌啶與2、5-二氯硝基苯反應生成乙氧羰基氨基衍生物，再在阮內鎳存在的條件下通氫還原，與尿素環合最後水解生成5-氯-1、3-二氫-1-(4-哌啶基)-2H-苯並咪唑-2-酮；
1-(3-氯丙烷)-1、3-二氫-苯並咪唑-2-酮與5-氯-1、3-二氫-1-(4-哌啶基)-2H-苯並咪唑-2-酮反應生成多潘立酮；多潘立酮與馬來酸反應生成馬來酸多潘立酮。
馬來酸多潘立酮結構式如下
整個工藝的反應方程式如下
其具體反應步驟如下1、2(3H)苯並咪唑酮(I)的合成投料量(摩爾比)
在反應瓶中加入鄰二氨基苯、甲苯1000ml，升溫至50～80℃，在6小時內，慢慢地同時滴加氯甲酸乙酯與三乙胺，控制PH值在8～11之間，滴完後在50～80℃條件下，保持反應3～8小時。冷卻至5～30℃，析出固體，過濾，水洗，乾燥得產物513g，熔點＞300℃，收率92.1％。
2、1-(3-氯丙基)-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(II)的合成投料量(摩爾比)
在反應瓶中加入I、1-溴-3-氯丙烷和10％氫氧化鈉溶液1340ml，在室溫條件下攪拌溶解，加入二氯甲烷2000ml和丁基溴化銨5，並在0～5℃下反應3～8小時分離二氯甲烷層，並用蒸餾水1000ml洗滌，蒸餾二氯甲烷後，殘留物用500ml甲醇洗滌，乾燥，得晶狀固體582g，熔點115～118℃，收率83.0％。
3、乙氧羰基氨基哌啶衍生物(III)的合成投料量(摩爾比)
將1-乙氧羰基-4-氨基哌啶、甲苯2000ml，碳酸鉀和2.5-二氯硝基苯，加入到反應瓶中，回流反應3～9小時，冷卻至室溫，用蒸餾水洗滌，蒸餾甲苯，加入1500ml甲醇，冷卻至0℃，過濾，並用200ml冷甲醇洗滌下乾燥，得產物685g。熔點162.5～164.5℃，收率85.0％.
4、5-氯-1，3-二氫-1-(4-哌啶基)-2H-苯並咪唑-2-酮(IV)的合成投料量(摩爾比)
將III和4000ml甲醇加入帶有通氫裝置的反應瓶中，加入68.5g雷尼鎳，在氫氣壓力保證3kg/cm2的條件下，通氫3～7小時，濾去雷尼鎳後加入尿素回流反應8～15小時，然後蒸餾甲醇，加入10％HCL溶液，升溫至50～60℃，攪拌2～5小時，冷卻至室溫，調pH為7.5-～9.5，冷卻至5～10℃，過濾，用水洗滌固體。將粗品加入反應瓶中，加2000ml乙醇，升溫回流30min，冷卻至5～10℃，過濾，得產物395g，熔點228～230℃，收率89.1％。
5、多潘立酮(V)的合成投料量(摩爾比)
將II，IV，4-甲基-2-戊酮3500ml和催化劑碘化鉀23g加入到反應瓶中，加熱回流，分四次加入碳酸鈉280g，每次保持反應1小時，加完後繼續回流8小時，冷卻至25-30℃過濾，用4升水洗滌，濾液加入反應瓶中，升溫至50～60℃，用醋酸慢慢地調pH＝7-7.5繼續攪拌1小時，保持pH不變，過濾固體用4L水洗滌，吸乾，加入反應瓶中，然後加入甲醇4000ml，升溫回流至溶液變清，冷卻至45～55℃，加入活性碳並保持0.5小時，過濾活性炭，劇烈攪拌條件下向濾液中緩慢滴加1000ml水，過濾，用500ml甲醇洗滌二次，乾燥，得產物601g。熔點244～248℃，收率85.0％。
6、馬來酸多潘立酮(VI)的合成投料量(摩爾比)
將3000ml甲醇和馬來酸加入反應瓶中，攪拌15～30分鐘過濾除去多餘顆粒，然後加入純淨的多潘立酮，升溫回流3～5小時，緩慢滴加1000ml水冷卻至35～40℃，過濾，用500ml甲醇洗滌，所得固體和3000ml甲醇加入反應瓶，升溫回流至溶液透明，趁熱過濾，濾液回流條件下緩慢滴加1000ml水，冷卻至35～40℃，過濾，水500ml洗滌，乾燥，產物537g，熔點226～228℃，收率91％，含量99.3％(HPLC法)。
在製備I的過程中，反應液的PH值對收率有重要影響，現有技術採用先將三乙胺與反應物混合再滴加氯甲酸乙酯反應製得產物的方法，其PH得不到控制，我們採取滴加三乙胺的方式來控制反應液的PH值以製備產物，收率由文獻報導的75％提高到92.1％。
在由I製備II的過程中，通過將反應溫度由文獻的室溫條件降為5～10℃，使得產物的收率從74％提高到83.4％。
在由III製備IV的過程中，現有技術採用乙酸乙酯作為氫化溶劑，與尿素的反應則用甲醇作為溶劑，所以在與尿素反應之前必須蒸除乙酸乙酯才能進行下一步反應。我們以甲醇取代用乙酸乙酯作為氫化溶劑則省去了蒸餾乙酸乙酯這一步驟，大大縮短了時間。在與尿素反應後，現有技術採取乙酸乙酯萃取作為純化手段，我們則無需經純化即可進行下一步反應，減少了產物的損失。在最終產物的純化過程中，以乙醇代替異丙醇進行重結晶。所有這些方法的改變使得最終產物的收率由文獻報導的75.1％提高到89.1％，同時操作也得到了極大的簡單化，成本也大大降低。
在由III製備IV的過程中，對於反應液在調PH＝7.0～7.5後析出固體的處理，現有技術採用採取先用乙酸乙酯純化，再用甲醇進行兩次重結晶得到產物，我們對此固體直接採取甲醇溶解，再加水析出的方法得到純度良好的產物。最終產物的收率由文獻報導的73.1％提高到85.0％。
在馬來酸多潘立酮的製備過程中，現有技術對回流後的反應液進行活性炭脫色，蒸除0.5倍體積甲醇後再析出馬來酸多潘立酮粗品，並對此粗品需進行同樣的活性炭脫色、蒸除0.5倍體積甲醇後再析出的操作兩次，才能獲得含量為98.5％以上的產品，我們則通過加水的方式避免了這種繁瑣的操作，收率與含量也得到了提高。
通過最佳條件的摸索，馬來酸多潘立酮的製備的整個工藝得到了最佳的優化，從而操作更簡單，反應更安全可靠，周期更短，收率更高，成本更低，且無嚴重的三廢汙染，便於工業化生產。
本發明所用原料如二氯甲烷，1-溴-3-氯丙烷，尿素，碳酸鉀，氫氧化鈉，乙醇，活性炭等均可用工業級試劑。反應安全可靠，操作簡單所得產品經質譜，核磁共振，紅外光譜，元素分析確證結構無誤。
馬來酸多潘立酮樣品質譜，紅外光譜，元素分析
馬來酸多潘立酮樣品氫核磁共振譜及其解析
實驗過程用的有機溶劑二氯、甲醇、甲苯、乙醇等經處理可以回收套用，降低成本；廢渣、廢乾燥劑分類存放後可經焚燒爐焚燒處理，廢水溶液經酸鹼中和至中性後，排入汙水池中統一處理，達到排放標準後排放，對環境汙染大大減少。
具體實施例方式
下述實施例是為了舉例說明本發明的特定優選的實施方案，並不是為了限制本發明的保護範圍。
1、2(3H)苯並咪唑酮(I)的合成在2.5L的反應瓶中加入鄰二氨基苯448g、甲苯1000ml，升溫至60～70℃，在6小時內，慢慢地同時滴加氯甲酸乙酯496g與三乙胺502g，控制PH值在8～11之間，滴完後在60～70℃條件下，保持反應6小時。冷卻至5～-10℃，析出固體，過濾，水洗，乾燥得產物513g，熔點＞300℃，收率92.1％。
2、1-(3-氯丙基)-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(II)的合成在反應瓶中加入I446g、1-溴-3-氯丙烷577g和10％氫氧化鈉溶液1340ml，在室溫條件下攪拌溶解，加入二氯甲烷2000ml和丁基溴化銨5，並在室溫下反應6小時，分離二氯甲烷層，並用蒸餾水1000ml洗滌，蒸餾二氯甲烷後，殘留物用500ml甲醇洗滌，乾燥，得產物582g，熔點115～118℃，收率83.0％。
3、乙氧羰基氨基哌啶衍生物(III)的合成將1-乙氧羰基-4-氨基哌啶423g、甲苯2000ml，碳酸鉀362g和2.5-二氯硝基苯519g，加入到反應瓶中，回流反應6小時，冷卻至室溫，用蒸餾水洗滌，蒸餾甲苯，加入1500ml甲醇，冷卻至0℃，過濾，並用200ml冷甲醇洗滌下乾燥，得產物685g。熔點162.5～164.5℃，收率85.0％.
4、5-氯-1，3-二氫-1-(4-哌啶基)-2H-苯並咪唑-2-酮(IV)的合成將III685g和4000ml甲醇加入帶有通氫裝置的反應瓶中，加入68.5g雷尼鎳，在氫氣壓力保證3kg/cm2的條件下，通氫4小時，濾去雷尼鎳後加入尿素回流150g反應12小時，然後蒸餾甲醇，加入10％HCL溶液，升溫至50～60℃，攪拌3小時，冷卻至室溫，調pH為8.0～8.5，冷卻至5～10℃，過濾，用水洗滌固體。將粗品加入反應瓶中，加2000ml乙醇，升溫回流30min，冷卻至5～10℃，過濾，得產物395g，熔點228～230℃，收率89.1％。
5、多潘立酮(V)的合成將II378g，IV416g，4-甲基-2-戊酮3500ml和催化劑碘化鉀23g加入到反應瓶中，加熱回流，分四次加入碳酸鈉280g，每次保持反應1小時，加完後繼續回流8小時，冷卻至25-30℃過濾，用4升水洗滌，濾液加入反應瓶中，升溫至50～60℃，用醋酸慢慢地調pH＝7～7.5繼續攪拌1小時，保持pH不變，過濾固體用4L水洗滌，吸乾，加入反應瓶中，然後加入甲醇4000ml，升溫回流至溶液變清，冷卻至45-55℃，加入活性碳20g並保持0.5小時，過濾活性炭，劇烈攪拌條件下向濾液中緩慢滴加1000ml水，過濾，用500ml甲醇洗滌二次，乾燥，得產物601g。熔點244～248℃，收率85.0％。
6、馬來酸多潘立酮(VI)的合成將3000ml甲醇和馬來酸138g加入反應瓶中，攪拌30分鐘過濾除去多餘顆粒，然後加入純淨的多潘立酮463g，升溫回流4小時，緩慢滴加1000ml水，冷卻至35～40℃，過濾，用500ml甲醇洗滌，所得固體和3000ml甲醇加入反應瓶，升溫回流至溶液透明，趁熱過濾，濾液回流條件下緩慢滴加1000ml水，冷卻至35～40℃，過濾，水500ml洗滌，乾燥，得產物537g，熔點226～228℃，收率91％。含量99.3％(HPLC法)。
權利要求
1.一種馬來酸多潘立酮合成方法，其特徵在於它以鄰二氨基苯及1-乙氧羰基-4-氨基哌啶為起始原料，鄰二氨基苯經環合、滷代後形成的苯並咪唑酮類中間體與1-乙氧羰基-4-氨基哌啶經滷代、還原、環合、水解形成的苯並咪唑酮類中間體反應生成多潘立酮，最後與馬來酸反應生成馬來酸多潘立酮。
2.如權利要求1所述的馬來酸多潘立酮的合成方法，其特徵在於包括如下具體步驟(1)2(3H)苯並咪唑酮合成將鄰二氨基苯、甲苯混合，升溫至50～80℃，在6小時內，同時慢速滴加與鄰二氨基苯摩爾比為1∶1～3比例的氯甲酸乙酯及與鄰二氨基苯摩爾比為1∶1～3比例的三乙胺，控制PH值在8～11之間，滴完後在50～80℃條件下，保持反應3～8小時。冷卻至5～30℃，析出固體，過濾，水洗，乾燥，得2(3H)苯並咪唑酮；(2)1-(3-氯丙基)-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮的合成將2(3H)苯並咪唑酮、1-溴-3-氯丙烷和10％氫氧化鈉溶液按1∶1～4∶1～3的比例混合，在室溫條件下攪拌溶解，加入二氯甲烷和丁基溴化銨。並在0～5℃下反應3～8小時，分離二氯甲烷層，並用蒸餾水洗滌，蒸餾二氯甲烷後，殘留物用甲醇洗滌，乾燥，得晶狀固體；(3)乙氧羰基氨基哌啶衍生物合成將1-乙氧羰基-4-氨基哌啶、碳酸鉀和2.5-二氯硝基苯按1∶1～5∶1～4的比例混合，加入甲苯，回流反應3～9小時，冷卻至室溫，用蒸餾水洗滌，蒸餾甲苯，加入甲醇，冷卻至0℃，過濾，並用冷甲醇洗滌，乾燥，得固體產物；(4)5-氯-1，3-二氫-1-(4-哌啶基)-2H-苯並咪唑-2-酮的合成將乙氧羰基氨基哌啶衍生物和甲醇加入帶有通氫裝置的反應瓶中，加入68.5g雷尼鎳，在氫氣壓力保證3kg/cm2的條件下，通氫3～7小時，濾去雷尼鎳後加入與乙氧羰基氨基哌啶衍生物比例為1∶1～5的尿素，回流反應8～15小時，然後蒸餾甲醇，加入10％HCL溶液，升溫至50～60℃，攪拌2～5小時，冷卻至室溫，調pH為7.5～9.5，冷卻至5～10℃，過濾，用水洗滌固體。將粗品加入反應瓶中，加入乙醇，升溫回流30min，冷卻至5～10℃，過濾，乾燥，得產物；(5)多潘立酮的合成將1-(3-氯丙基)-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮與5-氯-1，3-二氫-1-(4-哌啶基)-2H-苯並咪唑-2-酮按比例，1∶1～5混合，加入4-甲基-2-戊酮和催化劑碘化鉀，加熱回流，分四次加入碳酸鈉，每次保持反應1小時，加完後繼續回流8小時，冷卻至25-30℃過濾，用水洗滌，濾液加入反應瓶中，升溫至50～60℃，用醋酸慢慢地調pH＝7-7.5繼續攪拌1小時，保持pH不變，過濾固體用水洗滌，吸乾，加入反應瓶中，然後加入甲醇，升溫回流至溶液變清，冷卻至45～55℃，加入活性碳並保持0.5小時，過濾活性炭，劇烈攪拌條件下向濾液中緩慢滴加適量的水，過濾，用甲醇洗滌二次，乾燥，得產物；(6)馬來酸多潘立酮的合成將甲醇和馬來酸加入反應瓶中，攪拌15～30分鐘過濾除去多餘顆粒，然後加入與馬來酸比例為1～1∶10的多潘立酮，升溫回流3～5小時，緩慢滴加水，冷卻至35～40℃，過濾，用甲醇洗滌，所得固體和甲醇升溫回流至溶液透明，趁熱過濾，濾液回流條件下緩慢滴加適量水，冷卻至35～40℃，過濾，水洗滌，乾燥，得白色固體即馬來酸多潘立酮。
全文摘要
本發明涉及一種5－氯－1－[1－[3－(2，3－二氫－2－氧－1H－苯並咪唑－1－基)－丙基]－4－哌啶基]－1，3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮(Z)－丁烯二酸即馬來酸多潘立酮的合成方法，它以鄰二氨基苯及1－乙氧羰基－4－氨基哌啶為起始原料，鄰二氨基苯經環合、滷代後形成的苯並咪唑酮類中間體與1－乙氧羰基－4－氨基哌啶經滷代、還原、環合、水解後形成的苯並咪唑酮類中間體反應生成多潘立酮，再與馬來酸反應生成馬來酸多潘立酮。本發明反應步驟短，周期短，反應所需儀器設備簡單，所用試劑數量少，收率提高，成本降低；反應安全可靠，操作簡單，「三廢」處理簡便合理，利於工業大規模生產。
文檔編號A61K31/454GK1810805SQ20061003852
公開日2006年8月2日 申請日期2006年2月27日 優先權日2006年2月27日
發明者李戰, 劉彩連, 李緯, 曹芳 申請人:南京長澳醫藥科技有限公司