一種降血糖口崩片及其製備方法
2023-05-16 15:09:11
專利名稱：一種降血糖口崩片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種能在口腔迅速崩解和吸收的降血糖藥，具體地說是以格列吡嗪為活性組分製成的口崩片製劑。本發明還涉及到該製劑的製備方法。
背景技術：
糖尿病是一種以血糖升高為共同特徵的內分泌、代謝性疾病。近些年來該病在中老年群體發病率呈逐年上升的趨勢，而且是發病年齡也趨向年輕化。我國糖尿病人數正在以每年10％的速度增長。在糖尿病人中I型糖尿病患者相對較少(約佔5％)，屬自身免疫性疾病，而II型糖尿病患者佔多數(約佔90％)，II型糖尿病在我國已成為繼腫瘤、心腦血管病之後常見的多發病，其用藥市場也在逐漸膨脹。
格列吡嗪(glipizide)，其化學名稱為5-甲基N-[2[4-[[[(環己氨基)羰基]氨基]磺醯基]苯基]乙基]-吡嗪甲醯胺。
本品含格列吡嗪(C21H27N5O4S)結構式 分子式C21H37N5O4S分子量445.54
格列吡嗪是第二代磺醯脲類抗糖尿病藥，主要作用於胰島β細胞，促進內源性胰島素分泌；抑制肝糖原分解並促進肌肉利用葡萄糖。此外，還可能通過胰腺外的作用，改變胰島素靶組織對胰島素的反應性，增強胰島素作用。主要應用於非胰島素依賴型糖尿病的治療。對大多數II型糖尿病患者有效，適用於經飲食控制及體育煅煉2～3個月療效不滿意的輕、中度II型糖尿病患者，其可使空腹及餐後血糖降低，糖化血紅蛋白(HbA1C)下降1％～2％。口服格列吡嗪後通過小腸吸收，30分鐘起效，達峰時間1～2小時，T1/2為3～7小時，維持降血糖長達10小時以上。格列吡嗪是學術界公認的II型糖尿病的一線治療藥物。本品服藥方法是餐前30min服用。現有劑型為片劑、膠囊、控釋片劑、控釋膠囊、緩釋片劑、緩釋膠囊等，其共同特點是在服藥時都必須用水送服。隨著社會的進步，人們生活節奏不斷加快，人們往往都處在繁忙之中，有些患者由於工作、學習繁忙或旅遊、出差在外用餐等，臨時找不到水而無法服藥，以至於影響療效。
口崩片是近年來新興的新劑型，該劑型無需用水也無需咀嚼，藥物置於口腔內，遇唾液迅速崩解後，隨吞咽動作進入胃中，即可起效。與普通片相比，它即保留了普通片的體內藥物代謝行為，又有其自身的優點，方便了患者，尤其是老年人、幼兒或不能得到水的特殊環境下的患者用藥。因此我們將格列吡嗪製成口崩片劑型，可以方便取水困難的患者服藥。
發明內容
本發明的目的是為了克服降糖藥格列吡嗪口服製劑服藥時需要用水而有可能給患者帶來不便的缺點，使用特殊的輔料製成的無需用水就能在口腔迅速崩解的口崩片製劑。另一個目的是提供該製劑的製備方法。
本發明是這樣實現的格列吡嗪口崩片由活性組分格列吡嗪與輔料按一定的重量比組成的。其重量比為1∶4～50。其中輔料由填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑和粘合劑組成。
本品各組分的配方按重量份計其配比範圍是格列吡嗪1份 填充劑3.33～40.8份 崩解劑0.65～8份矯味劑0.004～0.056份 潤滑劑0.022～0.26份粘合劑0.066～0.8份。
製備本發明口崩片的各組分按重量份計配比優選範圍是格列吡嗪1份 填充劑6～33份 崩解劑1.31～6.4份矯味劑0.008～0.044份 潤滑劑0.044～0.22份粘合劑0.13～0.64份。
製備本發明口崩片的各組分按重量份計最佳配比是格列吡嗪1份 填充劑9.1份 崩解劑1.8份矯味劑0.012份潤滑劑0.06份粘合劑0.18份。
上述發明中所選用各種輔料的特徵如下本品加入填充劑的目的是使片子易成型。填充劑可以選用甘露醇、山梨醇、四丁醇、海藻糖、乳糖、蔗糖等各種製劑書上提到的水溶性填充劑和微晶纖維素、糊精、澱粉、硫酸鈣、磷酸鈣等各種製劑書上提到的水不溶性填充劑。填充劑可同時使用1種、或1種以上。
本品加入崩解劑的目的是加速崩解，以達到口崩片的崩解要求。崩解劑可以選用低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、NaSO4·10H2O、處理瓊脂、澱粉及其衍生物，還包括各種製劑書上提到的有崩解作用的崩解劑。崩解劑可同時使用1種、或1種以上。
本品加入矯味劑的目的是改善口感，以便患者更樂意接受。矯味劑可以選用甜菊苷、阿司帕坦、α-乳糖、麥芽糖、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、薄荷腦等天然或人工甜味劑及其各種製劑書上提到的用於掩蓋藥物不良味覺的添加劑。矯味劑可同時使用1種、或1種以上。
本品加入潤滑劑的目的是增加顆粒的潤滑性，以使片子表面更光潔。潤滑劑可以選用乙醇、水、硬脂酸鎂及其各種製劑書上提到的可以用於起潤滑作用的潤滑劑。潤滑劑可同時使用1種、或1種以上。
本品加入粘合劑的目的是使口崩片有一定的硬度和耐磨。粘合劑可以選用甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮及其各種製劑書上提到的可以起粘合作用的粘合劑。粘合劑可同時使用1種、或1種以上。粘合劑可用乙醇或水製成溶液後用於制軟材。
本發明藥物的輔料優選品種是填充劑用口感良好的填充劑甘露醇、山梨醇、海藻糖、微晶纖維素；口崩片要求在少量水或唾液的條件下快速崩解，所以用高效崩解劑如低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉；矯味劑用阿司帕坦、甜菊甙；潤滑劑選用硬脂酸鎂；粘合劑用甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮。
本發明藥物的製備方法是1.製備工藝(1)、按上述配比分別稱取格列吡嗪、填充劑、崩解劑、矯味劑；(2)、將上述已稱好的組分採用等量遞加法加入混合槽中，充分混合均勻；(3)、用粘合劑將其製成軟材，過篩制粒，鼓風乾燥，整粒，加入潤滑劑混合均勻，衝壓製片，檢驗合格後包裝即得。
2、上述製備方法的條件，其特徵在於按製備工藝(1)和(2)完成後採用的製片工藝可以是溼法制粒工藝、直接壓片工藝也可以是冷凍乾燥工藝。
3、上述製備方法(1)、(2)、(3)具體來說，其特徵在於按配比分別稱取格列吡嗪、甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮、阿司帕坦採用等量遞加法加入混合槽中，充分混合均勻，用2％聚維酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液製備聚維酮醇溶液)制軟材，40目篩制粒，50～60℃鼓風乾燥，用40目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
4、本發明藥經藥學檢驗應符合如下結果本品為白色片，在口腔內迅速崩解、無砂礫感、口感良好；崩解時間應在60秒內崩解，並通過40目篩；每片的溶出量，限度為標示量的80％；本品含格列吡嗪應為標示量的90.％～110.0％。
本發明藥格列吡嗪口崩片有益效果為(1)、提高了質量標準原劑型格列吡嗪片是採用紫外分光光度法測定含量，而本發明藥採用高效液相色譜法測定其中格列吡嗪的含量，與原劑型比較具有方法準確、快速、簡便，同時提高專屬性的優點；原劑型格列吡嗪片崩解時間＜15分鐘，而本發明藥格列吡嗪口崩片在口腔內崩解，崩解時間＜60秒。
(2)、藥理實驗結果表明，本發明藥格列吡嗪口崩片與原劑型比較有基本相同的藥效作用①、對正常大鼠血糖的影響方法取50隻Wister♂體重180～220g大鼠，按體重隨機分為5組，分別為空白組、格列吡嗪口崩片0.3、0.6mg/kg、格列吡嗪片0.3、0.6mg/kg組，給藥前大鼠禁食不進水16hr，然後給藥組按1.0ml/100g分別給予受試藥和空白組給予蒸餾水，給藥後30，60，180min分別尾採血測其Serum Glu值，計算各組血糖平均值和標準差，並分別與空白組比較，進行t檢驗。
結果本發明藥格列吡嗪口崩片0.3、0.6mg/kg和格列吡嗪片0.3、0.6mg/kg組，均能非常顯著地降低正常大鼠血糖值，分別與空白組比較，差異均有非常顯著性意義(P均＜0.01)。(結果見表1)。
表1格列吡嗪口崩片對正常大鼠血糖的影響(X±D)
與空白組比較，**P＜0.01②對葡萄糖負荷引起高血糖大鼠血糖的影響方法取50隻Wister♂體重180～220g大鼠，按體重隨機分為5組，分別為空白組、格列吡嗪口崩片0.3、0.6mg/kg、格列吡嗪片0.3、0.6mg/kg組，給藥前大鼠禁食不進水16hr，然後各組採血測其0時Serum Glu值，接著灌胃給予葡萄糖，給葡萄糖後1.5hr、2.0hr、3.0hr分別尾採血測其Serum Glu值，計算各組血糖平均值和標準差，並分別與空白組比較，進行t檢驗。
結果本發明藥格列吡嗪口崩片0.3、0.6mg/kg和格列吡嗪片0.3、0.6mg/kg組，均能非常顯著地降低葡萄糖負荷引起高血糖大鼠血糖的血糖值，分別與空白組比較，差異均有非常顯著性意義(P均＜0.01)。(結果見表2)。
表2格列吡嗪口崩片對葡萄糖負荷引起高血糖大鼠血糖的影響(X±D)
與空白組比較，**P＜0.01具體實施例實施例1格列吡嗪5.00g甘露醇 11.18g微晶纖維素 5.48g交聯聚維酮 3.29g阿司帕坦0.02g硬脂酸鎂0.11g聚維酮K300.33g按配比分別稱取格列吡嗪、甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮、阿司帕坦採用等量遞加法加入混合槽中，充分混合均勻，用2％聚維酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液製備聚維酮醇溶液)制軟材，40目篩制粒，50～60℃鼓風乾燥，用40目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，衝壓製片。
實施例2
格列吡嗪 5.00g甘露醇22.36g微晶纖維素10.95g交聯聚維酮6.57g阿司帕坦 0.04g硬脂酸鎂 0.22g聚維酮K300.66g按配比分別稱取格列吡嗪、甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮、阿司帕坦採用等量遞加法加入混合槽中，充分混合均勻，用2％聚維酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液製備聚維酮醇溶液)制軟材，40目篩制粒，50～60℃鼓風乾燥，用40目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，衝壓製片。
實施例3格列吡嗪 5.00g甘露醇55.15g微晶纖維素27.00g交聯聚維酮16.20g阿司帕坦 0.11g硬脂酸鎂 0.54g聚維酮K301.65g按配比分別稱取格列吡嗪、甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮、阿司帕坦採用等量遞加法加入混合槽中，充分混合均勻，用2％聚維酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液製備聚維酮醇溶液)制軟材，40目篩制粒，50～60℃鼓風乾燥，用40目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，衝壓製片。
實施例4格列吡嗪 5.00g甘露醇82.73g微晶纖維素40.50g交聯聚維酮24.30g阿司帕坦 0.16g硬脂酸鎂 0.81g聚維酮K302.43g按配比分別稱取格列吡嗪、甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮、阿司帕坦採用等量遞加法加入混合槽中，充分混合均勻，用2％聚維酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液製備聚維酮醇溶液)制軟材，40目篩制粒，50～60℃鼓風乾燥，用40目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，衝壓製片。
實施例5格列吡嗪 5.00g甘露醇 110.00g微晶纖維素 54.00g交聯聚維酮 32.00g阿司帕坦 0.22g硬脂酸鎂 1.08g聚維酮K303.24g按配比分別稱取格列吡嗪、甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮、阿司帕坦採用等量遞加法加入混合槽中，充分混合均勻，用2％聚維酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液製備聚維酮醇溶液)制軟材，40目篩制粒，50～60℃鼓風乾燥，用40目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，衝壓製片。
實施例6格列吡嗪5.00g甘露醇 137.00g微晶纖維素 67.00g交聯聚維酮 40.00g阿司帕坦0.28g硬脂酸鎂1.32g聚維酮K304.00g按配比分別稱取格列吡嗪、甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮、阿司帕坦採用等量遞加法加入混合槽中，充分混合均勻，用2％聚維酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液製備聚維酮醇溶液)制軟材，40目篩制粒，50～60℃鼓風乾燥，用40目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，衝壓製片。
實施例7格列吡嗪 5g甘露醇45.6g交聯聚維酮9.0g阿司帕坦 0.06g硬脂酸鎂 0.3g聚維酮K300.9按配比分別稱取格列吡嗪、甘露醇、交聯聚維酮、阿司帕坦採用等量遞加法加入混合槽中，充分混合均勻，用2％聚維酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液製備聚維酮醇溶液)制軟材，40目篩制粒，50～60℃鼓風乾燥，用40目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，衝壓製片。
實施例8格列吡嗪5g甘露醇 30.64g微晶纖維素PH10115g交聯聚維酮 9g阿司帕坦0.06g硬脂酸鎂0.3g聚維酮K300.9按配比分別稱取格列吡嗪、甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮、阿司帕坦採用等量遞加法加入混合槽中，充分混合均勻，用2％聚維酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液製備聚維酮醇溶液)制軟材，40目篩制粒，50～60℃鼓風乾燥，用40目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，衝壓製片。
權利要求
1.一種降血糖口崩片，其特徵在於它是由格列吡嗪與藥劑學上可接受的輔料按重量份為1∶4～50的比例組成的，其中輔料由填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑和粘合劑組成。
2.根據權利要求1所述的口崩片，其特徵在於所述的填充劑為甘露醇、山梨醇、四丁醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、糊精、澱粉、硫酸鈣、或磷酸鈣中的1種或1種以上。
3.根據權利要求1所述的口崩片，其特徵在於所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、NASO4·10H2O、處理瓊脂、澱粉或其衍生物中的1種或1種以上。
4.根據權利要求1所述的口崩片，其特徵在於所述的矯味劑為甜菊苷、阿司帕坦、α-乳糖、麥芽糖、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、或薄荷腦中的1種或1種以上。
5.根據權利要求1所述的口崩片，其特徵在於所述的潤滑劑為乙醇、水、或硬脂酸鎂中的1種或1種以上。
6.根據權利要求1所述的口崩片，其特徵在於所述的粘合劑為甲基纖維素、和/或聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑可用乙醇或水製成溶液後用於制軟材。
7.根據權利要求1所述的口崩片，其特徵在於其各組分按重量份計其配比為格列吡嗪1份填充劑3.33～40.8份崩解劑0.65～8份矯味劑0.004～0.056份潤滑劑0.022～0.26份粘合劑0.066～0.8份。
8.根據權利要求1所述的口崩片，其特徵在於其各組分按重量份計配比為格列吡嗪1份填充劑6～33份崩解劑1.31～6.4份矯味劑0.008～0.044份潤滑劑0.044～0.22份粘合劑0.13～0.64份。
9.根據權利要求1所述的口崩片，其特徵在於各組分按重量份計配比為格列吡嗪1份填充劑9.1份崩解劑1.8份矯味劑0.012份潤滑劑0.06份粘合劑0.18份。
10.權利要求1-9任一項所述的口崩片的製備方法，其特徵在於包括下列步驟(1)、按配比分別稱取格列吡嗪、填充劑、崩解劑、矯味劑；(2)、將上述已稱好的組分採用等量遞加法加入混合槽中，充分混合均勻；(3)、用粘合劑將其製成軟材，過篩制粒，鼓風乾燥，整粒，加入潤滑劑混合均勻，衝壓製片。
11.根據權利要求10所述的製備方法，其特徵在於步驟(3)用溼法制粒工藝、直接壓片工藝或冷凍乾燥工藝代替。
12.要求2-6任一項所述的口崩片的製備方法，其特徵在於包括下列步驟按配比分別稱取格列吡嗪、甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮、阿司帕坦，採用等量遞加法加入混合槽中，充分混合均勻，用以60％的乙醇溶液製備的2％聚維酮的醇溶液制軟材，40目篩制粒，50～60℃鼓風乾燥，用40目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
全文摘要
本發明涉及一種能在口腔迅速崩解和吸收的降血糖口崩片，具體地說是以第二代磺醯脲類抗糖尿病藥格列吡嗪為活性組份製成的口崩片。本發明是通過輔料的選擇來實現的，其中輔料由填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑和粘合劑組成，活性組份與輔料的重量配比為1∶4～50。上述各類輔料均可同時使用1種、或1種以上。本發明還涉及到該製劑的製備方法。本發明產品為白色片，在口腔內能迅速崩解、無砂礫感、口感良好；原劑型格列吡嗪片崩解時間＜15分鐘，而本發明藥格列吡嗪口崩片在口腔內崩解，崩解時間＜60秒。藥理實驗結果表明，本發明藥格列吡嗪口崩片與原劑型比較有基本相同的降低血糖的藥效作用。
文檔編號A61K9/20GK1726916SQ200410055438
公開日2006年2月1日 申請日期2004年7月27日 優先權日2004年7月27日
發明者曾文麗, 陳梅榮, 堯享華, 肖小華, 胡健, 朱紅 申請人:江西省藥物研究所