改進的合成滷代甲亞胺化合物的方法
2023-05-16 01:31:41
專利名稱：改進的合成滷代甲亞胺化合物的方法
技術領域：
本發明涉及製備滷代甲亞胺化合物的方法。具體地講，本發明涉及改進的滷化甲亞胺化合物的方法。
滷代甲亞胺化合物是商業上非常重要的一種有機化合物。滷代甲亞胺化合物在多種有機化合物如殺微生物劑、農用殺蟲劑和藥物如抗腫瘤劑的合成中用作中間體。某些滷代甲亞胺化合物還作為工業殺菌劑被人們所了解。
滷代甲亞胺化合物通常通過如下方法進行製備將羰基化合物如二羥乙酸用亞胺化試劑如羥胺處理形成甲亞胺，然後，在向反應混合物中加入鹼之後使甲亞胺與滷化試劑反應。例如，US4,879,314(Hsu)公開了製備二滷代甲醛肟化合物的方法，該方法在滷化步驟之前需要向二羥乙酸肟中加入碳酸氫鈉。由該方法製備二溴甲醛肟的收率僅有46％。該文獻中沒有關於在滷化步驟中將反應液保持在特定pH值的討論。
這些製備滷代甲亞胺的方法通常收率較低，並且存在較高濃度的副產物。因此，必需花費大量的時間和金錢來純化得到的滷代甲亞胺化合物。
因此，仍然需要收率高並且只產生很少量副產物的製備滷代甲亞胺化合物的方法。
本發明涉及如下令人驚奇的發現，即，在甲亞胺化合物的滷化過程中將pH值保持在2和5之間可以大大增加滷代甲亞胺化合物的收率並大大減少副產物的生成率。
本發明涉及製備下式的滷代甲亞胺化合物的方法
其中X，X1＝滷素；Y＝滷素、CO2R1、CX1(＝NR)、C(O)NR10R11；R＝OR2、NR3R4、N＝CR5R6；R2＝H、C(O)R7、(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基；R3和R4彼此獨立地選自(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基；R5和R6彼此獨立地選自H、滷素、CO2R1、(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基；R7＝(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基、NR8R9；並且R1、R8、R9、R10和R11彼此獨立地選自H、(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基；該方法包括，將甲亞胺化合物與溶劑和可以使混合物的pH值在2-5之間的足夠量的鹼混合，然後將所述甲亞胺混合物與滷化試劑反應生成滷代甲亞胺化合物，同時使混合物的pH值保持在2-5之間。
本發明還涉及根據上述方法製得的滷代甲亞胺化合物。
若無另外明確說明，在整個說明書中的以下術語具有如下含義。
「烷基」是指直鏈、支鏈或環狀碳鏈或其各種組合形式。「滷素」是指氟、氯、溴和碘。「取代的苯基」是指芳環上的一個或多個氫被其它取代基如氰基、羥基、(C1-C4)烷基、硝基、巰基、(C1-C4)烷硫基、滷素和(C1-C4)烷氧基所代替。「取代的烷基」是指碳鏈上的一個或多個氫被其它取代基如氰基、羥基、(C1-C4)烷基、硝基、巰基、(C1-C4)烷硫基、滷素、羰基和(C1-C4)烷氧基所代替。「取代的芳烷基」是指芳環或烷基鏈上的一個或多個氫被其它取代基如氰基、羥基、(C1-C4)烷基、硝基、巰基、(C1-C4)烷硫基、滷素、羰基和(C1-C4)烷氧基所代替。
「亞胺化試劑」是指可與醛反應生成亞胺的化合物。「醛」指的是醛和醛衍生物，例如縮醛和半縮醛。「滷化試劑」是指可與甲亞胺反應生成滷代甲亞胺的物質。
若無另外說明，所有的用量均以重量百分比(「％wt」)表示。所有的範圍均包括端值。在整個說明書中，使用了如下縮寫g＝克；C＝攝氏度；mL＝毫升；m.p.＝熔點；mol＝摩爾。
本發明的方法可用於製備式(I)的滷代甲亞胺化合物。優選X和Y中至少有一個是溴或氯。更優選滷代甲亞胺化合物是其中R＝OR2的化合物。當R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的任何一個是烷基或取代烷基時，優選它們是(C1-C8)烷基或取代的(C1-C8)烷基。當R是N＝CR5R6時，優選R5和R6中至少有一個是溴或氯。
可通過本發明的方法製備的適宜的滷代甲亞胺化合物包括但不僅限於溴氯代甲醛肟；二溴甲醛肟；二氯甲醛肟；2-氯-2-羥基亞氨基乙酸；2-氯-2-羥基亞氨基乙酸甲酯；2-氯-2-(乙醯氧基亞氨基)乙酸乙酯；2-溴-2-羥基亞氨基乙酸乙酯；2-氯-2-(乙醯氧基亞氨基)乙酸甲酯；2-氯-2-(苯甲醯氧基亞氨基)乙酸甲酯；2-氯-2-(N-甲基氨基甲醯氧基亞氨基)乙酸甲酯；2-氯-2-羥基亞氨基乙酸苄酯；2-溴-2-羥基亞氨基乙酸苄酯；2-氯-2-羥基亞氨基乙酸苯酯；2-溴-2-羥基亞氨基乙酸苯酯；2-氯-2-羥基亞氨基乙酸辛酯；2-溴-2-羥基亞氨基乙酸辛酯；可用於本發明的甲亞胺化合物是可與滷化試劑反應生成式(I)的滷代甲亞胺化合物的那些。通常，可用於本發明的甲亞胺化合物是式(II)的化合物
其中X3和X4彼此獨立地選自滷素和氫；Y2＝H、CO2R1、CX4(＝NR)、C(O)NR10R11；R、R1、R2、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所定義；條件是，X3和X4中至少有一個是氫。優選的甲亞胺化合物是其中R＝OR2的化合物。
本發明所用的甲亞胺化合物可以通過本領域熟知的方法製備。所述方法包括，將醛或其它含羰基的化合物與亞胺化試劑如肼；取代的肼，例如苯肼、二甲基肼和叔丁基肼；羥胺；取代的羥胺，例如甲基羥胺和乙基羥胺；腙例如苯腙反應。單滷代的甲亞胺化合物也可以在本發明中用作製備二滷代甲亞胺化合物的甲亞胺化合物。所述單滷代的甲亞胺化合物可以通過本發明或其它已知的方法製備。例如，Kozikowski等，有機化學雜誌(J.Organic Chemistry)，48卷，366-372頁(1983)，公開了製備單滷代甲亞胺化合物的方法，該文獻引入本文作為如何製備所述化合物的參考。
在本發明方法中，將足夠量的鹼與甲亞胺化合物和溶劑混合得到pH值在2-5之間的混合物。優選混合物的pH值在2.5-4.5之間，更優選在3.0-4.0之間。任何不與甲亞胺化合物反應或不使滷化試劑失活的鹼均可用於本發明。適宜的鹼包括但不僅限於碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、硫酸氫鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化銨、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀以及它們的混合物。優選所述的鹼不是胺類的鹼。
可將溶劑、甲亞胺化合物和鹼以任何順序混合。適宜的溶劑包括水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二溴甲烷、三溴甲烷、四溴化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二溴乙烷、甲苯、二甲苯、三氟甲苯以及它們的混合物。優選的溶劑是水。
可與甲亞胺化合物反應生成滷代甲亞胺的任何滷化試劑均可用於本發明。適宜的滷化試劑包括但不僅限於氯、溴、碘、亞磺醯氯、磺醯氯、次氯酸、次溴酸、次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、次溴酸鈉、次溴酸鉀、次溴酸鈣、N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺、N-碘代琥珀醯亞胺、次氯酸叔丁酯、次溴酸叔丁酯以及滷素的混合物，例如氯化溴。優選的滷化試劑是氯、溴、次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、次溴酸鈉、次溴酸鉀或次溴酸鈣。
當滷化試劑是液體時，可將其直接加入到反應液中，也可以將其溶解在溶劑中後加入反應液中。當滷化試劑是固體時，在加入到反應液中之前將其先在溶劑中形成漿液或溶解。當滷化試劑是氣體時，可將其鼓泡通入反應混合物中，或用其使溶劑飽和後以液體的形式加入。用於溶解滷化試劑的溶劑可以和與亞甲胺化合物和鹼混合的溶劑相同或不同。適用於滷化試劑的溶劑包括但不僅限於水、有機溶劑及其混合物。適宜的有機溶劑包括但不僅限於二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二溴甲烷、三溴甲烷、四溴化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二溴乙烷、甲苯、二甲苯、三氟甲苯等。用於滷化試劑的溶劑不一定必需和與甲亞胺化合物混合的溶劑相混溶。優選用於滷化試劑的溶劑是水或二氯甲烷。
通常將滷化試劑以使反應溫度不超過25℃的速度加入到反應液中。優選將滷化試劑以使反應溫度不超過15℃，更優選不超過10℃的速度加入。
用於本發明的滷化試劑的量取決於甲亞胺化合物和所用的具體滷化試劑。通常，以甲亞胺化合物為基準計，滷化試劑的量為0.25-3摩爾當量，優選0.5-2.0摩爾當量。
當滷化過程中將反應液的pH值保持在2-5範圍內時，本發明的方法可以以高收率得到高純度的滷代甲亞胺化合物。優選pH值為2.5-4.5，更優選在3.0-4.0之間。
如何保持反應液的pH值對於本發明並不重要；可以通過任何常規的方法保持pH值。例如，可以使用緩衝劑作為鹼與甲亞胺混合、通過在滷化過程中加入第二種鹼或通過使用鹼性滷化試劑來保持反應液的pH值。乙酸鹽緩衝劑適於在本發明中用作鹼。如果在滷化過程中加入第二種鹼，則第二種鹼可連續加入或間歇加入。可以將反應混合物的pH值保持在2-5、不會使滷化試劑失活並且不與甲亞胺化合物或形成的滷代甲亞胺化合物反應的任何鹼均可在本發明中用作第二種鹼。可用強鹼作為本發明的第二種鹼，只要反應混合物能夠充分混合和/或強鹼被充分稀釋即可。如果使用第二種鹼，優選本發明的第二種鹼是弱鹼。適宜的弱鹼是pKb值為4-12、優選pKb值為5-10的鹼。
適宜的第二種鹼包括但不僅限於四丁基氫氧化銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化銨、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、三乙胺、三甲胺、吡啶、苯胺、硼酸二氫鈉、硼酸二氫鉀、次溴酸、次氯酸、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、氫硫化鈉、硫酸鈉以及它們的混合物。優選的第二種鹼是碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、硼酸二氫鈉、硼酸二氫鉀、次溴酸、次氯酸、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀以及硫酸鈉。
在滷化步驟中加入的第二種鹼的量為將反應混合物的pH值保持在2-5的範圍內所需的量。優選第二種鹼的量足以將pH值保持在2.5-4.5的範圍內，更優選在3.0-4.0的範圍內。
當第二種鹼是連續加入到反應混合物中時，可將其與滷化試劑混合然後加入反應液中，或者，將其與滷化試劑同時、但分別加入。當第二種鹼是間歇加入到反應混合物中時，應在反應混合物的pH值降到2以下之前加入。優選將第二種鹼連續加入，更優選在加入到反應液中之前將第二種鹼與滷化試劑混合。
鹼性滷化試劑可以保持反應液的pH值而無需加入第二種鹼。所述鹼性滷化試劑通常是滷化試劑與鹼反應的產物。能夠在滷化反應過程中將pH值保持在2-5的任何鹼性滷化試劑均可使用。適宜的鹼性滷化試劑包括但不僅限於次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、次溴酸鈉、次溴酸鉀和次溴酸鈣。
本發明的滷化方法可在寬溫度範圍內進行。通常，滷化反應可在-10℃至100℃的溫度下進行。優選反應溫度在-5℃至65℃之間，更優選在0℃至35℃之間。
本發明的滷代甲亞胺化合物可通過任何常規方法例如過濾或溶劑萃取從反應混合物中分離出來。任何可以溶解滷代甲亞胺化合物的溶劑均可用於從反應混合物中萃取該化合物。適宜的溶劑包括但不僅限於二氯甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷和氯仿。
當通過本發明方法生產的滷代甲亞胺化合物是用於合成殺微生物劑、農用殺蟲劑或藥物時，可將其不經純化直接使用。當將滷代甲亞胺化合物用作工業殺菌劑時，可將其直接加到各種工業場所，或者先加入到載體中然後再加到工業場所。適用於滷代甲亞胺化合物的載體包括但不僅限於水、有機溶劑或其混合物。適宜的有機溶劑包括但不僅限於乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、乙二醇、二甘醇、丙二醇、二丙二醇和乙二醇醚。或者，可將滷代甲亞胺化合物與硅藻土、矽石等固體載體混合，然後加到工業場所。
滷代甲亞胺殺菌劑適用於各種工業場所，例如但不僅限於冷卻塔；空氣洗滌器；礦物漿料；紙漿和紙加工液體；紙張塗層；遊泳池；溫泉浴場；粘合劑；白堊；膩子；密封劑；農用添加劑防腐；建築材料；化妝品和盥洗用品；香波；消毒劑和防腐劑；配製的工業和消費產品；香皂；洗衣店清洗用水；皮革和皮革產品；木頭，包括木材、木料、纖維板、三合板、木製複合材料；塑料；潤滑劑；液壓流體；醫療設備；金屬加工液體；乳液和分散液；油漆，包括船舶漆；清漆，包括船舶清漆；膠乳；氣味控制液體；塗料，包括船舶塗料；石油加工液體；燃料；油田液體；攝影用化工產品；印刷液體；衛生洗滌劑；清潔劑；紡織品，例如纖維；紡織產品，例如衣服和地毯。
用於控制細菌的滷代甲亞胺化合物的量是本領域技術人員已知的並且取決於需要保護的場所以及具體滷代甲亞胺化合物的效力。適於抑制細菌生長的滷代甲亞胺化合物的量通常為0.05-5,000ppm，以需要保護的場所的重量或體積為基準計。
以下實施例用來進一步說明本發明的各方面，並非想要限定本發明的範圍。
實施例1該實施例說明使用水和二氯甲烷溶劑混合物的本發明的方法。
向裝有底部排放閥、熱電偶、機械攪拌器和冷凝器的5000ml夾套三頸圓底燒瓶中加入50％二羥乙酸水溶液(296.16g，2.00mol)和水(740ml)。向攪拌的溶液中加入硫酸羥胺(164.14g，1.00mol)的水(350ml)溶液。將該溶液室溫攪拌1小時得到甲亞胺。
從螺旋加料器加入碳酸氫鈉(325.4g，3.87mol)將pH值調至4.0。加入二氯甲烷(1500ml)並通過夾套從外部將溶液冷卻至5℃。向該兩相、攪拌良好的混合物中於5-10℃下加入溴(639.28g，4.00mol)的二氯甲烷(750ml)溶液，加入的速率為使反應混合物的溫度不超過10℃(約2.75小時)。在加溴的過程中，再次加入碳酸氫鈉(203.9g，2.43mol)將pH值保持在3-4的範圍內。溴加料結束後，將溶液繼續攪拌3小時，同時將其升溫至室溫，然後分出有機層。將水層用二氯甲烷萃取(2×800ml)。將合併的有機萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾然後在旋轉蒸發儀上蒸發得到348.1g(85.8％粗品收率，純度96.4％)白色固體，m.p.68-70℃。用260g己烷重結晶得到白色結晶固體狀純淨的二溴甲醛肟(「DBFO」)(290.1g，71.5％收率)；m.p.70.0-71.6℃。質譜分析證實了預期的結構。
這些數據表明，當使用混合溶劑時，本發明的方法可以以高收率得到高純度的滷代甲亞胺化合物。
實施例2該實施例說明使用水作為溶劑的本發明的方法。
向裝有底部排放閥、熱電偶、機械攪拌器和冷凝器的5000ml夾套三頸圓底燒瓶中加入50％二羥乙酸水溶液(296.16g，2.00mol)。向攪拌的溶液中加入硫酸羥胺(164.14g，1.00mol)的水(350ml)溶液。將該溶液室溫攪拌1小時得到甲亞胺。
用50％氫氧化鈉溶液(300g，3.75mol)將溶液調至pH 3.6。通過夾套從外部將溶液冷卻至0℃，形成白色漿液。加入液溴(639.28g，4.00mol)，加料的速率使反應混合物的溫度不超過7℃(約2.75小時)。在加溴的過程中，加入22％碳酸氫鉀的水溶液(1323g，2.91mol)以便將pH值保持在3-4的範圍內。溴加料結束後，將溶液於5℃繼續攪拌3小時。加入二氯甲烷(1000g)溶解產物並分出有機層。再次用二氯甲烷(1000g)進行萃取。將合併的有機萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾然後在旋轉蒸發儀上蒸發得到329.8g(81.3％粗品收率，純度98.0％)白色固體，m.p.68-70℃。用250g己烷重結晶得到白色結晶固體狀純淨的DBFO(280.5g，69.1％收率)；m.p.70-72℃。
這些數據表明，當使用單一溶劑時，本發明的方法可以以高收率得到高純度的滷代甲亞胺化合物。
實施例3-7重複實施例2的過程，但改變第二種鹼、其用量或反應的規模。第二種鹼的溶液是水溶液。這些數據記錄於表1中。表1實施例 二羥乙酸(mol) 第二種鹼溶液 DBFO純度(％) DBFO收率(％)3 2 22％ NaHCO399784 2 22％ NaHCO396835 2 22％ NaHCO397816 0.215％ KHCO398777 0.822％ KHCO39780以上數據表明，本發明的方法適用於各種鹼和批量大小。
實施例8重複實施例2的過程，但批量大小為0.8mol二羥乙酸，使用羥胺代替硫酸羥胺作為亞胺化試劑並加入15％碳酸氫鉀溶液作為第二種鹼。以77％的收率得到純度為93％的DBFO。
實施例9-11重複實施例2的過程，但使用氫氧化鈉作為第二種鹼。第二種鹼的溶液為水溶液。結果記錄於表2中。表2實施例 二羥乙酸(mol) 第二種鹼溶液 DBFO純度(％) DBFO收率(％)9 2 50％ NaOH 744410 0.850％ NaOH 864511 0.825％ NaOH 8956以上數據表明，當將強鹼稀釋並在本發明中用作第二種鹼時，可以使滷代甲亞胺化合物的收率高於已知的方法。
實施例12(比較例)
該實施例說明按照US 4,879,314(Hsu)的方法製備二溴甲醛肟。
向機械攪拌下的二羥乙酸(1.0mol)的水(600ml)溶液中加入鹽酸羥胺(69.49g，1.0mol)。將該溶液室溫攪拌24小時。加入碳酸氫鈉(175g，2.08mol)，然後小心地加入二氯甲烷(750ml)。向該兩相、攪拌良好的混合物中於5-10℃下加入溴(240g，1.5mol)的二氯甲烷(375ml)溶液，加入的速率為使反應混合物的溫度不超過10℃。溴加料結束後，將溶液繼續攪拌3小時，冷卻，然後分出有機層。將水層用二氯甲烷萃取(2×400ml)。將合併的有機萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾然後蒸發得到82.2g DBFO(40.5％收率)。用己烷重結晶得到58.0gDBFO(28.6％收率)。
將實施例12的結果與實施例1-8的結果相比表明，目前已知的製備滷代甲亞胺化合物的方法收率低並且副產物或雜質的濃度較高，而本發明方法可以以高收率得到高純度的滷代甲亞胺化合物。
權利要求
1.製備下式的滷代甲亞胺化合物的方法
其中X，X1＝滷素；Y＝滷素、CO2R1、CX1(＝NR)、C(O)NR10R11；R＝OR2、NR3R4、N＝CR5R6；R2＝H、C(O)R7、(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基；R3和R4彼此獨立地選自(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基；R5和R6彼此獨立地選自H、滷素、CO2R1、(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基；R7＝(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基、NR8R9；R1、R8、R9、R10和R11彼此獨立地選自H、(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基；該方法包括，將甲亞胺化合物與溶劑和可以使混合物的pH值在2-5之間的足夠量的鹼混合，然後將所述甲亞胺混合物與滷化試劑反應生成滷代甲亞胺化合物，同時使混合物的pH值保持在2-5之間。
2.權利要求1的方法，其中的滷化試劑包括氯、溴、碘、亞磺醯氯、磺醯氯、次氯酸、次溴酸、次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、次溴酸鈉、次溴酸鉀、次溴酸鈣、N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺、N-碘代琥珀醯亞胺、次氯酸叔丁酯、次溴酸叔丁酯或混合的滷素。
3.權利要求1的方法，其中X和Y中至少有一個是選自溴和氯。
4.權利要求3的方法，其中R是OR2。
5.權利要求1的方法，其中滷代甲亞胺化合物包括溴氯代甲醛肟；二溴甲醛肟；二氯甲醛肟；2-氯-2-羥基亞氨基乙酸；2-氯-2-羥基亞氨基乙酸甲酯；2-氯-2-(乙醯氧基亞氨基)乙酸乙酯；2-溴-2-羥基亞氨基乙酸乙酯；2-氯-2-(乙醯氧基亞氨基)乙酸甲酯；2-氯-2-(苯甲醯氧基亞氨基)乙酸甲酯；2-氯-2-(N-甲基氨基甲醯氧基亞氨基)乙酸甲酯；2-氯-2-羥基亞氨基乙酸苄酯；2-溴-2-羥基亞氨基乙酸苄酯；2-氯-2-羥基亞氨基乙酸苯酯；2-溴-2-羥基亞氨基乙酸苯酯；2-氯-2-羥基亞氨基乙酸辛酯或2-溴-2-羥基亞氨基乙酸辛酯。
6.權利要求1的方法，其中以甲亞胺化合物為基準計，滷化試劑的用量為0.25-3摩爾當量。
7.權利要求1的方法，其中，通過連續或間歇加入第二種鹼來保持反應液的pH值。
8.權利要求7的方法，其中第二種鹼包括四丁基氫氧化銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化銨、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、三乙胺、三甲胺、吡啶、苯胺、硼酸二氫鈉、硼酸二氫鉀、次溴酸、次氯酸、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、氫硫化鈉、硫酸鈉或它們的混合物。
9.權利要求1的方法，其中，將反應液的pH值保持在2.5-4.5之間。
10.下式的滷代甲亞胺化合物
其中X，X1＝滷素；Y＝滷素、CO2R1、CX1(＝NR)、C(O)NR10R11；R＝OR2、NR3R4、N＝CR5R6；R2＝H、C(O)R7、(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基；R3和R4彼此獨立地選自(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基；R5和R6彼此獨立地選自H、滷素、(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基；R7＝(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基、NR8R9；R1、R8、R9、R10和R11彼此獨立地選自H、(C1-C18)烷基、取代的(C1-C18)烷基、(C7-C10)芳烷基、取代的(C7-C10)芳烷基、苯基、取代的苯基；該化合物是通過如下方法製備的將甲亞胺化合物與溶劑和可以使混合物的pH值處在2-5之間的足夠量的鹼混合，然後將所述甲亞胺混合物與滷化試劑反應生成滷代甲亞胺化合物，同時使混合物的pH值保持在2-5之間。
全文摘要
本發明公開了以高收率製備高純度滷代甲亞胺化合物的改進方法,該方法包括將甲亞胺化合物與滷化試劑在溶劑中反應並同時保持滷化反應的pH值在2—5之間。可通過各種方法例如加入鹼來保持這一反應液的pH值。
文檔編號C07C251/34GK1245795SQ99117529
公開日2000年3月1日 申請日期1999年8月9日 優先權日1998年8月11日
發明者J·V·伯裡爾, A·S·尤馬瓦迪亞 申請人:羅姆和哈斯公司