4-氨基-喹唑啉的製作方法
2023-05-16 20:42:06
專利名稱：4-氨基-喹唑啉的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I的取代的4-氨基-喹唑啉及其藥學上可耐受的鹽和溶劑合物， 其中R和R1互相獨立地為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、CHO、COA、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，所述苯基為未取代的或被A單-、雙-或三取代，R2和R3互相獨立地為H、A、環烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het、-(CH2)o-NR5-Het、(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、 或 前提是R2和R3不同時為H，或NR2R3共同形成具有5-6個環原子的飽和單環雜環基，其中有1或2個N原子且該雜環基可被OH、Ar、OAr或芳基烷基單-或雙取代，R4為Ar或Het1，R5為H或A，R6為苯並[1，3]二氧雜環戊-5-基，R7為H、A、環烷基或-(CH2)q-OR5，Q 為O或S，Y 為直接的鍵、(CH2)n或-NR5-(CH2)m-，Z 為亞苯基、亞環己基、-NR5、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，Ar為未被取代或被A、OH、OA、環烷基氧基、O-(CH2)p-Ph、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、-(CH2)p-N(R7)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基、萘基或Het2單-、雙-或三取代的苯基、萘基或聯苯基，Het 為具有5-10個環原子的飽和、部分或完全不飽和的單或雙環雜環基，其中可有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、苄基、Het2或苯基單-或雙取代，所述苯基為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2、SO2N(R5)2單-、雙-或三取代，Het1為被Ar或Het2取代的噻吩-2-基，Het2為具有5-10個環原子的不飽和的單或雙環雜環基，其中可存在1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-N(R5)-(CH2)q-COR5、CHO、COA或COOR5單-或雙-取代，Het3為具有5-10個環原子的部分或完全不飽和的單或雙環雜環基，其中有1或2個N原子，且該雜環基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5單-或雙-取代，
前提是該雜環基不通過N原子連接，Hal為F、Cl、Br或I，mor為嗎啉-4-基，Ph 為苯基，n 為1、2、3、4、5或6，m 為0、1、2、3、4、5或6，o 為1、2、3、4、5、6或7，p 為0、1、2、3或4，q 為1、2、3或4。
類似的4-氨基取代的喹唑啉公開於WO 99/09986，Mastafanova，Li等，Khim.-Farm.Zh.1982，16，938-42、US 5436233或DE 2135172中。
本發明的目的是要尋找具有有價值的性質的新化合物，特別是那些可用於藥物製備的化合物。
已發現式I化合物及其鹽或溶劑合物具有很高價值的藥理特性和良好的耐受性。
它們尤其用作GPIbIX抑制劑，尤其是抑制這種受體與配體馮-維勒布蘭德因子(vWF)的相互作用。該作用例如可用S.Meyer等在J.Biol.Chem.1993，268，20555-20562中所述的方法證明。也可用所述化合物阻斷作為GPIbIXα-凝血酶受體的性質(N.J.Greco，Biochemistry1996，35，915-921)。
許多作者(例如，Z.M.Ruggeri在Thromb.Hemost.1997，78，611-616中)已描述了GPIbIX作為在血小板上的粘著受體的意義，即它通過與在因動脈硬化改變的血管壁表達的vWF結合來介導血小板與所述血管壁的主要相互作用。GPIbIX-vWF相互作用後，另一種血小板粘著受體GPIIbIIIa的激活導致血小板聚集並因此導致血栓形成的血管閉塞。
因此，GPIbIX拮抗劑可預防血栓形成的開始，並因而也從血小板中釋放出例如促進血栓生長，並對血管壁有其它營養作用的活性物質。這已在各種實驗模型中由抑制肽或抗體表明(例如，H Yamamoto等，Thromb.Hemost.1998，79，202-210)。
在高剪切力的情況下，GPIbIX抑制劑的阻斷作用發揮了其最大作用，如J.J.Sixma等於Arteriosclerosis，Thrombosis，and VascularBiology 1996，16，64-71中所述。根據其中所用的流體室方法，式I化合物可被描述為全血中的GPIbIX抑制劑。
可用美洲矛頭蝮毒蛋白或利託菌素作為聚集刺激劑，通過改進的Bom方法(Nature 1962，4832，927-929)測定GPIbIX抑制劑對血栓形成的抑制作用。
因此本發明的式I化合物可用作人用和獸用藥的藥用活性化合物。它們起粘著受體拮抗劑，特別是起糖蛋白IbIX拮抗劑的作用，並適用於血栓形成疾病及其誘導的後遺症的預防和/或治療。預期優先的最佳作用是在動脈血管系統的血栓形成疾病情況下，但GPIbIX抑制劑在靜脈血管床的血栓形成疾病情況下也是有效的。所述疾病為急性冠狀症候群、心絞痛、心肌梗死、外周循環病、中風、短暫性局部缺血發作、動脈硬化、血管成形術/移植片固定模植入後的再閉塞/再狹窄。所述化合物可進一步用作身體與例如植入物、插管或心臟起搏器的外來物表面接觸處的抗粘連物質。
因此，本發明還涉及作為藥物活性化合物的權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發明涉及作為IbIX拮抗劑的權利要求1的式I化合物及其生理學上可接受的鹽或溶劑合物。
可以提及的市售類比藥物為阿斯匹林和GPIIbIIIa拮抗劑。
本發明涉及式I化合物及其鹽或溶劑合物，並涉及這些化合物及其鹽或溶劑合物的製備方法，其特徵在於a)通過用溶劑分解試劑或氫解試劑處理，使式I化合物從其官能衍生物之一中釋出，或b)對於其中Y為直接的鍵或(CH2)n的化合物，在步驟1)中，使式II化合物 其中R和R1具有如權利要求1指定的意義，與式III化合物反應， 其中R4具有權利要求1指定的意義，Y為直接的鍵或(CH2)n，且X為Cl、Br、OH或反應性酯化的OH基團，接著通過常規方法將氰基轉化為醯胺基團，得到式IV化合物 其中R、R1和R4具有權利要求1指定的意義，且Y為直接的鍵或(CH2)n，在步驟2)中，使上述式IV化合物與鹼反應，得到式V化合物 其中R、R1和R4具有權利要求1指定的意義，且Y為直接的鍵或(CH2)n，在步驟3)中，使上述式V化合物與氯化劑反應，得到式VI化合物 其中R、R1和R4具有權利要求1指定的意義，且Y為直接的鍵或(CH2)n，和在步驟4)中，使上述式VI化合物與式VII化合物反應， 其中R2和R3或NR2R3具有權利要求1指定的意義，或b)對於其中Y為NR5-(CH2)m-的化合物，在步驟1)中，使式VIII化合物 其中R和R1具有權利要求1指定的意義，與式VII化合物反應， 其中R2和R3或NR2R3具有權利要求1指定的意義，得到式IX化合物 其中R、R1、R2、R3和NR2R3具有權利要求1指定的意義，及在步驟2)中，使上述式IX化合物與式X化合物反應， 其中R4、R5和m具有權利要求1指定的意義，或d)R、R1、R2、R3和/或R4基團被轉化為另一個R、R1、R2、R3和/或R4基團，例如通過-還原硝基、磺醯基或亞磺醯基(sulfoxyl)，-醚化OH基團或使OA基團經醚裂解，-烷基化伯氨基或仲氨基，-部分或完全水解CN基團，-裂解酯基或酯化羧酸基團，-通過芳基溴化物、芳基碘化物、雜芳基溴化物或雜芳基碘化物與硼酸的Suzuki偶合反應，生成相關的偶合產物，-通過碘代喹唑啉或溴代喹唑啉與烯丙基三丁基錫的Stille偶合反應，生成相應的偶合產物，-通過碘代喹唑啉或溴代喹唑啉與丙烯酸酯的Heck偶合反應，生成相應的偶合產物，-或進行親核或親電取代，或式I的鹼或酸被轉化為一種其鹽或溶劑合物。
式I化合物可具有手性中心並因而出現大量的立體異構形式。所有這些形式(例如，R和S形式)及其混合物(例如RS形式)包括在式I內。
本發明的化合物也包括所謂的藥物前體衍生物，即，經例如烷基或醯基、糖或寡肽修飾的式I化合物，它們在體內迅速裂解生成本發明的活性化合物。
而且，可用合適的常規保護基提供游離氨基作為式I化合物的取代基。式I化合物的溶劑合物被理解為由於惰性溶劑分子與式I化合物相互間的吸引力而形成的它們的加合物。溶劑合物為例如，一-或二水合物或醇化物。
所用縮寫的意義如下Ac乙醯基，Bu正丁基，DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，DMA 二甲基乙醯胺，DMF 二甲基甲醯胺，dppf 1，1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵，Et乙基，iPr 異丙基，Me甲基，Ph苯基，TEA 三乙胺，TFA 三氟乙酸。
上式中，A為烷基且有1-6個，優選1、2、3或4個碳原子。烷基優選甲基，以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
A優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或戊基。
Ar為未被取代或被A、OH、OA、環烷基氧基、O-(CH2)p-Ph、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、-(CH2)p-N(R7)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基、萘基或Het2單-、雙-或三取代的苯基、萘基或聯苯基。
Ar優選為苯基，如上所述優選單-、雙或三取代的苯基，特別優選苯基、2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2-、3-或4-丙基苯基、2-、3-或4-異丙基苯基、2-、3-或4-丁基苯基、2-、3-或4-叔丁基苯基、2-、3-或4-氨基苯基、2-、3-或4-N，N-二甲基氨基苯基、2-、3-或4-氨磺醯基苯基、2-、3-或4-硝基苯基、2-、3-或4-羥基苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、2-、3-或4-乙氧基苯基、2-、3-或4-戊氧基苯基、2-、3-或4-苯氧基苯基、2-、3-或4-苯基甲氧基苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、2-、3-或4-三氟甲氧基苯基、2-、3-或4-環戊基氧基苯基、2-、3-或4-羧基苯基、2-、3-或4-(N，N-二乙基)氨磺醯基苯基、4-(3-甲基-丁醯氨基)-苯基、2-、3-或4-氰基苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、2-、3-或4-溴苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二(三氟甲基)苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二(苯基甲氧基)苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3-溴-6-氟苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、4-(嗎啉-4-基-磺醯基)苯基、4-(5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基)苯基、4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯基、3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(噻吩-3-基)苯基、4-(2-甲醯基-噻吩-3-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、4-(苯並[c]噻吩-2-基)苯基、4-(萘-1-基)苯基或 然而，Ar也優選為未取代的萘基或聯苯基(如所指出的)或為單-、雙-或三取代的聯苯基，特別優選聯苯-4-基或聯苯-3-基、2』-甲基聯苯-4-基、3』-甲基聯苯-4-基、4』-甲基聯苯-4-基、2』-甲基聯苯-3-基、3』-甲基聯苯-3-基、4』-甲基聯苯-3-基、2-甲基聯苯-4-基、3-甲基聯苯-4-基、2-甲基聯苯-3-基、4-甲基聯苯-3-基、2』-叔丁基聯苯-4-基、3』-叔丁基聯苯-4-基、4』-叔丁基聯苯-4-基、2』-叔丁基聯苯-3-基、3』-叔丁基聯苯-3-基、4』-叔丁基聯苯-3-基、2-叔丁基聯苯-4-基、3-叔丁基聯苯-4-基、2-叔丁基聯苯-3-基、4-叔丁基聯苯-3-基、2』-異丙基聯苯-4-基、3』-異丙基聯苯-4-基、4』-異丙基聯苯-4-基、2』-異丙基聯苯-3-基、3』-異丙基聯苯-3-基、4』-異丙基聯苯-3-基、2-異丙基聯苯-4-基、3-異丙基聯苯-4-基、2-異丙基聯苯基、4-異丙基聯苯-3-基、2』-氟聯苯-4-基、3』-氟聯苯-4-基、4』-氟聯苯-4-基、2』-氟聯苯-3-基、3』-氟聯苯-3-基、4』-氟聯苯-3-基、2-氟聯苯-4-基、3-氟聯苯-4-基、2-氟聯苯-3-基、4-氟聯苯-3-基、2』-氯聯苯-4-基、3』-氯聯苯-4-基、4』-氯聯苯-4-基、2』-氯聯苯-3-基、3』-氯聯苯-3-基、4』-氯聯苯-3-基、2-氯聯苯-4-基、3-氯聯苯-4-基、2-氯聯苯-3-基、4-氯聯苯-3-基、2』-甲氧基聯苯-4-基、3』-甲氧基聯苯-4-基、4』-甲氧基聯苯-4-基、2』-甲氧基聯苯-3-基、3』-甲氧基聯苯-3-基、4』-甲氧基聯苯-3-基、2-甲氧基聯苯-4-基、3-甲氧基聯苯-4-基、2-甲氧基聯苯-3-基、4-甲氧基聯苯-3-基、2』-硝基聯苯-4-基、3』-硝基聯苯-4-基、4』-硝基聯苯-4-基、2』-硝基聯苯-3-基、3』-硝基聯苯-3-基、4』-硝基聯苯-3-基、2-硝基聯苯-4-基、3-硝基聯苯-4-基、2-硝基聯苯-3-基、4-硝基聯苯-3-基、2』-三氟甲基聯苯-4-基、3』-三氟甲基聯苯-4-基、4』-三氟甲基聯苯-4-基、2』-三氟甲基聯苯-3-基、3』-三氟甲基聯苯-3-基、4』-三氟甲基聯苯-3-基、2-三氟甲基聯苯-4-基、3-三氟甲基聯苯-4-基、2-三氟甲基聯苯-3-基、4-三氟甲基聯苯-3-基、2』-三氟甲氧基聯苯-4-基、3』-三氟甲氧基聯苯-4-基、4』-三氟甲氧基聯苯-4-基、2』-三氟甲氧基聯苯-3-基、3』-三氟甲氧基聯苯-3-基、4』-三氟甲氧基聯苯-3-基、2-三氟甲氧基聯苯-4-基、3-三氟甲氧基聯苯-4-基、2-三氟甲氧基聯苯-3-基、4-三氟甲氧基聯苯-3-基、3』-乙醯基聯苯-4-基、3』-乙醯基氨基聯苯-4-基、3』-氨基聯苯-4-基、3』-甲醯基聯苯-4-基、4』-甲醯基聯苯-4-基、4』-丙基氨基甲基聯苯-4-基、3』-甲氧基乙基氨基甲基聯苯-4-基、4』-環己基甲基氨基甲基聯苯-4-基或3』-羥丙基氨基甲基聯苯-4-基，還優選雙取代的聯苯基，例如2』-甲基-3』-硝基聯苯-4-基、2』-甲基-4』-硝基聯苯-4-基、2』-甲基-5』-硝基聯苯-4-基、2』-甲基-6』-硝基聯苯-4-基、3』-甲基-2』-硝基聯苯-4-基、3』-甲基-4』-硝基聯苯-4-基、3』-甲基-5』-硝基聯苯-4-基、3』-甲基-6』-硝基聯苯-4-基、4』-甲基-2』-硝基聯苯-4-基、4』-甲基-3』-硝基聯苯-4-基、2』-甲基-3』-硝基聯苯-3-基、2』-甲基-4』-硝基聯苯-3-基、2』-甲基-5』-硝基聯苯-3-基、2』-甲基-6』-硝基聯苯-3-基、3』-甲基-2』-硝基聯苯-3-基、3』-甲基-4』-硝基聯苯-3-基、3』-甲基-5』-硝基聯苯-3-基、3』-甲基-6』-硝基聯苯-3-基、4』-甲基-2』-硝基聯苯-3-基、4』-甲基-3』-硝基聯苯-3-基、2』-甲氧基-2-甲基聯苯-4-基、3』-甲氧基-2-甲基聯苯-4-基、4』-甲氧基-2-甲基聯苯-4-基、4』-甲氧基-3-硝基聯苯-4-基、2』-氯-3』-氟聯苯-4-基、2』-氯-4』-氟聯苯-4-基、2』-氯-5』-氟聯苯-4-基、2』-氯-6』-氟聯苯-4-基、3』-氯-2』-氟聯苯-4-基、3』-氯-4』-氟聯苯-4-基、3』-氯-5』-氟聯苯-4-基、3』-氯-6』-氟聯苯-4-基、4』-氯-2』-氟聯苯-4-基、4』-氯-3』-氟聯苯-4-基、2』-氯-3』-氟聯苯-3-基、2』-氯-4』-氟聯苯-3-基、2』-氯-5』-氟聯苯-3-基、2』-氯-6』-氟聯苯-3-基、3』-氯-2』-氟聯苯-3-基、3』-氯-4』-氟聯苯-3-基、3』-氯-5』-氟聯苯-3-基、3』-氯-6』-氟聯苯-3-基、4』-氯-2』-氟聯苯-3-基、4』-氯-3』-氟聯苯-3-基、(2，3』-二乙基)聯苯-4-基、(3，3』-二乙基)聯苯-4-基、(2，2』-二乙基)聯苯-4-基、(2，4』-二乙基)聯苯-4-基、(2』，3』-二甲氧基)聯苯-4-基、(2』，4』-二甲氧基)聯苯-4-基、(2』，5』-二甲氧基)聯苯-4-基、(2』，6』-二甲氧基)聯苯-4-基、(3』，4』-二甲氧基)聯苯-4-基、(3』，5』-二甲氧基)聯苯-4-基、(2』，3』-二甲氧基)聯苯-3-基、(2』，4』-二甲氧基)聯苯-3-基、(2』，5』-二甲氧基)聯苯-3-基、(2』，6』-二甲氧基)聯苯-3-基、(3』，4』-二甲氧基)聯苯-3-基、(3』，5』-二甲氧基)聯苯-3-基、(3』，5』-二氯)聯苯-4-基、(3』，5』-二氯)聯苯-3-基、(2』，4』-二氯)聯苯-4-基、(3』，4』，5』-三甲氧基)聯苯-4-基、(2』，3』-二(三氟甲基))聯苯-4-基、(2』，4』-二(三氟甲基))聯苯-4-基、(2』，5』-二(三氟甲基))聯苯-4-基、(2』，6』-二(三氟甲基))聯苯-4-基、(3』，4』-二(三氟甲基))聯苯-4-基、(3』，5』-二(三氟甲基))聯苯-4-基、(2』，3』-二(三氟甲基))聯苯-3-基、(2』，4』-二(三氟甲基))聯苯-3-基、(2』，5』-二(三氟甲基))聯苯-3-基、(2』，6』-二(三氟甲基))聯苯-3-基、(3』，4』-二(三氟甲基))聯苯-3-基、(3』，5』-二(三氟甲基))聯苯-3-基、(2，2』-二甲基)聯苯-4-基、(2，3』-二甲基)聯苯-4-基、(2，4』-二甲基)聯苯-4-基、(2，2』-二甲基)聯苯-3-基、(2，3』-二甲基)聯苯-3-基或(2，4』-二甲基)聯苯-3-基。
Ar特別優選為苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-或3，4-二氯苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-、3-或4-硝基苯基、2-氰基苯基、2-、3-或4-戊氧基苯基、3-或4-苯氧基苯基、2-或4-苄基氧基苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、2-、3-或4-三氟甲氧基苯基、2-或4-環戊基氧基苯基、3-或4-羧基苯基、2-、3-或4-(N，N-二乙基)氨磺醯基苯基、3，4-二(苄基氧基)苯基、4-(3-甲基-丁醯氨基)-苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3-溴-6-氟苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、4-(嗎啉-4-基-磺醯基)苯基、4-(5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基)苯基、4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯基、3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、4-(苯並[c]噻吩-2-基)苯基、4-(萘-1-基)苯基、4-(噻吩-3-基)苯基、4-(2-甲醯基-噻吩-3-基)苯基、萘基、聯苯-4-基、2』-氟聯苯-4-基、4』-氟聯苯-4-基、4』-氟聯苯-3-基、4』-氯聯苯-4-基、4』-氯聯苯-3-基、4』-甲氧基聯苯-4-基、4』-甲氧基聯苯-3-基、3』-硝基聯苯-4-基、3』-乙醯基聯苯-4-基、3』-乙醯基氨基聯苯-4-基、3』-氨基聯苯-4-基、3』-甲醯基聯苯-4-基、4』-甲醯基聯苯-4-基、4』-丙基氨基甲基聯苯-4-基、3』-甲氧基乙基-氨基甲基聯苯-4-基、4』-環己基甲基氨基甲基聯苯-4-基、3』-羥丙基氨基甲基聯苯-4-基、(2，3』-二乙基)聯苯-4-基、(2，4』-二乙基)聯苯-4-基、(2，2』-二乙基)聯苯-4-基、(3』，5』-二氯)聯苯-3-基、(3』，4』-二甲氧基)聯苯-4-基、(2』，4』-二氯)聯苯-4-基、(3』，4』，5』-三甲氧基)聯苯-4-基、(3』，5』-二(三氟甲基))聯苯-4-基或 芳基烷基優選苄基。
O-(CH2)p-Ph為苯基烷基氧基，其中p可為0、1、2、3或4。特別優選苄氧基或苯氧基。
環烷基優選有3-7個C原子，並優選為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，還有環戊基甲基、環戊基乙基或環己基甲基；特別優選環戊基、環己基甲基或環己基。
Hal優選F、Cl、Br或I。
Het為有5-10個環原子的飽和、部分或完全不飽和的單或雙環雜環基，其中可有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、Het2、苄基或苯基單-或雙取代，所述苯基為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2、SO2N(R5)2單-、雙-或三取代。
Het優選為未取代的2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-、或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-4-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯並呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯並噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯並咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯並吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯並噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯並異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯並噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯並異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯並-2，1，3-噁二唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、2-、3-、4-或9-咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。該雜環基也可被部分或完全氫化。因此Het也可為2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-3-吡咯基、四氫-1-、-2-或4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-1H-吲哚基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1，2，3，6-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-、3-或4-氮雜環庚基(azepanyl)、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基，其可如上所述被取代或特別是被A、OA、羰基氧、NO2、Het2或被Hal、CN或OA取代的苯基所取代。
Het特別優選噻吩-2-基、四氫-呋喃-2-基、1-甲基-八氫-吲哚-3-基、苯並[1，3]二氧雜環戊-5-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-3-基、4-苄基-哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、1-乙基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-硝基-吡啶-2-基、咪唑-1-基、嗎啉-4-基、5-甲氧基-1H-吲哚-2-基。
Het1為由Ar或Het2取代的噻吩-2-基，其中Ar和Het2具有上文或下文提及的意義之一。Het1特別優選為5-(4-氟苯基)-噻吩-2-基、5-(2-甲氧基苯基)-噻吩-2-基、5-(2-氰基苯基)-噻吩-2-基、5-(2，5-二甲氧基苯基)-噻吩-2-基、2-[2，2』]聯噻吩-5-基、5-(吡啶-4-基)-噻吩-2-基、5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基、5-喹啉-8-基-噻吩-2-基或5-(苯並[b]噻吩-2-基)-噻吩-2-基。
Het2為具有5-10個環原子的不飽和的一或二環雜環基，其中可含1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-N(R5)-(CH2)q-COR5、CHO、COA或COOR5單-或雙取代。
Het2特別優選噻吩-2-基、2-甲醯基-噻吩-3-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吲哚-5-基、喹啉-8-基、4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基、苯並[b]噻吩-2-基或 Het3為具有5-10個環原子的、部分或完全不飽和的單-或雙環雜環基，其中含1或2個N原子，且該雜環基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5單-或雙取代，前提是該雜環基不經N原子相連。
Het3特別優選為喹啉-5-基和1-甲磺醯基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基。
(CH2)o-Het優選為噻吩-2-基-乙基、四氫-呋喃-2-基-甲基、1-甲基-八氫-吲哚-3-基-甲基、1-甲基-八氫-吲哚-3-基-乙基、苯並[1，3]二氧雜環戊-5-基-甲基、苯並[1，3]二氧雜環戊-5-基-乙基、哌嗪-1-基-乙基、4-甲基-哌嗪-1-基-丙基、哌啶-1-基-乙基、哌啶-4-基-甲基、1-甲基-哌啶-3-基-乙基、4-苄基-哌啶-1-基-乙基、2-甲基-哌啶-1-基-丙基、1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基、1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基、2-氧代-吡咯烷-1-基-丙基、吡啶-2-基-乙基、吡啶-4-基-甲基、吡啶-4-基-乙基、咪唑-1-基-丙基、嗎啉-4-基-丙基或嗎啉4-基-乙基。
(CH2)o-NR5-Het優選為(5-硝基-吡啶-2-基)-氨基-乙基。
(CH2)o-OR5優選為(CH2)2-OCH3、(CH2)3-OCH3或(CH2)3-O(iPr)。
(CH2)o-OR6優選為 (CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2優選為 或-(CH2)3-O-(CH2)3-NH2，(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar優選為苯基、 或 R和R1相互獨立為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、CHO、COA、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，其為未取代的或被A單-、雙-或三取代，其中A和Hal具有優選的前述意義，R5具有優選的下述意義。
R優選H或OA。
R1優選H、A、OA、Hal、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2或苯基，其為未取代的或被A單取代。R1特別優選為H、A、OA或Cl。
R1的優選位置為喹唑啉環系的6-或7-位。
R2和R3相互獨立為H、A、環烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het、-(CH2)o-NR5-Het、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、 或 前提是R2和R3不同時為H，其中A、Ar、環烷基、Het或Het3具有優選的上述意義，R5、R6、Q、Z、m、o、p和q具有優選的下述意義。
R2優選H或A。
R3優選A、環烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het、-(CH2)o-NR5-Het、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、 或 而且，NR2R3一起形成有5-6個環原子的飽和單環雜環基，其中有1或2個N原子，且該雜環基可被OH、Ar、OAr或芳基烷基單-或雙取代，其中Ar或芳基烷基具有優選的上述意義。
優選的飽和單環雜環基可為哌啶或哌嗪。
NR2R3特別優選為 或 R4為Ar或Het1，其中Ar或Het1具有優選的上述意義。R4中的Ar特別優選苯基、4-溴苯基、3，5-雙-(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、3-溴-6-氟苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、萘基、聯苯-4-基、4′-氟聯苯-4-基、4′-氟聯苯-3-基、4′-氯聯苯-4-基、4′-氯聯苯-3-基、4′-甲氧基聯苯-4-基、4′-甲氧基聯苯-3-基、(3′，5′-二氯)聯苯-3-基。
R4特別優選苯基、4-溴苯基、3，5-雙-(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、3-溴-6-氟苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、萘基、聯苯-4-基、4′-氟聯苯-4-基、4′-氟聯苯-3-基、4′-氯聯苯-4-基、4′-氯聯苯-3-基、4′-甲氧基聯苯-4-基、4′-甲氧基聯苯-3-基、(3′，5′-二氯)聯苯-3-基、5-(4-氟苯基)-噻吩-2-基、5-(2-甲氧基苯基)-噻吩-2-基、5-(2-氰基苯基)-噻吩-2-基、5-(2，5-二甲氧基苯基)-噻吩-2-基、2-[2，2′]聯噻吩-5-基、5-(吡啶-4-基)-噻吩-2-基、5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基、5-喹啉-8-基-噻吩-2-基或5-(苯並[b]噻吩-2-基)-噻吩-2-基。
R5為H或A，其中A具有優選的上述意義。
R6為苯並[1，3]二氧雜環戊-5-基。
R7為H、A、環烷基或(CH2)q-OR5，其中A、環烷基和R5具有優選的上述意義，q優選為2或3。
Q為O或S，優選O。
Y為直接的鍵、(CH2)n或-NR5-(CH2)m-，其中R5具有優選的上述意義，n和m具有在下面指定的意義。Y優選為直接的鍵或(CH2)n，更特別優選為直接的鍵。
Z為亞苯基、亞環己基、-NR5、O、-CH(OH)-、-CA2-或 其中R5和A具有優選的上述意義。亞苯基和/或亞環己基具體連接在1，4-或1，3-位上。
n為1、2、3、4、5或6，優選4。
m為0、1、2、3、4、5或6，優選0、1、2或3。
o為1、2、3、4、5、6或7，優選1、2、3或7。
p為0、1、2、3或4，優選0、1或2。
q為1、2、3或4，優選1、2或3。
某些優選組的式I化合物可用對應於式I的以下各亞式Ia-In表示，且其中未更詳細指明的基團具有式I指定的意義，但其中在Ia中R為H或OA和
R1為H、A、OA或Hal；在Ib中 R為H或OA，R1為H、A、OA或Hal和Y為(CH2)n；在Ic中 R為H或OA，R1為H、A、OA或Hal，R4為Ar，Ar為未取代的苯基和Y為(CH2)n；在Id中 R為H或OA，R1為H、A、OA或Hal和Y為直接的鍵；在Ie中 R為H或OA，R1為H、A、OA或Hal和Y為-N(R5)-(CH2)m-；在If中 R為H或OA，R1為H、A、OA或Hal，R4為Ar和Y為直接的鍵；在Ig中 R為H或OA，R1為H、A、OA或Hal，R4為Ar，Ar為苯基或聯苯基，其可以為未取代的或由Hal、Het2、OA或-(CH2)p-N(R7)2取代，R7為H、A、環烷基、(CH2)3-OR5或(CH2)2-OR5和Y為直接的鍵；在Ih中 R為H，R1為Hal，
R2為H，R3為-(CH2)o-Het、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2或-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar，R4為Ar，Ar為未取代的苯基和Y為直接的鍵；在Ii中 R為H，R1為Hal，R2為H，R3為-(CH2)o-Het、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2-、-(CH2)o-NR5-Het、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2或-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar，R4為Ar，Ar為聯苯-4-基和Y為直接的鍵；在Ij中 R為H，R1為Hal，R2為H或A，R3為A、環烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het、-(CH2)o-NR5-Het、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2， 或 或NR2R3一起形成具有5-6個環原子的飽和單環雜環基，其中存在1或2個N原子，且該雜環基可被OH、Ar、OAr或芳基烷基單或雙取代，R4為Ar，Ar為被Br取代的苯基和Y為直接的鍵；在Ik中 R為H，R1為Hal，R2為H，R3為-(CH2)o-Het或-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2，R4為Ar，Ar為苯基或聯苯基，其可以為未取代的或由Hal、Het2、OA或-(CH2)p-N(R7)2取代，R7為H、A、環烷基、(CH2)3-OR5或(CH2)2-OR5和Y為直接的鍵；在Im中 R為H，R1為Hal，R2為H，R3為-(CH2)o-Het或-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2，R4為Het1，Het1為噻吩-2-基，其由Ar或Het2取代，R7為H、A、環烷基、(CH2)3-OR5或(CH2)2-OR5和Y為直接的鍵；在In中 R為H，R1為Hal，R2為H，R3為-(CH2)o-Het或-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2，R4為Het1，Het1為5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基、5-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基、5-(2-氰基-苯基)-噻吩-2-基、5-(2，5-二甲氧基-苯基)-
噻吩-2-基、2-[2，2′]聯噻吩-5-基、5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基、5-吡啶-4-基-噻吩-2-基、5-喹啉-8-基-噻吩-2-基或5-苯並[b]噻吩-2-基-噻吩-2-基，R7為H、A、環烷基、(CH2)3-OR5或(CH2)2-OR5和Y為直接的鍵。
另外，通過本身已知的方法，如在文獻(例如在標準教科書如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，即在已知的和適合所述反應的反應條件下，製備式I的化合物及用於其製備的原料。在這種情況下，也可以使用本身已知的方法的變通方法，但本文不詳細敘述。
如果需要，也可以原位形成原料，從而不用從反應混合物中分離它們，而是立即用於進一步反應以得到式I化合物。
可通過溶劑解，特別是水解或通過氫解，從式I化合物的官能衍生物中釋放式I化合物可獲得它們。
優選用於溶劑解或氫解的原料是那些對應於式I化合物，但是含有相應的被護氨基和/或羥基，而不是一個或更多個游離氨基和/或羥基的化合物，特別是那些帶有R』-N-基團(其中R』是氨基保護基團)而不是H-N-基團的化合物，和/或那些帶有羥基保護基團，而不是羥基的H原子的化合物，例如那些對應於式I的帶有-COOR」基團(其中R」是羥基保護基團)而不是-COOH基團的化合物。
一些(相同的或不同的)被護氨基和/或羥基也可出現於原料分子中。如果存在的保護基相互不同，在許多情況下，它們可被選擇性地除去(文獻T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicChemistry，第二版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，ProtectingGroups，第一版.，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-New-York，1994)。
術語「氨基保護基團」是已知的一般術語並且指適合用於保護(封閉)氨基避免化學反應的基團，而且在所述分子的其它部位進行的所需化學反應完成後該基團可容易地脫除。典型的這類基團具體是未取代的或取代的醯基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由於所述氨基保護基在所需反應(或系列反應)後被除去，它們的性質和大小並不重要；然而，優選那些具有1-20個、特別是1-8個碳原子的基團。就與本發明方法相關的最廣泛含義來解釋術語「醯基」。它包括從脂族、芳脂族、芳族或雜環羧酸或磺酸中衍生的醯基，特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。這類醯基的實例是烷醯基，如乙醯基、丙醯基、丁醯基；芳烷醯基，如苯乙醯基；芳醯基，如苯甲醯基或甲苯甲醯基；芳氧基烷醯基，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基；芳烷基氧基羰基，如CBZ(「苄氧羰基」)、4-甲氧基苄氧基羰基(MOZ)、4-硝基-苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；2-(苯基磺醯基)乙氧基羰基；三甲基甲矽烷基乙氧基羰基(Teoc)或芳基磺醯基例如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基-磺醯基(Mtr)。優選的氨基保護基是BOC，另外是CBZ、Fmoc、苄基和乙醯基；特別優選Fmoc。
術語「羥基保護基」也是已知的一般術語並且指適合用於保護羥基避免化學反應的基團，而且在所述分子的其它部位進行的所需化學反應完成後該基團可容易地脫除。
典型的這類基團是指上述未取代或取代的芳基、芳烷基、芳醯基或醯基，還有烷基、烷基-、芳基-或芳烷基甲矽烷基或O，O-或O，S-縮醛。由於所述羥基保護基在所需化學反應或系列反應後被除去，它們的性質和大小並不重要；優選那些具有1-20個、特別是1-10個碳原子的基團。羥基保護基的實例特別有，苄基、4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基、芳醯基例如苯甲醯基或對-硝基苯甲醯基、醯基例如乙醯基或新戊醯基、對-甲苯磺醯基、烷基例如甲基或叔丁基，也包括烯丙基、烷基甲矽烷基例如三甲基甲矽烷基(TMS)、三異丙基甲矽烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)或三乙基甲矽烷基、三甲基甲矽烷基乙基、芳烷基甲矽烷基例如叔丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)、環縮醛例如異亞丙基-、亞環戊基-、亞環己基-、亞苄基-、對-甲氧基亞苄基-或鄰、對-二甲氧基亞苄基的縮醛，無環縮醛例如四氫吡喃基(Thp)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄氧基甲基(BOM)或甲硫基甲基(MTM)。特別優選乙醯基、苄基、叔丁基或TBS。
根據所用保護基，從式I化合物的官能衍生物中釋出式I化合物，這可從文獻例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicChemistry，第二版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，ProtectingGroups，第一版.，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-New-York，1994中得知。這種情況下，也可以使用本身已知方法的變通方法，但本文不詳細敘述。
例如，於15-30℃用二氯甲烷中的TFA或二噁烷中的約3-5N HCl可優先除去BOC基團和O-叔丁基，於15-30℃用約5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液可優先除去Fmoc基團。
溶劑解或氫解的優選原料還包括那些對應於式I但附著於固相的化合物。從固相中釋出式I化合物是文獻例如Novabiochem-TheCombinatorial Chemistry Catalog，March 99和所引用文獻中已知的。
例如用二氯甲烷中的TFA(50％)可優先除去帶有碳酸酯部分作為末端官能團的固相。
用溶液或固相技術也可優選製備式I的喹唑啉。
術語「固相」指用於固相化學，尤其是組合化學的樹脂，即，通過機器人-和計算機-輔助合成，並如US 5,463,564；M.A.Gallop等，J.Med.Chem.1994，37，1233-1251和1385-1401及M.J.Sofia，DrugDiscovery Today 1996，1，27-34)經質量掃描。所述固相聚合原料一般選自交聯聚苯乙烯、交聯聚丙烯醯胺或其它樹脂、天然聚合物或矽膠。
交聯聚苯乙烯、交聯聚丙烯醯胺或其它樹脂包括，例如，聚丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺、聚羥乙基甲基丙烯酸酯、聚醯胺、聚苯乙烯、(甲基)丙烯酸酯的共聚物，例如來自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸和/或2-亞甲基-琥珀酸、丁-2-烯酸或馬來酸的酯、聚氨酯或其它共聚物。
必須選擇樹脂表面的合適的末端官能團或連接基以使所述化合物與樹脂結合。有各種市售的樹脂，例如，見Novabiochem-TheCombinatorial Chemistry Catalog，March 99。適用樹脂的實例為具有修飾的碳酸酯基團作為末端官能團的碳酸酯樹脂，例如對硝基苯基碳酸酯樹脂、滷化樹脂例如Merrifield樹脂(氯甲基聚苯乙烯)或羧基樹脂例如羧基聚苯乙烯樹脂或NovaSynTG Carboxy Resin。特別優選對硝基苯基碳酸酯樹脂。本領域熟知的這些或其它類型的樹脂可用於本發明。
因此，可優選通過使式II的2-氨基-苄腈與式III的醛結合與反應，接著將氰基轉化為醯胺基，使得到的式IV與鹼反應，氯化得到的式V的喹唑啉-4-酮，使得到的式VI與式VII的胺反應來製備其中Y為直接的鍵或(CH2)n的式I喹唑啉。通過技術人員已知的常規方法，將氰基轉化為醯胺基。特別是，該轉化在鹼存在下通過氧化發生。
通過使式VIII的2，4-二氯-喹唑啉與式VII的胺反應，再使生成的式IX與式X的胺反應可製備其中Y為-N(R5)-(CH2)m-的式I的喹唑啉。
通常，式II、III、VII、VIII和X的原料化合物是已知的或可由市售獲得。
然而，可通過本身已知的方法製備未知的化合物。
可通過在鹼的存在下，使取代的鄰氨基苯甲酸與KOCN/乙酸反應並氯化得到的1H-喹唑啉-2，4-二酮，製備其中R和R1具有如權利要求1所指定意義的式II的2，4-二氯-喹唑啉。
通常，式III的醛也可由市售獲得。而且，也可採用製備式III的醛的合成法，例如，醇的氧化。
其中R2、R3、NR2R3、R5、R4和m具有權利要求1所述意義的式VII或X的胺通常也可經市售獲得，並可通過本領域熟知的偶合方法並如隨後的實施例中所述與合適的樹脂或式VI、VIII或IX的化合物結合。而且，可採用製備式VII或X的胺的合成法，例如Gabriel合成法。
為製備其中R4為未取代或取代的聯苯基、雜芳基取代的苯基或芳基-或雜芳基-取代的噻吩基的式I化合物，可使其中R4為苯基氯、苯基溴、苯基碘、噻吩基氯、噻吩基溴或噻吩基碘的合適的式I化合物與合適的硼酸衍生物進行Suzuki型偶合反應。該反應在鹼例如碳酸鉀、碳酸銫、DBU、NaOH存在下，在惰性溶劑或溶劑混合物例如DMF或1，4-二噁烷中，於0-150°，優選60-120°的溫度下，在含有作為配體的不同膦的鈀催化劑，例如，Pd(P(Ph)3)2、Pd(II)Cl2dppf、PdOAc2+P(R*)3(R*＝苯基、環己基、叔丁基)等的存在下方便地進行。根據所用反應條件，所述反應的時間在幾分鐘到幾天之間。所述硼酸衍生物可用常規方法製備或由市售獲得。所述反應可以類似於Suzuki等，J.Am.Chem.Soc.1989，111，314ff.，Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457ff和G.C.Fu等.Angew.Chem 1998，110，3586所述的方法進行。所述Suzuki型偶合反應還可用來使R和R1基團轉化成其它的R和R1基團，例如使滷代喹唑啉轉化為取代或未取代的苯基所取代的喹唑啉。
為製備其中R或R1為烯丙基的式I化合物，可使其中R4為喹唑啉氯化物(quinazoline chloride)、喹唑啉溴化物或喹唑啉碘化物的合適的式I化合物與烯丙基三丁基錫進行Stille型偶合反應。該反應在惰性溶劑或溶劑混合物例如DMF或1，4-二噁烷中，於0-150°，優選60-120°的溫度下，在含有作為配體的不同膦的鈀催化劑，例如，Pd(P(Ph)3)2、Pd(II)Cl2dppf、PdOAc2+P(R*)3(R*＝苯基、環己基、叔丁基)等的存在下方便地進行。根據所用反應條件，所述反應的時間在幾分鐘到幾天之間。
為製備其中R或R1為CH＝CH-COOR5或CH＝CH-CON(R5)2的式I化合物，可用其中R4為喹唑啉氯化物、喹唑啉溴化物或喹唑啉碘化物的合適的式I化合物與取代的丙烯酸酯進行Heck型偶合反應。該反應在鹼例如三乙胺或催化劑碘化四丁基銨存在下，在惰性溶劑或溶劑混合物例如DMF或1，4-二噁烷中，於0-150°，優選60-120°的溫度下，在含有作為配體的不同膦的鈀催化劑，例如，Pd(P(Ph)3)2、Pd(II)Cl2dppf、PdOAc2+P(R*)3(R*＝苯基、環己基、叔丁基)等的存在下方便地進行。根據所用反應條件，所述反應的時間在幾分鐘到幾天之間。
用酸可以將式I的鹼轉化為相應的酸加成鹽，例如通過等量的鹼和酸在惰性溶劑如乙醇中反應，隨後蒸發。可以得到生理上可接受的鹽的酸是特別適用於該反應的。因此，可以使用無機酸，如硫酸、硝酸、氫滷酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，還可以使用有機酸，特別是脂族、脂環、芳脂族、芳族或雜環一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、對-甲苯磺酸、萘一-和二磺酸或月桂基硫酸。與生理上不能接受的酸形成的鹽(如苦味酸鹽)可以用於分離和/或純化式I化合物。
另一方面，用鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I的化合物轉化為相應的金屬鹽，特別是鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，或轉化為相應的銨鹽。
本發明還涉及包括至少一種式I化合物和/或其一種生理上可接受的鹽的藥物製劑，它特別是由非化學方式製備的。在這種情況下，可以將本發明的式I化合物與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑一起以及，如果需要，與一種或更多種其它活性化合物組合，製備為合適的劑型。
這些製劑可以作為藥物用在人或獸藥中。可能的賦形劑是有機或無機物，這些物質適合腸內(如口服)或胃腸外給予或局部應用並且不與所述新化合物反應，例如水、植物油、苄醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或澱粉、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿、汁液或滴劑特別適用於口服給藥，栓劑適用於直腸給藥，溶液劑，優選油基溶液或水溶液，另外還有混懸劑、乳劑或植入物適用於胃腸外給藥，軟膏、乳膏或粉劑適用於局部使用。所述新化合物也可以被凍幹以及使用凍乾產品製備例如注射劑。所述製劑可以是無菌的和/或可含有輔助劑如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或潤溼劑、乳化劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝物、著色劑、調味劑和/或一種或多種其它活性化合物，如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理上可接受的鹽起粘著受體拮抗劑，具體為糖蛋白IbIX拮抗劑的作用，並可用來預防和/或治療血栓形成的疾病及其後遺症。這類疾病有急性冠狀症候群、心絞痛、心肌梗死、外周循環疾病、中風、短暫性局部缺血發作、動脈硬化和血管成形術/移植片固定模植入後的再閉塞/再狹窄。
在這種情況下，通常，本發明的物質優選以每劑量單位大約1至500mg，特別是5至100mg糖蛋白IIbIIIa拮抗劑ReoPro的劑量給藥。日劑量優選在大約0.02和10mg/kg體重之間。但是，對於每一名患者的具體劑量取決於多種因素，如所使用的具體化合物的功效、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的次數和方法、排洩率、聯合用藥的情況以及所治療的具體疾病的嚴重性。優選口服給藥。
在上下文中，所有溫度以℃表示。在以下的實施例中，對溶液反應的「常規後處理」意思是如果需要則加入水，如果需要則根據終產物的組成將混合物的pH調至2-10之間，並用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發，殘餘物經矽膠層析和/或結晶純化。
對固相反應的「常規後處理」意思是過濾粗反應物並用DMF洗滌兩次，再接著用甲醇和二氯甲烷洗三次，最後用甲基叔丁基醚洗一次。再真空乾燥該樹脂。
質譜(MS)儀Kratos OMIT和Finnigan LCQ。測定(M+H)+值或M+值。
實施例類似於實施例3，使N-[4-(4，7-二氯-喹唑啉-2-基)-苯基]-3-甲基-丁醯胺[類似於實施例1製備，原料化合物為2-氨基4-氯苄腈和4-(3-甲基-丁醯氨基)-苯甲醯氯]與N1，N1-二乙基-丙烷-1，3-二胺反應，得到N-{4-[7-氯-4-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-喹唑啉-2-基]-苯基}-3-甲基-丁醯胺。
將1.2當量碳酸鉀、1.2當量4-氯苯基硼酸和10％摩爾的Pd((PPh3)4加入N′-[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺(16.5mmol)的DMF(80ml)溶液中，將其於80°加熱直至轉化完全。濾除催化劑後，進行對於溶液反應的常規後處理，得到N′-[7-氯-2-(4′-氯-聯苯-4-基)-喹唑啉-4-基]-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺。
類似於實施例10，使N′-[2-(3-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺與3，5-二氯苯基硼酸反應，得到N′-[7-氯-2-(3′，5′-二氯-聯苯-3-基)-喹唑啉-4-基]-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺；與4-氟苯基硼酸反應，得到N′-[7-氯-2-(4′-氟-聯苯-3-基)-喹唑啉-4-基]-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺。
類似於實施例10，使N4-[2-(3-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺與4-甲氧基苯基硼酸反應，得到N4-[7-氯-2-(4′-甲氧基-聯苯-3-基)-喹唑啉-4-基]-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺；與(吡啶-3-基)硼酸反應，得到N4-[7-氯-2-(3-吡啶-3-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺。
類似於實施例10，使[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基]-胺與4-氟苯基硼酸反應，得到[7-氯-2-(4′-氟-聯苯-4-基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基]-胺；與(噻吩-2-基)硼酸反應，得到[7-氯-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基]-胺；與(吡啶-3-基)硼酸反應，得到[7-氯-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基]-胺。類似於實施例10，使[2-(3-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基]-胺與(噻吩-2-基)硼酸反應，得到[7-氯-2-(3-噻吩-2-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基]-胺；與3-(乙醯基氨基)-苯基硼酸反應，得到N-(3′-{7-氯-4-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基氨基]-喹唑啉-2-基}-聯苯-3-基)-甲醯胺。
類似於實施例10，使[7-氯-2-(4-溴-苯基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基]-胺與3-甲醯基苯基硼酸反應，得到4′-{7-氯-4-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基氨基]-喹唑啉-2-基}-聯苯-3-甲醛；與(噻吩-3-基)硼酸反應，得到[7-氯-2-(4-噻吩-3-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基]-胺；與2-(甲醯基-噻吩-3-基)硼酸反應，得到3-(4-{7-氯-4-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基氨基]-喹唑啉-2-基}-苯基)-噻吩-2-甲醛；與3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基硼酸反應，得到(7-氯-2-{3′-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-聯苯-4-基}-喹唑啉-4-基)-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基]-胺；與{2-[1-(甲氧基羰基甲基-氨基)-乙基]-噻吩-3-基}-硼酸反應，得到{1-[3-(4-{7-氯-4-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基氨基]-喹唑啉-2-基}-苯基)-噻吩-2-基]-乙基氨基}-乙酸甲酯； 類似於實施例3，使2-(4-溴-苯基)-4，7-二氯-喹唑啉[類似於實施例1製備]與2-嗎啉-4-基-乙胺反應，得到[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺。
類似於實施例10，使[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺與3，4-二甲氧基苯基硼酸反應，得到[7-氯-2-(3′，4′-二甲氧基-聯苯-4-基)-喹唑啉-4-基]-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺；與4-甲醯基苯基硼酸反應，得到4′-[7-氯-4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-喹唑啉-2-基]-聯苯-4-甲醛；與2-(甲醯基-噻吩-3-基)硼酸反應，得到3-{4-[7-氯-4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-喹唑啉-2-基]-苯基}-噻吩-2-甲醛；與4-(丙基氨基甲基)-苯基硼酸反應，得到[7-氯-2-(4′-丙基氨基甲基-聯苯-4-基)-喹唑啉-4-基]-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺。
類似於實施例10，使[2-(5-溴-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基]-胺與4-氟苯基硼酸反應，得到{7-氯-2-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基]-喹唑啉-4-基}-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基]-胺；與2-甲氧基苯基硼酸反應，得到{7-氯-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-喹唑啉-4-基}-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基]-胺；與(1H-吲哚-5-基)硼酸反應，得到{7-氯-2-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基]-喹唑啉-4-基}-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基]-胺；與(喹啉-8-基)硼酸反應，得到[7-氯-2-(5-喹啉-8-基-噻吩-2-基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基]-胺。
類似於實施例3，使2-(5-溴-噻吩-2-基)-4，7-二氯-喹唑啉[類似於實施例1製備]與N1，N1-二乙基-丙烷-1，3-二胺反應，得到N′-[2-(5-溴-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺。
類似於實施例10，使N′-[2-(5-溴-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺與(噻吩-2-基)硼酸反應，得到N′-(2-[2，2′]聯噻吩-5-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺；與(吡啶-4-基)硼酸反應，得到N′-[7-氯-2-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-喹唑啉-4-基]-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺；與(2，5-二甲氧基)苯基硼酸反應，得到N′-{7-氯-2-[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-喹唑啉-4-基}-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺。
類似於實施例3，使2-(5-溴-噻吩-2-基)-4，7-二氯喹唑啉[類似於實施例1製備]與N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺反應，得到N4-[2-(5-溴-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺。
類似於實施例10，使N4-[2-(5-溴-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺與2-氰基苯基硼酸反應，得到2-{5-[7-氯-4-(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基氨基)-喹唑啉-2-基]-噻吩-2-基}-苄腈；與(苯並[b]噻吩-2-基)硼酸反應，得到N4-[2-(5-苯並[b]噻吩-2-基-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺。
類似於實施例17，使2，4，7-三氯-喹唑啉與2-吡啶-2-基-乙胺反應，得到(7-氯-喹唑啉-4-基)-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺，使其進一步與苯乙胺反應，得到7-氯-N2-苯乙基-N4-(2-吡啶-2-基-乙基)-喹唑啉-2，4-二胺；與3-嗎啉-4-基-丙基胺反應，得到7-氯-N2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-N4-(2-吡啶-2-基-乙基)-喹唑啉-2，4-二胺。
類似於實施例17，使2，4，7-三氯-喹唑啉與二乙胺反應，得到(2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-二乙基-胺，使其進一步與聯苯-4-基胺反應，得到N2-聯苯-4-基-7-氯-N4，N4-二乙基-喹唑啉-2，4-二胺。
下列實施例與藥物製劑有關
權利要求
1.式I的化合物及其藥學上可耐受的鹽和溶劑合物， 其中R和R1互相獨立地為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、CHO、COA、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，所述苯基為未取代的或被A單-、雙-或三取代，R2和R3互相獨立地為H、A、環烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het、-(CH2)o-NR5-Het、-(CH)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、 或 前提是R2和R3不同時為H，或NR2R3共同形成具有5-6個環原子的飽和單環雜環基，其中有1或2個N原子且該雜環基可被OH、Ar、OAr或芳基烷基單-或雙取代，R4為Ar或Het1，R5為H或A，R6為苯並[1，3]二氧雜環戊-5-基，R7為H、A、環烷基或(CH2)q-OR5，Q 為O或S，Y為直接的鍵、(CH2)n或-NR5-(CH2)m-，Z為亞苯基、亞環己基、-NR5、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A為具有1-6個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，Ar 為未被取代或被A、OH、OA、環烷基氧基、O-(CH2)p-Ph、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、-(CH2)p-N(R7)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基、萘基或Het2單-、雙-或三取代的苯基、萘基或聯苯基，Het 為具有5-10個環原子的飽和、部分或完全不飽和的單或雙環雜環基，其中可有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、苄基、Het2或苯基單-或雙取代，所述苯基為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2、SO2N(R5)2單-、雙-或三取代，Het1為被Ar或Het2取代的噻吩-2-基，Het2為具有5-10個環原子的不飽和的單或雙環雜環基，其中可存在1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-N(R5)-(CH2)q-COR5、CHO、COA或COOR5單-或雙-取代，Het3為具有5-10個環原子的部分或完全不飽和的單或雙環雜環基，其中有1或2個N原子，且該雜環基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5單-或雙-取代，前提是該雜環基不通過N原子連接，Hal 為F、Cl、Br或I，mor 為嗎啉-4-基，Ph 為苯基，n為1、2、3、4、5或6，m為0、1、2、3、4、5或6，o為1、2、3、4、5、6或7，p為0、1、2、3或4，q為1、2、3或4。
2.權利要求1的化合物，其中R為H或OA。
3.權利要求1或2的化合物，其中R1為H、A、OA或Hal。
4.權利要求1-3中至少一項的化合物，其中Y為(CH2)n且n為1、2、3、4、5或6。
5.權利要求1-3中至少一項的化合物，其中Y為直接的鍵。
6.權利要求1-3中至少一項的化合物，其中Y為-N(R5)-(CH2)m-且R5為H或A。
7.權利要求1-6中至少一項的式I化合物a)[2-(苯並[1，3]二氧雜環戊-5-基氧基)-乙基]-[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-胺，b)[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氫-吲哚-3-基)-乙基]-胺，及其生理學上可接受的鹽和溶劑合物。
8.權利要求1-7中至少一項的式I化合物及其藥學上可耐受的鹽和溶劑合物的製備方法， 其中R和R1互相獨立地為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、CHO、COA、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，所述苯基為未取代的或被A單-、雙-或三取代，R2和R3互相獨立地為H、A、環烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het、-(CH2)o-NR5-Het、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、 或 前提是R2和R3不同時為H，或NR2R3共同形成具有5-6個環原子的飽和單環雜環基，其中有1或2個N原子且該雜環基可被OH、Ar、OAr或芳基烷基單-或雙取代，R4為Ar或Het1，R5為H或A，R6為苯並[1，3]二氧雜環戊-5-基，R7為H、A、環烷基或-(CH2)q-OR5，Q 為O或S，Y 為直接的鍵、(CH2)n或-NR5-(CH2)m-，Z 為亞苯基、亞環己基、-NR5、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的非支鏈或支鏈烷基，Ar 為未被取代或被A、OH、OA、環烷基氧基、O-(CH2)p-Ph、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、-(CH2)p-N(R7)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基、萘基或Het2單-、雙-或三取代的苯基、萘基或聯苯基，Het 為具有5-10個環原子的飽和、部分或完全不飽和的單或雙環雜環基，其中可有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、苄基、Het2或苯基單-或雙取代，所述苯基為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2、SO2N(R5)2單-、雙-或三取代，Het1為被Ar或Het2取代的噻吩-2-基，Het2為具有5-10個環原子的不飽和的單或雙環雜環基，其中可存在1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-N(R5)-(CH2)q-COR5、CHO、COA或COOR5單-或雙-取代，Het3為具有5-10個環原子的部分或完全不飽和的單或雙環雜環基，其中有1或2個N原子，且該雜環基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5單-或雙-取代，前提是該雜環基不通過N原子連接，Hal 為F、Cl、Br或I，mor 為嗎啉-4-基，Ph 為苯基，n為1、2、3、4、5或6，m為0、1、2、3、4、5或6，o為1、2、3、4、5、6或7，p為0、1、2、3或4，q為1、2、3或4，其特徵在於a)通過用溶劑分解試劑或氫解試劑處理，使式I化合物從其官能衍生物之一中釋出，或b)對於其中Y為直接的鍵或(CH2)n的化合物，在步驟1)中，使式II化合物 其中R和R1具有權利要求1指定的意義，與式III化合物反應， 其中R4具有權利要求1指定的意義，Y為直接的鍵或(CH2)n，且X為Cl、Br、OH或反應性酯化的OH基團，接著通過常規方法將氰基轉化為醯胺基團，得到式IV化合物 其中R、R1和R4具有權利要求1指定的意義，且Y為直接的鍵或(CH2)n，在步驟2)中，使上述式IV化合物與鹼反應，得到式V化合物 其中R、R1和R4具有權利要求1指定的意義，且Y為直接的鍵或(CH2)n，在步驟3)中，使上述式V化合物與氯化劑反應，得到式VI化合物 其中R、R1和R4具有權利要求1指定的意義，且Y為直接的鍵或(CH2)n，和在步驟4)中，使上述式VI化合物與式VII化合物反應， 其中R2和R3或NR2R3具有權利要求1指定的意義，或b)對於其中Y為NR5-(CH2)m-的化合物，在步驟1)中，使式VIII化合物 其中R和R1具有權利要求1指定的意義，與式VII化合物反應， 其中R2和R3或NR2R3具有權利要求1指定的意義，得到式IX化合物 其中R、R1、R2、R3和NR2R3具有權利要求1指定的意義，在步驟2)中，使上述式IX化合物與式X化合物反應， 其中R4、R5和m具有權利要求1指定的意義或d)R、R1、R2、R3和/或R4基團被轉化為另一個R、R1、R2、R3和/或R4基團，例如通過-還原硝基、磺醯基或亞磺醯基，-醚化OH基團或使OA基團經醚裂解，-烷基化伯氨基或仲氨基，-部分或完全水解CN基團，-裂解酯基或酯化羧酸基團，-通過芳基溴化物、芳基碘化物、雜芳基溴化物或雜芳基碘化物與硼酸的Suzuki偶合反應，生成相關的偶合產物，-通過碘代喹唑啉或溴代喹唑啉與烯丙基三丁基錫的Stille偶合反應，生成相應的偶合產物，-通過碘代喹唑啉或溴代喹唑啉與丙烯酸酯的Heck偶合反應，生成相應的偶合產物，-或進行親核或親電取代，或式I的鹼或酸被轉化為一種其鹽或溶劑合物。
9.作為藥物活性化合物的權利要求1-7中至少一項的式I化合物及其生理上可接受的鹽或溶劑合物。
10.作為糖蛋白IbIX拮抗劑的權利要求9的式I化合物及其生理上可接受的鹽或溶劑合物。
11.作為用於控制血栓形成的疾病及其導致的後遺症的糖蛋白IbIX拮抗劑的權利要求9的式I化合物及其生理學上可接受的鹽或溶劑合物。
12.藥物製劑，其特徵在於它含有至少一種權利要求1-7中至少一項的式I化合物或它的一種生理學上可接受的鹽或溶劑合物。
13.權利要求1-7中至少一項的式I化合物和/或它們的生理上可接受的鹽或溶劑合物在製備用於控制血栓形成的疾病及其導致的後遺症或用作抗粘連物質的藥物製劑中的用途。
14.權利要求1-7中至少一項的式I化合物和/或它們的生理上可接受的鹽或溶劑合物在製備用於治療疾病，例如預防和/或治療血栓形成的疾病及其後遺症例如，心肌梗死、動脈硬化、心絞痛、急性冠狀症候群、外周循環疾病、中風、短暫性局部缺血發作、血管成形術/移植片固定模植入後的再閉塞/再狹窄或作為植入物、插管或心臟起搏器的抗粘連物質的藥物製劑中的用途。
全文摘要
作為糖蛋白IbIX拮抗劑的式I的喹唑啉及其鹽或溶劑合物，式I中R、R
文檔編號C07D409/12GK1474815SQ01819076
公開日2004年2月11日 申請日期2001年9月17日 優先權日2000年9月20日
發明者W·梅德爾斯基, R·德文特, G·巴尼克爾, S·貝爾諾塔特－丹尼洛夫斯基, J·維克爾斯, B·切贊尼, D·哈諾爾, B·－P·趙, J·林克, M·R·普拉耶, E·耶格, R·索爾, W 梅德爾斯基, ふ, 刀, 奶, 崢碩, 弈, 普拉耶, 碩, 鄧 丹尼洛夫斯基 申請人:默克專利股份公司