含替米沙坦的固體口服製劑及其製備方法

2023-05-16 13:34:36

專利名稱：含替米沙坦的固體口服製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種包含替米沙坦的固體口服製劑，更具體涉及包含替米沙坦的片 劑。本發明還提供了適合工業化生產的製備片劑的方法。
背景技術：
替米沙坦是一種為治療高血壓與其他醫學症狀而開發的血管緊張素II受體拮抗 劑。其化學名稱為4』-[2-正丙基-4-甲基-6-d-甲基苯並咪唑-2-基)苯並咪唑-ρ基 甲基]聯苯-2-甲酸的通用化學名。CAS登記號為144701-48-4。分子式為C33H3tlN4O2，其分 子量為514. 63。具有以下的結構。替米沙坦片是由德國勃林格殷格翰公司開發的產品，商品名為美卡素 (Micardis )，製劑規格為20mg/40mg/80mg片。美卡素⑧於1999年在美國首次上市，2000 年在英國上市，2002年在中國上市，目前已在多個國家和地區上市。由於其具有療效好、作 用持久、副作用小的特點，上市後在抗高血壓市場上受到了廣泛關注。替米沙坦通常以自由酸形式製造並供應。如W000/43370專利所公開，結晶替米沙 坦是以兩種具有不同熔點的多晶形式存在。在熱及溼度的影響下，較低熔點的多晶形B不 可逆的轉變成較高熔點的多晶形A。兩種形式特徵在pHl至7間的胃腸道生理pH範圍均存 在非常差的水溶解度。原料替米沙坦是以自由酸形式提供，溶解度很差，迄今為止在製備成製劑過程 中，已有多種方法被用來提高其溶解性，並且這些方法都被相關文獻和專利所報導。EP1MM67公開了一種藥物組合物，它大大提高了替米沙坦的溶解度。其所述藥物 組合物中主要溶解性基質為鹼性試劑、表面活性劑和大部分的水溶性稀釋劑。該專利同時 提出了片劑和膠囊的劑型，並對流化床制粒和噴霧乾燥制粒進行了闡述。該專利所述藥物 組合物中的表面活性劑泊洛沙姆和大部分的水溶性稀釋劑是必不可少的。W02007061415公開了一種替米沙坦的藥物組合物，它大大提高了替米沙坦的溶解 度。其所述藥物組合物中主要包括替米沙坦、鹼性試劑、表面活性劑和少於25%重量的水溶 性稀釋劑。該專利所述的表面活性劑是必不可少的。CN200710041363. X公開了一種替米沙坦的藥物組合物，它大大提高了替米沙坦的 溶解度。其所述的藥物組合物主要包括替米沙坦、鹼性試劑和聚維酮，該專利還對流化床製備工藝進行了闡述。該方法通過將替米沙坦、鹼性試劑和聚維酮溶解在一起製成固體分散 體的方法來改善替米沙坦的溶解性。該方法中替米沙坦、鹼性試劑和聚維酮三者是必須溶 解在一起形成溶液再進行造粒的，且該方法中鹼性試劑用量較多，患者服用後難免會發生 胃液偏鹼導致消化不良的現象。文獻《替米沙坦薄膜衣片製備工藝的研究》(田景萱，魏建平.現代生物醫學進展， 2006,6(10) :42-45)提出了穩定的替米沙坦薄膜衣片的處方，它採用鹼性試劑增溶，並採 用噴霧乾燥制粒。該文獻製備替米沙坦片劑時採用的是比較費時費力的噴霧乾燥方法。

發明內容
本發明的目的在於提供一種含替米沙坦的固體口服製劑，它不需要表面活性劑增 溶就能使活性物質在胃腸道PH值環境中能快速完全溶出，質量穩定，採用普通流化床制粒 法即可製備。在實踐過程中，發明人發現替米沙坦在胃腸道pH範圍內具有較差的溶解性，必須 加入適當的助溶劑如鹼性試劑或鹼性試劑和表面活性劑以改善其溶解性。專利EP1545467 中的表面活性劑泊洛沙姆可以大大增加替米沙坦的溶解性，但是泊洛沙姆常用於注射乳劑 和各種凝膠劑中，並非片劑的常用輔料。專利CN200710041363.X通過將替米沙坦、鹼性 試劑和聚維酮一起溶解於水溶液或醇水溶液中作為粘合劑造粒的方法確實能較好的改善 替米溶出，但是該方法也存在兩點不足首先該方法中使用了較多的鹼性試劑，患者服用後 難免會發生胃液偏鹼導致消化不良的現象；其次發明人在實踐中發現替米沙坦和鹼性試劑 的水溶液已較為粘稠，再加入聚維酮則會加劇該溶液的粘性，而採用該粘稠的溶液進行流 化床造粒是非常困難的，工藝過程中稍有不慎即會引起塌床造成造粒失敗，解決該問題只 有兩種方法，一種是稀釋水溶液，以減低水溶液粘度，但是這樣做會造成流化床造粒時間延 長，喪失了流化床造粒省時省力的優勢；另一種是如專利中的優選方法即將替米沙坦、鹼性 試劑和聚維酮共同溶解在高醇水溶液中，該方法固然能大大減低溶液粘性，但是由於使用 了高劑量的乙醇造粒，增加了生產中發生爆炸的風險，對設備和生產車間都提出了更高的 要求。通過實踐，本發明人發現如果調節處方中鹼性試劑用量在替米沙坦重量的7 20%之間，即可以充分的增加替米沙坦在水中的溶解性，以滿足流化床制粒的需要，而無需 再增加額外的鹼性試劑或粘合劑，這種改進配方的制粒溶液相比於CN200710041363. X公 開的制粒溶液，具有更低的粘性，並且不存在有機溶劑爆炸的風險。根據本發明，採用流化 床制粒的工藝控制比較簡單，制粒時間短，效率較高。並且可以製得活性物質在胃腸道生理 PH範圍內能快速充分釋放的片劑，且該片劑在儲存過程具有更好的穩定性。基於以上情況，本發明提供了一種含替米沙坦的固體口服製劑，它不需要通過表 面活性劑助溶或者將藥物製備成固體分散體，僅需要加入少量的鹼性試劑和適量的崩解 劑，採用普通流化床制粒法即可製備。該固體口服製劑包含5 25%的分散於基質中的替 米沙坦，所述基質包括(a)相當於替米沙坦重量7 20%的鹼性試劑；(b)以及其他藥學 上可接受的載體，以上所有成分之和為100%。根據本發明的優選實施方案，替米沙坦用量相當於藥物組合物總重量的比例為 5 25%，較好為10 22%，更好為14 19%，最好為16 17%。
適合本發明的鹼性試劑可選自鹼金屬氫氧化物或鹼性胺基酸中的一種或幾種。在 本發明所述的鹼性試劑中，鹼金屬氫氧化物可選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或兩者混合物；鹼性 胺基酸可選自葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)、精氨酸或兩者混合物。根據本發明的一個優選 實施例中的鹼性試劑為氫氧化鈉。根據本發明的優選實施方案，鹼性試劑用量為相當於替米沙坦重量的7 20%， 較好的為8 18%，更好的為9 15%，最好的為10 13%。適合本發明的其他藥學上可接受的載體可選自粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、 助流劑、著色劑中的一種或幾種。根據本發明，所述的填充劑可選自木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、玉米澱粉、預膠 化澱粉、微晶纖維素、粉狀纖維素、磷酸氫鈣中的一種或幾種。根據本發明，所述的粘合劑可選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(共聚維酮)、預膠化澱粉中的一種或幾 種。根據本發明，所述的崩解劑可選自交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維 素鈉、低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉、部分預膠化澱粉中的一種或幾種。根據 本發明，崩解劑的加入方式可選擇內加、外加或者內外加。根據本發明，所述的潤滑劑可選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、山 嵛酸甘油酯中的一種或幾種。根據本發明，所述的助流劑可選自氣相二氧化矽、滑石粉、二氧化矽中的一種或幾 種。根據本發明，所述的著色劑可選自氧化鐵紅、氧化鐵黃、食用色素、二氧化鈦中的 一種或幾種。根據本發明的優選實施方案，其中藥學上可接受的載體總用量為相當於藥物組合 物總重量的70 90%，較優為75 88%，更優為78 85%，最優為79 83%。本發明的另一目的在於提供一種含替米沙坦的固體口服製劑的製備方法，所述方 法包括(a)將替米沙坦、鹼性試劑溶解在水溶液中，得到均勻溶液，(b)將藥物上可接受的 載體過篩混合後置於流化床中，噴以上述溶液制粒並乾燥，(c)將所得乾燥顆粒過篩整粒後 加入外加部分的藥用輔料混合均勻，然後進行壓片。


圖1表示在pHl.O鹽酸介質中，根據本發明的實施例1製備的替米沙坦片同美卡 素⑧替米沙坦片的溶出性質對比。圖2表示在pH7. 5磷酸鹽緩衝液介質中，根據本發明的實施例1製備的替米沙坦 片同美卡素 替米沙坦片的溶出性質對比。
具體實施例方式為了更好的了解本發明，下面給出一些示範性實施例作為參考，但是本發明不局 限於以下實施例。實施例1
權利要求
1.一種不含有表面活性劑的固體口服製劑，其特徵在於它包含相當於製劑總重量 5 25%的分散於基質中的替米沙坦，其中所述基質包括(a)相當於替米沙坦重量7 20%的鹼性試劑；(b)以及其他藥學上可接受的載體，以上所有成分之和為100%。
2.如權利要求1所述的包含替米沙坦的固體口服製劑，其特徵在於所述鹼性試劑選自 鹼金屬氫氧化物、鹼性胺基酸中的一種或多種。
3.如權利要求2所述的包含替米沙坦的固體口服製劑，其特徵在於所述的鹼金屬氫氧 化物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或兩者混合物。
4.如權利要求2所述的包含替米沙坦的固體口服製劑，其特徵在於所述的鹼性胺基酸 選自葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)、精氨酸或兩者混合物。
5.如權利要求1所述的包含替米沙坦的固體口服製劑，其特徵在於鹼性試劑用量為相 當於替米沙坦重量的8 18%，優選的為9 15%，更優選的為10 13%。
6.如權利要求1所述的包含替米沙坦的固體口服製劑，其特徵在於所述藥學上可接受 的載體可選自粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、著色劑中的一種或多種。
7.如權利要求1所述的包含替米沙坦的固體口服製劑，其特徵在於所述的固體口服制 劑為片劑。
8.一種製備如權利要求1所述的包含替米沙坦的固體口服製劑的方法，包括以下步 驟(a)將替米沙坦、鹼性試劑溶解在水溶液中，得到均勻溶液，(b)將藥學上可接受的載體 過篩混合後置於流化床中，噴以上述均勻溶液制粒，並乾燥，(c)將所得乾燥顆粒過篩整粒 後加入外加部分的藥用輔料混合均勻，然後進行壓片。
全文摘要
本發明提供了一種不含有表面活性劑的固體口服製劑，它包含相當於製劑總重量5～25％的替米沙坦，相當於替米沙坦重量7～20％的鹼性試劑，以及其他藥學上可接受的載體。本發明還提供了該固體口服製劑的製備方法。根據本發明製備的製劑，在胃腸道生理pH範圍的快速充分釋放，且該製備方法與現有技術相比工藝更簡單，質量更穩定，能大大節約成本，提高效率。
文檔編號A61P9/12GK102114015SQ20101000364
公開日2011年7月6日 申請日期2010年1月5日 優先權日2010年1月5日
發明者彭俊清, 李巧霞, 胡功允, 陳浩 申請人:浙江華海藥業股份有限公司