一種半邊旗提取物5f的結腸靶向製劑及其製備方法
2023-05-16 12:57:56
專利名稱：一種半邊旗提取物5f的結腸靶向製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種口服結腸靶向製劑，尤其涉及一種半邊旗提取物5F的治療結腸 炎、結腸癌的結腸靶向製劑及其製備方法。
背景技術：
結腸炎一般又稱潰瘍性結腸炎，是一種主要累及直腸、結腸黏膜的慢性非特異性 炎症，以腹痛、腹瀉、黏液血便、裡急後重為主要臨床表現病程遷延不愈，長達十幾年甚至 幾十年，亦有發生癌變的可能性。結腸炎的發病率在歐美國家約為5 12/10萬，流行病學 資料提示，潰瘍性結腸炎的發病率不論在國內和國外都有逐年增高的趨勢，但臨床上至今 沒有特異性根治措施。另一方面，在我國結腸癌是常見的惡性腫瘤之一，發病率很高，中晚期佔大多數。 隨著我國經濟的發展、人民生活水平的不斷提高、生活方式及膳食結構的改變，大腸癌(結 腸癌)有逐年上升的趨勢。由10年前佔惡性腫瘤的第6位上升到目前的第4位。雖然結 腸癌的診斷及外科治療已取得了長足的進步，但近10年來其5年生存率仍徘徊在50%左 右，同樣，在西方國家進展也不大。因此，結腸癌的治療急需新的手段及方法。半邊旗提取物 5F(英文名稱為 ent-11 α -hydroxy-15-oxo-kaur-16-en-19-oic-a cid)是由我國南方常用草藥鳳尾蕨屬植物半邊旗中分離純化得到的二萜酸類化合物，純品 呈白色針狀結晶，具有良好的抗炎及抗腫瘤活性，並極有潛力開發為抗癌新藥。研究結果顯 示半邊旗提取物5F在體外可顯著抑制結腸癌細胞株增殖，並與腫瘤細胞殺傷效果呈劑量 依賴關係及時間依賴關係(Apoptosis 2004 ；9 :619-627)。而我們一項最近的研究則表明， 在小鼠模型中，腹腔注射半邊旗提取物5F可顯著地降低藥物誘導的結腸炎及結腸癌的發 病率，並對藥物誘導的結腸炎及結腸癌具有極好的治療效果。目前，結腸炎及結腸癌的治療手段主要為藥物治療。由於病變部位在結腸、直腸局 部，通過注射給藥或傳統口服給藥能輸送到結腸、直腸病變局部的藥物有效成分極少，從而 影響治療效果。而結腸靶向給藥可以使藥物只在結腸、直腸釋放，且可在結腸部位滯留1 3天，並直接作用於結腸、直腸病灶，從而減少給藥劑量、減少副作用，最終達到提高治療效 果及提高患者順應性的目的。因此，結腸靶向給藥治療結腸炎及結腸癌極具優勢。
發明內容
本發明需解決的技術問題是提供一種半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑，用於結 腸炎及結腸癌治療。根據上述需解決的問題，設計了一種半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑，採用結腸 靶向包衣液對由含有半邊旗提取物5F成分的含藥微丸進行包衣、或將所述的含藥微丸直 接裝入結腸靶向膠囊殼中製成在結腸部位釋藥的口服製劑。所述的含藥微丸由含有半邊旗提取物5F的藥粉、蔗糖和聚維酮K30組成，各組份 的重量比是藥粉60 92%、蔗糖5 25%、聚維酮K303 15%。
所述的藥粉按重量比含有各組分半邊旗提取物5F 10 100%、維生素CO 90 %、糊精0 90 %、微晶纖維素0 90 %、乳糖0 90 %。製成的含藥微丸的粒度為10 3000 μ m，其中，優先粒度為600 800 μ m。對含藥微丸進行包衣時，包衣增重的比例為2 62%，其中優選比例為12%。所 述的包衣增重的比例為包衣層重量佔含藥微丸重量的比例。製成所述的包衣液的材料有三種配方，各成份按W/W%計(1)、丙烯酸樹脂60 95%，檸檬酸三乙酯1 15%和滑石粉4 25%，其中丙烯 酸樹脂SlOO和丙烯酸樹脂LlOO的重量比為1 4 0 1. 5 ；O)、歐巴代65 95%，檸檬酸三乙酯1 10%和滑石粉4 25% ；(3)、羥丙基甲基纖維素75 95 %，果膠5 25 %。用以下的方法製備一種半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑，其步驟為①製備含藥微丸將含有半邊旗提取物5F成分的藥粉置於離心包衣造粒機內，噴質量濃度(g/mL) 為40 60%蔗糖糖漿潤溼藥粉，40 70°C鼓風乾燥，製得60 80目丸芯，以質量濃度 (g/mL)為1 5%維聚酮K30的乙醇溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為 10 3000 μ m的微丸，烘乾過篩，即得含藥微丸。控制各組分的重量百分比，使含藥微丸各 成分為藥粉60 92%，蔗糖5 25%，聚維酮K30 3 15% ；②製備結腸靶向包衣液；③對含藥微丸進行包衣。將所製得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑所製得的包衣液，40 70°C鼓風乾燥，包衣層增重2 62%時停止噴漿，烘乾過篩，即得結腸靶向型製劑。所述的製備結腸靶向包衣液的步驟具體為將重量百分比為60 95%的丙烯酸 樹脂，1 15 %的檸檬酸三乙酯，4 25%的滑石粉的固體材料，依次投入80 %乙醇中溶 解配製成質量濃度(g/mL)為10%的丙烯酸樹脂的乙醇溶液，充分攪拌均勻，過80目篩，即 得PH依賴型結腸靶向包衣液，其中丙烯酸樹脂SlOO和丙烯酸樹脂LlOO的重量比為1 4 0 1. 5。作為本發明的另一步改進，製備結腸靶向包衣液的步驟具體為將重量百分比為 65 95%的歐巴代，1 10%的檸檬酸三乙酯，4 25%的滑石粉的固體材料，依次投入 80%乙醇中溶解配製成質量濃度(g/mL)為8%的歐巴代的乙醇溶液，充分攪拌均勻，過80 目蹄，即得pH依賴型結腸靶向包衣液。作為本發明的另一步改進，製備結腸靶向包衣液的步驟具體為將重量百分比為 75 95%的羥丙基甲基纖維素，5 25%的果膠依次溶解於水中，充分攪拌均勻，過80目 篩，配製成質量濃度(g/mL)為30%的羥丙基甲基纖維素的水溶液，即得酶依賴型結腸靶向 包衣液。本發明提供了用於治療結腸炎及結腸癌的半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑，具 有工藝簡單、生物利用度高等特點。該製劑使得口服半邊旗提取物5F後，在上消化道內 不釋放藥物，而在大腸部位釋放藥物，這樣可以使半邊旗提取物5F直接作用於結腸病變部 位，從而使結腸病變局部的藥物濃度增加，還避免了藥物對上消化道的刺激。與注射劑型 及普通口服劑型相比，在相同給藥劑量下病變局部藥物濃度更高，從而可達到更好的治療效果；與灌腸給藥或直腸給藥相比，藥物在大腸內分布均勻，不僅有利結腸炎及結腸癌的治 療，並且使用藥更加方便。
具體實施例方式以下通過實施例對本發明的內容作進一步說明，但不應認為本發明的範圍僅限於 實施例，凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。本發明半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑，採用結腸靶向包衣液對含有半邊旗提 取物5F成分的含藥微丸進行包衣、或將所述的含藥微丸直接裝入結腸靶向膠囊殼中製成 的在結腸部位釋藥的口服製劑。實施例1稱取備用的20克半邊旗提取物5F凍乾粉、2克維生素C及8克糊精，混勻藥粉，置 離心包衣造粒機內，再噴50%蔗糖糖漿潤溼，40 70°C鼓風乾燥4小時，製得60 80目丸 芯，以3%聚維酮K30的乙醇溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為500 800 μ m的微丸，烘乾過篩，即得含藥微丸。控制其中各組分的重量百分比為藥粉60%，蔗 糖25%，聚維酮K3015%。稱取60克丙烯酸樹脂S100，加入到800毫升80%乙醇溶液中，攪拌溶解，再依次 加入7克檸檬酸三乙酯和12克滑石粉，攪拌混勻，將所得的溶液過80目鋼篩後，即製得ρΗ 依賴型結腸靶向包衣液。將所製得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑上述方法製得的包衣液， 40 70°C鼓風乾燥1 3小時，當包衣層增重12%時停止噴漿，烘乾過篩，即得結腸靶向型 製劑。實施例2稱取備用的25克半邊旗提取物5F凍乾粉、4克糊精、1. 2克微晶纖維素，混勻藥 粉，置離心包衣造粒機內，再噴50%蔗糖糖漿潤溼，40 70°C鼓風乾燥4小時，製得60 80目丸芯，以3%聚維酮K30的乙醇溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為 100 500 μ m的微丸，烘乾過篩，即得含藥微丸。控制其中各組分的重量百分比為複方藥 粉92%，蔗糖5%，聚維酮K303%。稱取60克丙烯酸樹脂，其中丙烯酸樹脂SlOO和丙烯酸樹脂LlOO的重量比為 1 1.5，加入到800毫升80%乙醇溶液中，攪拌溶解，再依次加入11克檸檬酸三乙酯和4 克滑石粉，攪拌混勻，將所得的溶液過80目鋼篩後，即製得ρΗ依賴型結腸靶向包衣液。將所製得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑上述方法製得的包衣液， 40 70°C鼓風乾燥1 3小時，包衣層增重15%時停止噴漿，烘乾過篩，即得結腸靶向型制 劑。實施例3稱取備用的160克半邊旗提取物5F乾粉、80克維生素C及80克糊精，混勻藥粉， 置離心包衣造粒機內，再噴50%蔗糖糖漿潤溼，40 70°C鼓風乾燥4小時，製得60 80目 丸芯，以3%聚維酮K30的乙醇溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為800 IOOOym的微丸，烘乾過篩，即得含藥微丸。控制其中各組分的重量百分比為複方藥粉 80%，蔗糖15%，聚維酮Κ305%。
稱取600克丙烯酸樹脂，其中丙烯酸樹脂SlOO和丙烯酸樹脂LlOO的重量比為 4 1，加入到10000毫升80%乙醇溶液中，攪拌溶解，再依次加入70克檸檬酸三乙酯和120 克滑石粉，攪拌混勻，所得的溶液過80目鋼篩即製得pH依賴型結腸靶向包衣液。將所製得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑按上述方法製得的包衣 液，40 70°C鼓風乾燥1 3小時，包衣層增重18%時停止噴漿，烘乾過篩，即得結腸靶向 型製劑。實施例4稱取備用的200克半邊旗提取物5F乾粉、120克糊精、80克乳糖，混勻藥粉，置離 心包衣造粒機內，再噴50%蔗糖糖漿潤溼，40 70°C鼓風乾燥4小時，製得60 80目丸 芯，以3%聚維酮K30的乙醇溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為1000 1200 μ m的微丸，烘乾過蹄，即得含藥微丸。控制其中各組分的重量百分比為藥粉75%，蔗 糖25%，聚維酮K305%。稱取600克歐巴代，加入到10000毫升80%乙醇溶液中，攪拌溶解，再依次加入85 克檸檬酸三乙酯和171克滑石粉，攪拌混勻，所得的溶液過80目鋼篩即製得pH依賴型結腸 靶向包衣液。將所製得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑按上述方法製得的包衣 液，40 70°C鼓風乾燥1 3小時，包衣層增重12%時停止噴漿，烘乾過篩，即得結腸靶向 型製劑。實施例5稱取80克半邊旗提取物5F乾粉，置離心包衣造粒機內，再噴50 %蔗糖糖漿潤溼藥 粉，40 70°C鼓風乾燥4小時，製得60 80目丸芯，以3%聚維酮K30的乙醇溶液為黏合 劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為600 900 μ m的微丸，烘乾過篩，即得含藥微丸。 控制其中各組分的重量百分比為藥粉90%，蔗糖6%，聚維酮K304%。稱取200克羥丙基甲基纖維素，加入到700毫升水中，攪拌溶解，再加入果膠10 克，攪拌混勻，溶液過80目鋼篩即製得酶依賴型結腸靶向包衣液。將所製得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑按上述方法製得的包衣 液，40 70°C鼓風乾燥1 3小時，包衣層增重12%時停止噴漿，烘乾過篩，即得結腸靶向 型製劑。實施例6運用上述實施例中製備含藥微丸的方法製得含藥微丸，再將該含藥微丸灌裝在結 腸靶向膠囊殼中，灌裝規格為每粒含半邊旗提取物5F 10 500毫克，即得結腸靶向型製劑 的膠囊劑。
權利要求
1.一種半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑，系採用結腸靶向包衣液對含有半邊旗提取 物5F成分的含藥微丸進行包衣、或將所述的含藥微丸直接裝入結腸靶向膠囊殼中製成的 在結腸部位釋藥的口服製劑，其特徵在於所述的含藥微丸由半邊旗提取物5F的藥粉、蔗糖和聚維酮K30組成，各組份的重量比 是藥粉60 92%、蔗糖5 25%、聚維酮K303 15% ；所述的藥粉按重量比含有各組分半邊旗提取物5F 10 100%、維生素CO 90%、糊 精0 90 %、微晶纖維素0 90 %、乳糖0 90 %。
2.根據權利要求1所述的半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑，其特徵在於所述的含藥 微丸的粒度為10 3000 μ m。
3.根據權利要求2所述的半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑，其特徵在於包衣增重的 比例為2 62%。
4.根據權利要求3所述的半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑，其特徵在於製備所述的 包衣液的材料包括下列成份，各成份按W/W%計丙烯酸樹脂60 95%、檸檬酸三乙酯1 15%及滑石粉4 25%，其中丙烯酸樹脂SlOO和丙烯酸樹脂LlOO的重量比為1 4 0 1. 5。
5.根據權利要求3所述的半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑，其特徵在於製備所述的 包衣液的材料包括下列成份，各成份按W/W%計歐巴代65 95%、檸檬酸三乙酯1 10% 及滑石粉4 25%。
6.根據權利要求3所述的半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑，其特徵在於製備所述的 包衣液的材料包括下列成份，各成份按W/W%計羥丙基甲基纖維素75 95%、果膠5 25%。
7.一種根據權利要求1或2或3所述的半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑的製備方法， 其步驟為①製備含藥微丸將含有半邊旗提取物5F成分的藥粉置於離心包衣造粒機內，噴質量濃度(g/mL)為 40 60%蔗糖糖漿潤溼藥粉，40 70°C鼓風乾燥，製得60 80目丸芯，以質量濃度(g/mL) 為1 5%維聚酮K30的乙醇溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為10 3000 μ m的微丸，烘乾過篩，即得含藥微丸；②製備結腸靶向包衣液；③對含藥微丸進行包衣。將所製得的含藥微丸置離心包衣造粒機內，向微丸噴灑所製得的包衣液，40 70V鼓 風乾燥，包衣層增重2 62%時停止噴漿，烘乾過篩，即得結腸靶向型製劑。
8.根據權利要求7所述的半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑的製備方法，其特徵在於 所述的步驟②具體為將如權利要求4所述的製備包衣液的材料，依次投入80%乙醇中溶解配製成質量濃度(g/mL)為10%的丙烯酸樹脂的乙醇溶液，充分攪拌均勻，過80目 蹄，即得pH依賴型結腸靶向包衣液。
9.根據權利要求7所述的半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑的製備方法，其特徵在於 所述的步驟②具體為將如權利要求5所述的製備包衣液的材料，依次投入80%乙醇中溶解配製成質量濃度(g/mL)為8%的歐巴代的乙醇溶液，充分攪拌均勻，過80目篩，即得PH依賴型結腸靶向包衣液。
10.根據權利要求7所述的半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑的製備方法，其特徵在於所述的步驟②具體為如權利要求6所述的製備包衣液的材料依次溶解水中，充分攪 拌均勻，過80目篩，配製成質量濃度(g/mL)為30%的羥丙基甲基纖維素的水溶液，即得酶 依賴型結腸靶向包衣液。
全文摘要
一種半邊旗提取物5F的結腸靶向製劑及其製備方法，該製劑系採用結腸靶向包衣液對含有半邊旗提取物5F的含藥微丸進行包衣、或將所述的含藥微丸直接裝入結腸靶向膠囊殼中製成的在結腸部位釋藥的口服製劑。該製劑經口服後，在胃及小腸中不被釋放，到達結腸部位後藥物才開始釋放，使結腸病變部位局部的藥物濃度增加，從而有利於對結腸炎及結腸癌的治療，並降低用藥劑量、減少藥物在肝臟內代謝所產生的毒副作用。
文檔編號A61K9/52GK102048700SQ20101057083
公開日2011年5月11日 申請日期2010年11月24日 優先權日2010年11月24日
發明者葉華, 李立, 梁念慈, 鄭學寶 申請人:廣東醫學院