胺基酸丙烯酸類單酯的製造方法及其組合物的製作方法
2023-05-16 08:43:51 2
專利名稱：胺基酸丙烯酸類單酯的製造方法及其組合物的製作方法
背景技術：
本發明涉及胺基酸丙烯酸類單體的製造方法，尤其是在適用於牙齒的修補的組合物中的應用，即用於齒粘合劑的齒填料。
人們不斷地在嘗試不以汞合金作為牙齒的填料，並試圖獲取除可用作齒填料目的之外的合適的牙科粘合劑。就此用途曾經提出過一種聚合材料，即甲基丙烯酸二-縮水甘油基甲酯聚合物(二-GMA)。當這類二-GMA與其它常規組分混合後用作齒粘合劑或填料時，它們具有良好的機械和物理性能，但是它們會在後期嚴重收縮，而且與骨質基底的粘合性較差。所以，它們用作牙科粘合劑或作為填料並不十分理想。美國專利4,588,756和4,964,911公開了這類GMA材料的使用。
美國專利4,659,751公開了用各種酸和其它物質處理牙齒表面(例如法郎質和牙質)以活化牙齒表面，從而加強與聚合物的粘合性，但是其中沒有公開或提及使用GMA或二-GMA。
在這方面，眾所周知，為了較好地粘合在法郎質或牙質上，法郎質上的蛋白質層和牙質上的牙釉質層必須被去除。通常，這是利用例如磷酸、檸檬酸和乳酸、以及乙二胺二羧酸的有機酸來進行的。所以，在新產品中有許多提供這類多元酸作為法郎質和牙質的表面清潔劑和底塗劑。目前，二-GMA樹脂本身原本並不與牙齒表面粘合，如果使用它們，必需進行酸蝕。
現在，人們發現被烯丙醇或丙烯酸羥基烷酯或甲基丙烯酸羥基烷酯部分酯化並環化的氨基二元酸克服了與二-GMA有關的問題，前文所述的母案申請詳細公開了這方面的內容，本文具體引用並參考了其全部的公開內容。
但是，目前發現，這類部分酯化的材料的製造方法強度大，耗費時間多，最重要的是，它所要求的酸的強度過高，以致於結果常常是完全酯化，只留下很少或者完全沒有可與牙質粘合的官能度。而且，結構中保留的氨基被位於各個末端的較大的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基團立體遮蔽，以致於很難將酯當作用於牙齒的粘合劑底塗劑。
發明概述本發明克服了現有技術中的問題，提供了一種以高產率製造易於回收的偏酯的方法。
簡而言之，本發明包含通過將氨基二元酸與具有羥基官能度的丙烯酸類化合物在環境溫度下在酸性離子交換樹脂存在下縮合來製造氨基二元酸單體的方法，使用該單體的組合物，以及使用該組合物修復牙齒的方法。
本發明還包括將這類單體環化的方法。詳細說明在本文中，「羥基官能的丙烯酸類化合物」指任何羥基C1至C4烯丙基、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。例如甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、丙烯酸2-羥基乙酯(HEA)、丙烯酸2-羥基丙酯(HPA)、甲基丙烯酸羥基丙酯(HPMA)、烯丙醇等。本發明將結合優選的HEMA進行說明。
本文中，「二-GAA」指丙烯酸二縮水甘油基烷酯，其中的丙烯酸烷酯是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1或C12烷酯。特別有用的是甲基丙烯酸二縮水甘油基甲酯、甲基丙烯酸二縮水甘油基乙酯、丙烯酸二縮水甘油基甲酯、丙烯酸二縮水甘油基乙酯，以及它們的混合物。
至於酯化反應中使用的氨基二元酸，所用的是穀氨酸和天冬氨酸以及它們的混合物。這些鹼性胺基酸的γ羧基與伯醇反應十分活躍，與仲醇反應較為活躍。
根據本發明，為了產生需要的偏酯，進行的是控制酯化反應。目的是製備單酯；即，只酯化一個羧基而保留供進一步反應的氨基和羧基官能團。
部分酯化HEMA上的羧基是使用任何常規酸性離子交換樹脂，在無或有例如溶劑二噁烷、乙腈、四氫呋喃(THF)、冠醚或它們的混合物存在下進行的。反應在室溫下進行，最好加以攪拌，直至反應完全，約需60分鐘。對於特定的反應物與反應條件組合，最佳時間可以方便地通過常規試驗來確定，通常是通過記錄下令胺基酸粉末消化最快的反應條件。天冬氨酸是一種白色粉末，在酸性離子交換樹脂的金色背景上十分明顯。
使用化學計量的HEMA和形成半酯所需的胺基酸就可以形成半酯。這樣，當HEMA與天冬氨酸反應時，每1摩爾的天冬氨酸使用4摩爾的HEMA。
現有技術指出，反應的進行可以使用或不使用溶劑，如果使用溶劑，那麼使用量最好是相對於HEMA體積的50％。
至於酸性離子交換樹脂，最好使用弱酸型AMBERLITE樹脂，例如IR-118H。離子交換樹脂的用量並沒有限值。使用體積與HEMA體積相當的樹脂可產生令人滿意的結果。
在通過傾析或過濾去除樹脂催化劑後，如果使用了溶劑，接著利用例如蒸發、真空蒸餾等各種已知方法將生成的二元酸的半酯與溶劑分離。
在製得單酯之後，可以將氨基基團環化成N-羧酸酐(NCA)。這樣的環化反應是公知技術，一般使用光氣(碳醯氯)來進行環化反應。
生成的單酯或環化單酯最好與已被批准使用的二-GMA和常用填料和加強劑混合成組合物，該組合物適合用作牙齒填料，它能耐磨蝕，耐口腔環境中的侵蝕。其例有Bioglass，氧化鉭納簇(nanocluster)等，它們還具有不透X光性。可以理解的是，組合物可以用於粘合劑目的。
至於用於形成牙齒修補組合物的二-GAA和胺基酸HEMA單酯的比例最好是，每1重量份至10重量份的二-GAA使用1重量份的HEMA單酯。如果使用的是環酯，環化酯與非環化酯之比最好是1∶10。其它組份的比例如下所述。
為了形成牙用組合物，在使用前才臨時將二-GAA和非環化的或環化的HEMA酯與其它組份混合，塗在牙齒上，任其聚合。隨著二-GAA與HEMA酯反應交聯，HEMA內的NCA部分被打開，並釋放出CO2。這些釋放出的CO2在物質凝固時在其中形成小氣泡，這些小氣泡通過其膨脹作用抵消了物質的收縮作用。這樣，丙烯酸共聚反應與NCA反應相互協同，使得釋放出的CO2凝固有效地防止收縮。
共聚反應最好是光激活的，較合適的是用UV加以激活，其中，需使用已知的過氧化物固化劑，例如氫過氧化枯烯。
在使用中，牙醫只需將丙烯酸類反應劑與其它組份的混合物置於牙齒內，用紫外光激活並進行聚合反應(固化)。簡而言之，即進行UV激活的、過氧化物引發的加聚反應。
據信，由於還留有羧基基團，所以不需要像現在那樣在使用即用組合物之前進行常規的酸洗滌法郎質或牙質。據信，保留的氨基將有助於粘合，即便不使用酸洗滌。
至於加在組合物中的填料，可以使用例如Bioglass(一種矽酸磷酸鈣)的加強填料和例如二氧化矽、金剛砂、前述氧化鉭和氧化鉭納簇或它們的混合物等填料。對於每100％體積的二-GMA/HEMA偏酯混合物，可以加入約50至85％體積的填料。
最好的是，為了防止填料在日後碎裂，可以在每100％體積的二-GMA/HEMA偏酯混合物中加入約0.1至2％體積的例如石英纖維、金剛砂纖維、碳化矽纖維或四氮化三矽纖維等精細纖維或須晶。
為了幫助混合物塑化，還可以加入純HEMA以防混合物變得過於粘稠。已經批准的人用的其它丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸亞異丙基二[2,(3)-羥基-3(2)-(4-苯氧基)丙酯、二甲基丙烯酸1,10-癸二酯、丙烯酸乙基己酯-二-GMA共聚單體，以及它們的混合物等也可以使用。它們的用量必須確保組合物能夠流到牙齒的空穴中形成最合適的填補，用量可以低至組合物總重的1％至2％，適合特定組合物的最佳用量由常規試驗來確定。
可以理解的是，本發明的即用組合物除了牙用之外，還可以用作骨接合劑。
以下實施例將進一步說明本發明，它們僅以說明為目的。
實施例1在AMBERLITE IR-118H存在下，將4摩爾HEMA與1摩爾1-天冬氨酸混合，將混合物保持在室溫下，攪拌，直至反應完全，約需60分鐘。AMBERLITE的用量等於HEMA的體積量。
反應完全後，通過過濾將生成的半酯與AMBERLITE分離。得率是100％。
實施例2按照實施例1的方法，但是用1摩爾1-穀氨酸代替1-天冬氨酸。在室溫條件下也同樣獲得相應的單酯。
實施例3和4按照實施例1和2的方法，但在兩實施例中用2.0摩爾HEEA(乙基丙烯酸羥基乙酯)代替HEMA。兩實施例分別獲得了相應的偏酯。
實施例5用常規光氣化過程對實施例1的偏酯進行光氣化，將其中的胺基酸基團環化成N-羧酸酐。
即，先以N2吹洗偏酯，然後在室溫下與光氣反應。然後將溶液加熱至40至60℃，用N2吹洗以去除HCl，然後回收環化產物。
實施例6將按照實施例1製備的酯與一種市售的牙粘合劑(ART Bond,Coltene Ag,Switzerland)用在牙齒上以進行比較。
具體地說，用一種ART Bond生產的底塗劑，即溶解在氟化鈉和水中的蘋果酸和聚蘋果酸處理一組牙齒。然後將按照實施例1所述以相應的HEMA與1-天冬氨酸摩爾比製備的12％天冬氨酸HEMA/半酯塗在上面作為粘合劑。
另一組牙齒也塗以上述底塗劑，但是用ART Bond粘合劑代替12％天冬氨酸HEMA/半酯。
然後測定粘合劑與人牙齒的粘合強度。
我們發現，本發明粘合劑的粘合強度平均為15.17MPa，而現有技術牙粘合劑的平均強度為9.06Mpa。
實施例7按照實施例3和4的方法，但是用烯丙醇代替其中使用的HEMA。在兩實施例中獲得了更加穩定的偏酯，它們也能夠與二-GMA共聚。
雖然以上結合優選實施方式對本發明進行了說明，但是這並不是要將本發明限定於上述的具體形式，相反，本發明旨在包括後文權利要求書所限定的本發明的精神和範圍內的各種替換、改變和對等形式。
權利要求
1．一種製造氨基二元酸單酯的方法，它包括將氨基二元酸與羥基官能的丙烯酸類化合物在室溫下在酸性離子交換樹脂存在下反應足夠形成半酯的時間。
2．根據權利要求1所述的方法，按照根據單酯計算得到的化學計量使用其中所述的氨基二元酸和羥基官能的丙烯酸類化合物。
3．根據權利要求2所述的方法，其中所述的胺基酸是天冬氨酸、穀氨酸或它們的混合物，而所述的羥基官能的丙烯酸類化合物是羥基C1-C4烯丙基、丙烯酸或酯甲基丙烯酸酯。
4．根據權利要求3所述的方法，其中的氨基二元酸是天冬氨酸，而丙烯酸類化合物是甲基丙烯酸2-羥基乙酯。
5．根據權利要求4所述的方法，其中每摩爾天冬氨酸使用4摩爾甲基丙烯酸2-羥基乙酯。
6．根據權利要求5所述的方法，其中的反應在攪拌下進行。
7．根據權利要求6所述的方法，它還包括將單酯與反應混合物分離，並將氨基環化成N-羧酸酐。
8．根據權利要求7所述的方法，其中的環化反應是通過單酯與光氣反應來進行的。
9．一種用於修補牙齒的組合物，它包含被羥基官能丙烯酸類化合物部分酯化的氨基二元酸。
10．根據權利要求9所述的組合物，其中所述的偏酯是單酯。
11．根據權利要求10所述的組合物，其中相對每一重量份的所述偏酯含1至10重量份的所述羥基官能丙烯酸類化合物。
12．根據權利要求11所述的組合物，其中的氨基二元酸是天冬氨酸、穀氨酸或它們的化合物，而所述的羥基官能的丙烯酸類化合物是羥基C1-C4烯丙基、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
13．根據權利要求12所述的方法，其中的氨基二元酸是天冬氨酸，而丙烯酸類化合物是甲基丙烯酸2-羥基乙酯。
14．根據權利要求13所述的組合物，其中相對每一重量份的所述偏酯含1至10重量份的丙烯酸二縮水甘油基烷酯。
15．一種修補牙齒的方法，它包括將權利要求9所述的組合物塗在牙齒上需要修補的部位，然後固化所述的組合物。
16．根據權利要求15所述的方法，其中偏酯是單酯。
17．根據權利要求16所述的方法，其中的組合物相對於每份所述的偏酯包含1至10份所述羥基官能丙烯酸類化合物。
18．根據權利要求17所述的方法，其中的氨基二元酸是天冬氨酸、穀氨酸或它們的混合物，所述的羥基官能丙烯酸類化合物是羥基C1-C4烯丙基、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
19．根據權利要求18所述的方法，其中的氨基二元酸是天冬氨酸而羥基官能化合物是甲基丙烯酸2-羥基乙酯。
20．根據權利要求19所述的方法，其中的組合物包含過氧化物引發劑，所述的組合物是利用UV照射來固化的。
全文摘要
本發明公開了一種製造適用於修補牙齒的氨基二元酸單酯的方法及其組合物,其中的氨基二元酸在酸性離子交換樹脂存在下在室溫下被丙烯酸類化合物部分酯化。本發明還包括將單酯的氨基基團進行環化。
文檔編號A61K6/083GK1226815SQ98800096
公開日1999年8月25日 申請日期1998年4月7日 優先權日1997年7月1日
發明者W·A·馬洛 申請人:西南研究會