一種2-((4r,6s)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸的製備方法

2023-05-16 14:37:56 1

專利名稱：一種2-((4r,6s)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸的製備方法
技術領域：
本發明屬於化學合成技術領域，具體涉及一種2-((4R，6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1，3- 二氧六環-4-基)乙酸的製備的方法，該化合物可作為重要手性中間體用於他汀類降血脂藥的合成。
背景技術：
2- ({AR, &S) -6-氯代甲基_2_烷基-1，3_ 二氧六環_4_基)乙酸是一種化工合成中間體，可用於合成他汀類降血脂藥物的合成。其結構式如下式(I)所示。
權利要求
1.一種2-( (4R，6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1，3-二氧六環-4-基)乙酸的製備方法，其特徵在於，具體步驟如下: (1)在路易斯酸催化劑硝酸鉍存在下，(S)-7-氯代-6-羥基庚-3-乙烯-2-酮與醛在有機溶劑中進行加成反應，製得1- ((4R, 6S) -6-氯代甲基-2-烷基-1，3- 二氧六環_4_基)丙-2-酮，其中所述醛結構式如下:RCHO 式中R為C1-C4烷基； (2)將步驟(I)製備得到的1-((4R, 6S) -6-氣代甲基-2-燒基_1，3- 二氧六環-4-基)丙-2-酮與次滷酸鹽在水或水和有機溶劑混合溶劑中經滷仿反應，即得2-((4/ ，6^)-6-氯代甲基-2-烷基-1，3- 二氧六環-4-基)乙酸。
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於:步驟(I)中，所述有機溶劑選自(；-(；氯代烷烴、C1-C4烷基醇、C1-Cji稱或非對稱醚、四氫呋喃、乙酸乙酯和乙腈中的一種或幾種；所述加成反應的反應溫度為0-50°C，反應時間為10 h-7d ;所述化合物(S)-7-氯代-6-羥基庚-3-乙烯-2-酮:醛:硝酸鉍的摩爾比為1:(I 10):(0.01 0.5)。
3.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於:步驟(2)中，所述次滷酸鹽為鹼金屬或鹼土金屬次滷酸鹽，其為市售商品或由滷素單質與鹼金屬的氫氧化物原位製備得到；所述有機溶劑選自四氫呋喃、1，4- 二氧六環、乙腈、C1-C4烷基醇中的任一種或幾種；所述滷仿反應溫度為-50C _100°C，反應時間為10 min-24 h。
4.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於:步驟(I)中，所述醛為乙醛或丁醛；所述有機溶劑為二氯甲烷；所述化合物(S)-7-氯代-6-羥基庚-3-乙烯-2-酮:醛:硝酸鉍的摩爾比為1: (2 5): (0.05、.2);所述加成反應的反應溫度為20-25°C，時間為2 d_7 d。
5.如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於:步驟(2)中，所述次滷酸鹽為次氯酸鈉溶液，或由溴單質與氫氧化鈉水溶液原位形成的次溴酸鈉溶液；所述有機溶劑為1，4_ 二氧六環。
6.如權利要求1或4所述的製備方法，其特徵在於:步驟(2)中，所述滷仿反應溫度為(TC _25°C，反應時間 10 min-3 h。
全文摘要
本發明屬於化學合成技術領域，具體為一種2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸的製備方法。此化合物是製備他汀降血脂藥的關鍵中間體。該方法以(S)-7-氯代-6-羥基庚-3-乙烯-2-酮為原料加成製得1-(6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六環-4-基)丙-2-酮，再經滷仿反應得2-((4R,6S)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸(I)。此方法條件溫和，操作簡便，適於工業化生產。
文檔編號C07D319/06GK103224484SQ20131011565
公開日2013年7月31日 申請日期2013年4月7日 優先權日2013年4月7日
發明者陳芬兒, 熊方均, 李 傑, 胡樂萌, 陳文學, 何秋琴 申請人:復旦大學