一種gst活化的抗癌化合物與另一種抗癌療法的複合癌症療法的製作方法

2023-05-17 21:10:36 2

專利名稱：一種gst活化的抗癌化合物與另一種抗癌療法的複合癌症療法的製作方法
技術領域：
本發明涉及癌症治療。
背景技術：
癌症治療的目的(抗癌療法)是阻止癌細胞繁殖、侵入、轉移 以及最終殺死它們的宿主才幾體，如人或其〗也哺乳動物。由於細月包繁 殖是許多正常細胞及癌細胞的特性，大多數的抗癌療法對正常細胞 特別是繁殖速度快的細胞有毒性影響，如骨髓細胞和黏膜細胞。因 此，選擇有效治療癌症的方法的目的就是尋找一種療法可以阻礙或 控制癌細胞生長並且對其宿主的毒性影響最小。在最有效的療法 中，所用的藥劑不4又能夠阻止而且能夠消滅癌細月包，並且可以充分 地保護正常細胞〗吏宿主恢復到正常或者至少達到滿意的生命功能 和生活質量。癌症治療方法包糹舌典型的以所有正在分裂的細月包為目 標採用抗增殖藥劑的化學療法(代表性地，小分子)；針對特定目 標癌細胞的分子目標療法，如採用基因療法、抗過敏療法和藥物如 埃羅替尼鹽酸鹽、吉非替尼和曱磺酸伊馬替尼以改變癌細胞分子功 能的功能療法，以及以獨特的表型癌細力包為目標的直4姿表型療法， 如採用單克隆抗體、免疫毒素、放射性免疫結合物和癌疫苗的療法； 採用細胞因子如2-白細胞介素和a-幹擾素的生物療法；以及放射 療法。
5然而，儘管在20世紀40年代就將第一種有效的抗癌化合物用 於臨床試驗，但最初的治療結果令人^艮失望。採用單獨的藥劑能夠 使急性淋巴細胞白血病和成人淋巴瘤病得到消退，如氮芥、抗葉酸、 皮質類固醇以及長春花屬生物鹼，但是反應經常是局部的，持續時 間短，並且會對原來的藥物產生抗藥性使舊病復發。對給定的單藥 劑的初始抗藥性(天然抗藥性)是經常性的，甚至在用藥後最初起 反應的癌症常常表現出已經習慣的抗藥性，這可能是由於從異質群 體中選4奪了已經存在的抗藥性癌細胞，也可能是由於抗藥性的突變 速率增大了。這同臨床觀察是一致的，幾乎沒有例外，癌症只能通 過複合療法治療。癌症常常會對抗癌療法具有抗藥性(在最初的治 療過程中就不起反應)和難控制性(對最初的治療起反應，然後復 發，並且對後來的治療已經不再起反應)。對一種抗癌藥物如鉑抗 癌化合物-順柏的抗藥性通常是與對同種類的其他藥物如其他鉑 化合物的交叉抗藥性關聯的。多重抗藥性，也淨皮稱為多向抗藥性， 是指一種藥物治療不^f又對該藥物及同類的其他藥物產生抗藥性，而
且對不相關的藥劑也產生了抗藥性。
基於幾個主要原因，在複合療法中，常常採用抗癌療法，特別 是化學療法。第一，採用兩個或多個非交叉抗藥療法的治療方法可 以防止抗藥性細月包系的形成；第二，在細^^的不同生長階^殳(休眠 —Go，有絲分裂期後一G" DNA合成一S，有絲分裂前一G2和有絲 分裂一M)可以只於:沆細力包活性的兩種或多種療法的複合療法，該療 法可以殺死分裂緩'l"曼的細力包和分裂活3夭的細月包和/或將細月包恢復到 多種更活躍的分裂狀態，使它們對許多抗癌療法更加敏感；第三， 複合療法在單一的生物化學路徑裡通過影響不同的路徑或不同的 步驟可以起到生物化學增強作用。特別是當兩種或多種療法的毒性 沒有重疊時，這些療法可以全部—皮採用或者幾乎全部採用，在複合 療法中，每種療法的作用都可以得到發揮；傳統的抑制骨髓的藥物 可以用非抑制骨髓藥物如長春花屬生物義鹹、強的松和博來黴素來補充；以及在^艮多不能用單藥劑療法治療的癌症中，複合化學療法得 到了發展。化學療法、分子目標療法、生物療法以及》丈射療法中的 兩種或多種的複合療法是眾所周知的並且被廣泛應用。儘管很多機 理明顯不同的抗癌療法都要求找到非交叉抗藥性療法，但是眾所周 知，癌細月包產生多向抗藥性的才幾理是不同的。這些抗藥性才幾理可用 於複合療法不起作用的普通癌症，如轉移的結腸癌和前列！^癌。
3rd ed.(2001)， Chabner and Longo, eds., 和 /fam/6oo走o/ Ca"cer C7^附oAe廠"p乂 6th ed.(2003), Skeel，ed.，兩本書的作者均是Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A., 兩本書者卩i寸 i侖了化學療法和生物療法，並舉了一些適當的治療方案實例；對於 抗癌療法的方式而言，特別是化學療法，可以通過一些網站查到， 如國家癌症妨、會(www.cancer.gov )、 美國臨床腫瘤學會 (www.asco.org)、 以及國家糹宗合癌症網(www.nccn.org )。
穀胱甘肽(GSH ),在其還原形式中，是化學式為y -L-Glu-L-Cys-Gly的三肽。還原的穀胱甘肽對保持細胞中的氧化還 原條件起著重要作用，同時也是穀胱甘肽S-轉移酶(GST)的必需 的底物。GST作為一種同功酶的總-牛，存在於哺乳動物中，可以調 節進入細胞體內的外來物質的新陳代謝和解毒。通常，GST可以促 進外來物質的解毒(包括抗癌藥物)，但是它也能將某種前體轉化 成有毒物質。同功酶GST Pl-l存在於4艮多癌細月包中，如卵巢、非 小細胞肺、乳房、結腸直腸、胰腺和淋巴組織(75%以上患有乳房 癌、肺癌、肝癌和結腸直腸癌病人的腫瘤樣本都^皮報導表達GST Pl-l )。通常，在用:M"多化學療法藥劑治療的腫瘤中含有更多的GST Pl-l，含有GSTP1-1的癌細胞已經產生了對這些藥劑的抗藥性。
美國專利第5,556,942號披露了化學式如下的化合物以及它們的醯胺、酯和鹽，其中 L為吸電子離去基團；
S義為-S^O)-、 -S(=0)2-、 -S(=NH)-、 -S(=0)(=NH)-、 -S+(C廣C6 烷基)-、-Se(-O)-、 -Se(=0)2-、 -Se(=NH)-，或者為-Se(-0)—NH)-， 或者-0《(=0)-,或者-HN-C(-O)-;
每個R1、 R2和R3 3蟲立i也為H或互不幹4尤(non-interfering )取
代基；
n為0、 1或2; Y選自由
H2,(CH2)f HOOC(CH2)mCH— H2N^H(CH2)mCONHCH2"~ 6oOH ' Ah2 ' COOH
HOOC(CH2)mCHCONHCH2—
和 NH2 組成的組，
其中m為1或2;以及
AAe為通過肽鍵連接到該化合物及其合成物的剩餘物上的胺基酸。
該專利中所公開的化合物對於選擇性治療含有GST同功酶的 靼組織是有益的藥物，同時也提高了骨髓中GM祖細胞的水平。所
Y丫披露的實施例中，L包括那些能夠產生藥物的吸電子離去基團，所 產生的藥物對於有害的細力包具有細胞毒害性，包糹舌氨基^粦酸酯和二 氨基磷酸酯芥子。
TLK286為其中的 一種4b合物，該專利中TLK286亦即TER286, 命名為y -穀氨醯-a -氨基-P - (( 2-乙基隱n,n,n，n畫四(2'-氯)乙基氨 基磷酸酯)磺醯)丙醯-(R)-(-)苯基甘氨酸。TLK286為具有以下化 學式
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以及具有CAS的化合物，該CAS命名為L- Y -穀氨醯-3-[[2-[[雙[雙 (2-氯乙基)氨基]磷醯基]氧基]乙基]石黃醯基]-L-丙氨醯基-2-苯基 -(2R)-甘氨酸。TLK286鹽酸鹽^皮建議的美國通用名為canglustratide 鹽酸鹽(即，康樂斯泰鹽酸鹽)。TLK286是一種抗癌化合物，通過 GSTP1-1和GSTA1-1的作用被活化，釋放出細胞毒素的二氨基磷 酸酯芥子部分。TLK286經過GSTP1-1的活化作用後，在MKK4、 JNK、 p38MAP激酶和caspase 3的活化作用下通過應激反應^f言號^各 徑來誘導細胞凋亡。
在體外，對阿黴素具有抗藥性的M6709人類結腸癌細J包系和 對環磷醯胺具有抗藥性的MCF-7人類乳房癌細胞系，TLK286是更 有歲丈的，這兩種癌細月包系中均過表達(overexpress ) GST P1 -1 ，超 過了它們的親本細胞；而在對於具有高、中、低GSTP1-1水平M7609的鼠科異種移4直物中，TLK286的有效性是與GSTP1-1的水平密切 衝目關的(Morgan et al. Cawcw We&，58:2568(1998))。
TLK286的鹽酸鹽，目前正在評估它在治療卵巢癌、乳房癌、 非小細胞肺癌和結腸直腸癌的多種臨床試驗中的效用。在治癒非小 細胞肺癌患者和卵巢癌患者中，已經證明了它具有重要的單藥劑抗 癌的活性和改進。來自體外細胞培養和瘤活組織切片4企查的證據表 明，TLK286隻於輛、紫杉醇和阿黴素(Rosario et al.， Afo/.屍/2"rw"co/.， 58:167(2000))以及對吉西他濱無交叉抗藥性。採用TLK286治療的 患者對臨床中重要的血液毒性反應很小。
美國專利第5,556,942號中還特別提到的其它化合物TLK231 (TER 231), L-Y-穀氨醯-3-[[2-[[雙[雙(2-氯乙基)氨基]磷醯基] 氧基]乙基]磺醯基]-L-丙氨醯基-甘氨酸，被GSTMla-la活化；TLK 303 ( TER 303 )， L- Y -穀氨醯-3-[[2-[[雙[雙(2-氯乙基)氨基]磷醯 基]氧基]乙基]磺醯基]-L-丙氨醯基-2-苯基-pS)-丙胺酸，被GST Al-l活4b; TLK 296 ( TER 296 )， L-y-穀氨醯-3畫[[2-[[雙[雙(2-氯 乙基)氨基]磷醯基]氧基]乙基]磺醯基]-L-苯丙氨醯基-甘氨酸，被 GSTP1-1活化；以及TLK297 (TER297), L-Y-穀氨醯隱3-[[2畫[[雙 [雙(2-氯乙基)氨基]磷醯基]氧基]乙基]磺醯基]-L-苯丙氨醯基-2-苯基-(2R)-甘氨酸，以及它們的鹽。
將美國專利第5,556,942號所披露的內容，以及參照該申請的 其它文獻所披露的內容，結合於本申請作為參考。
癌症療法正在穩步發展，但是即使是目前最好的療法也不是總 起作用，並且在經過治療後常常就不起作用了，所以急需尋找到改 進的癌症療法。

發明內容
10一方面，本發明提供了 一種哺乳動物特別是人類的複合癌症治
療方法，包括糹會予治療有效量的GST活化的抗癌化合物和治療有效 量的另外一種抗癌治療，即，抗癌治療不是一種採用GST活化的抗 癌化合物進4於的治療(包括化學療法、分子目標療法、生物療法和 放射療法，單獨使用或聯合使用)。
第二方面，本發明提供了 一種用於哺乳動物特別是人類的增強 抗癌療法效力的方法，包糹舌給予採用該抗癌療法治療的哺乳動物治 療有效量的GST活化的抗癌化合物。
第三方面，本發明提供了一種用於抗癌療法的藥物組合物，包 括GST活化的抗癌化合物，另一種抗癌化學療法藥劑、分子目標療 法藥劑或生物療法藥劑中的 一 種或多種，以及I武形劑。
第四方面，本發明^是供了 一種用於抗癌療法的藥用產品或試劑 盒，包括存在於劑型中的GST活化的抗癌化合物，以及也存在於劑 型中的另一種抗癌化學療法藥劑、分子目標療法藥劑或生物療法藥 劑中的一種或多種。
第五方面，本發明提供了一種GST活化的抗癌化合物和另一 種抗癌化學療法藥劑、分子目標療法藥劑或生物療法藥劑的一種或 多種在生產用於治療哺乳動物特別是人類癌症的藥物中的應用。
第六方面，本發明提供了一種GST活化的抗癌化合物在生產 用於採用》丈射療法治療哺乳動物特別是人類癌症的藥物中的應用。
在本發明的優選實施例中(優選的方法、組合物、產品、試劑 盒和應用)，GST活化的抗癌化合物是美國專利第5,556,942號中的 一種化合物，特別為TLK286，或其醯胺、酯、醯胺/酯，或它的鹽， 特別是TLK286的鹽，尤其是TLK286鹽酸鹽，以及這些優選物和優選的另一種抗癌療法在說明書和權利要求2-20的方法特徵中都 做了描述。
在本發明的實施例中，本發明的複合癌症療法不包括TLK 286 和多西他賽兩種藥物耳關合的複合療法；或者包括TLK 286和多西他 賽的兩種藥物聯合的複合療法，其中只包4"舌，TLK 286的劑量為 60-1280 mg/m2,特別是400-1000 mg/m2，多西他賽的劑量為35-100 mg/m2，特別是50-100 mg/m2。


圖1示出了用卡鉑、TLK 286和卡鉑+ TLK 286治療的 OVCAR-3承卩制細月包生長。
圖2示出了用奧沙利柏、TLK 286和奧沙利鉑+ TLK286治療 的DLD-1水卩制細月包生長。
圖3示出了用阿黴素、TLK 286和阿黴素+TLK 286治療的 OVCAR-3抑制細月包生長。
圖4為用多西他賽、TLK286和多西他賽+ TLK 286治療的 MCF-7抑制細月包增殖。
圖5示出了用順柏、TLK 286和順鉑+ TLK 286治療的A-549
承卩制細l包增殖。
圖6示出了用紫杉醇、TLK 286和紫杉醇+ TLK 286治療的 A-549抑制細月包增殖。
圖7示出了用吉西他濱、TLK286和吉西他濱+TLK286治療 的MCF-7抑制細力包生長。圖8示出了用利妥昔單抗、TLK 286和利妥昔單抗+ TLK 286 治 療的RL抑制細力包生長。
圖9示出了用吉非替尼、TLK286和吉非替尼+ TLK286治療 的MX-1抑制細力包生長。
具體實施例方式
GST活化的抗癌化合物
"GST活化的抗癌化合物"是一種包括穀胱甘肽或穀胱甘肽類 似物的化合物，該化合物以化學方法連接到細胞毒素的部分中，因 此在存在一種或多種GST同功酶時，細月包毒素的部分能夠通過分裂 從穀胱甘肽或穀胱甘肽類似物中被釋放出來。
適宜的該化合物包括美國專利第5,556,942號中4皮露的化合物， 化學式為
以及它們的醯胺、酯和鹽，其中 L為細胞毒素的吸電子離去基團；
S乂為-S(-O)-、畫S(0)2畫、-S(=NH)-、 -S(=0)(=NH)-、 -S+Cd-Q 》克基)-、-Se(=0)-、 -Se(=0)2-、 -Se(=NH)-，或者為-Se^O)(:NH)-, 或者-O-C(-O)-,或者-HN-C^O)-;
13每個R1、 112和113獨立為H或互不幹4尤取^基如H、可選取^ 的d-C6烷基(例如，甲基、叔丁基、環己基等)、可選取代的C6-C12 芳基(例如，苯基、萘基、吡啶基等)、可選取代的C -d2芳烷基 (例如，千基、苯乙基、2-吡啶基乙基等)、氰基、卣基、可選取代 的CrQ烷氧基、可選取代的CVd2芳氧基、或者可選取代的C7-CI2 芳氧基，其中這些取代基可以為滷基、-OR、 -SR;以及-NR2，其中 R為H或C廣C4烷基；
n為0、 1或2;
Y選自由
H2N(pH(CH2)rir HOOC(CH2)mCH — H,H(CH2)mCONHCH2—
COOH' " ' COOH
HOOC(CH2)m HCONHCH2—
和 NH2 組成的組，
其中m為1或2;以及
AAe為通過肽鍵連接到該化合物及其合成物的剩餘物上的胺基酸。
在優選實施例中，下面優選物的一種或多種為L為毒素如篦 麻毒素或白喉毒素，可連"l妄的抗癌藥劑如阿黴素或道諾黴素，或者 氨基磷酸酯或二氨基磷酸酯芥子，特別是化學式為 -OP(=0)(NHCH2CH2X)2或-OP(-0)(N(CH2CH2X)2)2的二氨基磷酸酯 芥子，尤其是化學式為-OP(K))(N(CH2CH2X)2)2的二氨基磷酸酯芥 子，其中
X為Cl或Br，特別是C1;S乂為0=S=0;
R"為H， d-Q烷基或苯基，特別是H或苯基，尤其是H; 每個R^單獨地選自H和C廣C6烷基，特別是H; 每個R3單獨地選自H、 d-C4烷基和苯基，特別是H; n為0;
Y-C(-O)畫為Y-穀氨醯、(3-天冬氨醯、穀氨醯、天冬氨醯、(3腳 穀氨醯甘氨醯、P-天冬氨醯甘氨醯、穀氨醯甘氨醯或者天冬氨醯甘 氨醯，特別是Y-穀氨醯；
AAc為甘氨酸、苯基甘氨酸、P-丙胺酸、丙胺酸、苯基丙氨酸、 纈氨酸、4-氨基丁酸、天冬氨酸、組氨酸、色氨酸和酪氨酸，如前 面R/到R"斤述，(S)-或(R)-異構體在苯環上可選取代，優選為甘氨 酸、苯基甘氨酸、P-丙胺酸、苯基丙氨酸或纈氨酸，特別優選為(R)-苯基甘氨酸。
這些化合物適宜的醯胺(氨基化合物)和酯包括將該化合物中 的一個或多個羧基醯胺化或酯化，以便形成d-C6烷基或鏈烯基、 Q-d芳基或CVd2芳烷基醯胺或酯的化合物，其中烷基或芳基可 選地^皮互不幹4尤的取代基取代，如滷基、烷氧基或烷胺基。這些醯 胺和酯可以是單醯胺、二醯胺、或(如果可適用的話)三醯胺、單 酯、二酯或(如果可適用的話)三酯或者混合的醯胺-酯。適宜的鹽 (參見Berge et al.， 5W" 66:1(1971) for a nonexclusive list)
為無4幾石威(如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣)或有才;w鹹(如乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、氨基丁三醇、N-曱基葡糖胺) 與羧基反應形成的鹽，以及無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸 和氯石黃酸)或有才幾酸(如乙酸、丙酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、反丁烯二酸或酒石酸，和鏈烷或芳基磺酸如曱石黃酸、乙磺酸、 苯磺酸、取代的苯磺酸如氯苯磺酸和甲苯磺酸、萘磺酸和取代的萘 磺酸、萘二磺酸和耳又代的萘二-黃酸以及樟腦^黃酸)反應以生成氨基
酸鹽所形成的鹽。還包括混合氨鹽和酯鹽，如氬氧4b物形式以及其
它的溶劑化物和非溶劑化物形式。
狄碼骨
人員熟知的方法以及美國專利第5,556,942號中描述的方法。
一種特別優選的GST活化的抗癌化合物是TLK 286鹽酸鹽。 (整個說明書，提及的TLK 286均指TLK 286鹽酸鹽)
用作4艮多癌症包括卵巢癌、乳房癌、非小細胞肺癌和結腸直腸 癌的單一療法時，TLK 286通過靜脈注射的劑量給予400-1000 mg/m2體表面積，糹會藥為一周一次和三周一次。
用作與多西4也賽(75mg/m2)聯合的一種複合療法時，以3周 的間隔時間給予劑量為500、 750、和960 mg/m2的TLK286。用作 與卡柏耳關合的一種複合療法(AUC5和6mg/mL . min )時，以3-4 周的間隔時間《會予劑量為500、 750、和960 mg/m2的TLK 286。用 作與阿黴素寫關合的一種複合療法(40或50mg/m2 )時，以4周的間 隔時間給予劑量為500、 750、和960 mg/m2的TLK 286。
另一種抗癌療法
"另一種抗癌療法"是指一種不用^皮GST活化的抗癌化合物 治療的抗癌療法，特別是前面實施例中所披露的化合物。這種"另 一種抗癌療法"包4舌典型的化學療法、分子目標療法、生物療法和 》丈射療法。這些療法可以作為單一療法或用在複合療法中。
化學療法藥劑包括烷烴化劑，包括烷基磺酸如甲磺酸丁二醇二酯，亞乙基氨書亍 生物如三胺磅u磷，氮芥子如苯丁酸氮芥、環磷醯胺、雌氮芥、異環 磷醯胺、二氯曱基二乙胺、苯丙氨酸氮芥和尿嘧啶氮介，亞硝基脲 如雙氯乙基亞硝脲、洛莫司汀和鏈脲黴素，三氮烯如達卡巴。秦、甲 千肼和泰莫佐羅，以及鉑化合物如順鉑、卡鉑、奧沙利鉬、賽特4白 和(SP-4-3)-(順)-氨合二氯-[2-甲基嘧啶]鉑(II);
抗代謝物，包括抗葉酸如氨曱葉酸、培美曲塞、雷替曲塞和 三甲曲沙，嘌呤類似物如克拉利平、氯脫氧腺苷、clofarabine (核 苷類似物)、氟達4立濱、巰基噪呤、噴司他丁和石克鳥噤P令，嘧，定類 似物如阿扎胞苷、卡培他濱、阿糖胞苷、依達曲沙、氟尿苷、氟尿 。密p定、吉西j也濱和曲沙4也賓；
天然產物包括抗癌抗菌素抗生素如博來黴素、更生黴素、光 神黴素、絲裂黴素、米託蒽醌、甲基絲裂黴素和蒽環黴素如道諾黴 素(包括道諾黴素脂質體)、阿黴素(包括阿黴素脂質體)、表柔吡 星、去曱氧基柔紅黴素和戊柔比星，酶如L-天冬醯胺酶和PEG-L-天冬醯胺酶，；微管聚合物穩定劑如紫杉烷類(taxanes)紫杉醇和多 西他賽，有絲分裂抑制劑如長春花屬生物鹼長春鹼、長春新鹼、長 春地辛和長春瑞賓，拓樸異構黴I抑制劑如喜樹鹼伊立替康和拓樸 替康，以及拓樸異構黴II抑制劑如安丫啶、依託泊戒和替尼泊戒；
激素和激素類似物，包括男性激素如氟羚甲基睪丸素、和睪 丸激素，抗雄激素如比卡魯胺、去乙醯環丙氯地孕酮、氟他胺和尼 魯米特，芳香酶抑制劑如氨基苯乙哌啶酮、阿那曲唑、依西美坦、 福美司坦和來曲唑，皮質甾類(皮質類固醇)如地塞米松和強的松， 雌激素如己烯雌酚，抗雌激素如氟維司群、雷洛昔芬、它莫西芬和 濤瑞米芬，LHRH激動劑激動劑和拮抗劑如布舍瑞4木、戈舍瑞才木、 亮丙瑞林和曲普瑞林，黃體酮如醋酸甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮，以 及曱狀腺激素如左曱狀腺素和碘曱腺氨酸；以及混雜藥劑，包括六曱蜜胺、砒霜、硝酸鎵、羥基脲、左咪唑、 鄰對二氯苯二氯乙烷、奧曲肽、甲苄肼、蘇拉明、沙利度胺、光能 化合物如曱氧補骨脂素和卟吩姆鈉、以及蛋白黴體抑制劑如
bortezomib (癌症蛋白體氺卩製劑)。 分子目標療法藥劑包4舌
功能治療藥劑，包括基因療法藥劑，抗敏療法藥劑，酪氨酸激 酶抑制劑如類維生素A氫氯化物、吉非替尼、甲磺酸伊馬替尼和 semaxanib (血管生成抑制劑)，以及基因表達調節劑如類維生素A 和rexinoid (激活藥物)，例如阿達帕林、視黃醛(倍克洛丁)、反-維生素A酸、9-順-維生素A酸和N- ( 4-羥苯基)維胺酯；
直4妄表型療法藥劑，包括單克隆抗體如阿來組單抗、貝伐單抗、 西妥昔單抗、替伊莫單抗、利妥昔單抗和曲妥珠單抗，免疫毒素如 吉妥單抗，放射性免疫結合物如1311標記託西莫單抗，以及癌疫苗。
生物療法藥劑包括
幹擾素如OC2a-幹擾素和OC2b-幹擾素，以及白細胞介素如阿地流
律、地尼白介素-2和奧普瑞白介素。
除了上述對癌細月包起作用的藥劑外，癌症療法還包括，床護劑或 附加劑，包4舌細月包^f呆護劑如阿米斯丁、左丙亞胺和美司鈉，膦酸鹽 如帕米膦酸鹽和唑米石粦酸鹽，以及刺激因子如環氧型菌素、
darbeopetin (促紅血球生成素)、非格司亭、聚乙烯化非格司亭和沙 格司亭。
聯合了 GST活化的抗癌化合物的複合抗癌治療方法包括所有 含有採用兩種或多種抗癌療法(抗癌藥劑)的治療方法，如前述實 施例中所述的治療方法和/或放射療法，還可選地包括前述的保護劑和附加劑；以及TLK 286可以力口入到已知的抗癌治療方法中用於治 療各種癌症，如背景4支術中所述的治療方法。
很多複合化學治療方法是本領域公知的，如鉑化合物與紫杉烷 聯合，例如，卡鈿/紫杉醇、卡培他濱/多西他賽、"Cooper治療方法"、 氟二氧嘧咬-左咪唑、氟二氧嘧咬-亞葉酸、甲氨蝶呤-亞葉酸，以 及7>知的治療方法縮寫為ABDIC 、 ABVD 、 AC 、 ADIC 、 AI 、 BACOD 、 BACOP、 BVCPP、 CABO、 CAD、 CAE、 CAF、 CAP、 CD、 CEC、 CF、 CHOP、 CHOP +利妥昔單抗、CIC、 CMF、 CMFP、 CyADIC、 CyVADIC、 DAC、 DVD、 FAC、 FAC-S、 FAM-S、 FOLFOX-4、 FOLFOX - 6、 M - BACOD、 MACOB - B、 MAID、 MOPP、 MVAC、 PCV、 T-5、 VAC、 VAD、 VAPA、 VAP-Cyclo、 VAP-II、 VBM、 VBMCP、 VIP、 VP等等。
4b學療法與分子目標療法、生物療法和方文射療法的複合療法是
本領3或/>知的，包4舌的治療方法如曲妥珠單抗+紫杉醇療法，單獨
使用或進一步與卡鉑聯合，用於治療某些乳房癌，以及用於治療其
它癌症的^艮多諸如此類的其它治療方法；以及"Dublin治療方法" (第1 - 5天間隔16個小時給藥555mg/m2氟尿嘧"定IV,第7天間 隔8小時鄉會藥75mg/m"頃鉑IV，重複6周，在前3周聯合40 Gy 方文射療法，分15次進4亍)和"Michigan療法，，(氟尿嘧口定+順粕+ 長春鹼+放射療法)都可以用於治療食道癌，以及用於治療其它癌 症的4艮多i者如此類的其它治療方法。
一種GST活化的抗癌化合物和另一種抗癌療法的複合治療方法
技術領域：
本發明是一種用於哺乳動物特別是人類的複合抗癌治療方法， 糹會予治療有效量的GST活化的抗癌化合物和治療有效量的另一種 抗癌療法。複合療法是指在進行癌症化學療法的過程中釆用GST活化的 抗癌化合物和另 一種抗癌療法聯合進行治療。該複合療法包括在用 另一種抗癌療法治療之前、進4亍中或之後採用GST活化的抗癌化合 物進行治療。採用GST活化的抗癌化合物治療在治療時間上與另一 種抗癌療法的治療時間是分開的，通常在幾周內，可以在另一種抗 癌療法的治療時間之前或之後，優選的釆用GST活化的抗癌化合物 治療的治療時間與另一種4元癌療法的治療時間坤目差48小時以內， 更優選的在24小時內。
治療有效量是指在治療哺乳動物特別是人類癌症中足以有效 治療癌症的治療量。對哺乳動物癌症的"處理(treating)"或"治 療(treatment)"包4舌下面的一種或多種
(1 )抑制胂瘤(癌瘤)生長，即，阻止其發展；
(2) 防止癌症擴散，即，防止轉移；
(3) 減輕癌症，即，4吏腫瘤消退；
(4) 防止癌症復發，以及
(5) 減輕癌症症習犬。
可以採用本發明的方法有效治療的癌症包括哺乳動物癌症，特 別是人類癌症。能夠採用本發明的方法治療的癌症是對細胞凋亡誘 導物敏感的癌症，特別是那些表達出尤其是過表達出 一種或多種穀 胱甘肽酸S-轉移酶同功酶的癌症。癌症當採用其它的抗癌化合物 或複合癌症化學治療方法(不包括GST活化的抗癌化合物)治療時， 會表達出或過表達出一種或多種穀胱甘肽酸S-轉移酶同功酶，對 於這類癌症採用本發明的方法是特別有效的。這類癌症包括腦癌、 乳房癌、膀胱癌、宮頸癌、結腸和直腸癌、食道癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、胲Jri癌、前列^泉癌和胃癌；白血病如ALL、 AML、 AMML、 CLL、 CML、 CMML和多毛細月包白血病；Hodgkin，s 和非Hodgkin，s'淋巴瘤；間皮瘤、多骨骨逸瘤；以及骨和壽欠症且織惡寸生 毒瘤。特別適用本發明的方法治療，並用TLK 286作為GST活化 的抗癌化合物的癌症，包括乳房癌、卵巢癌、結腸直腸癌和非小細 胞肺癌；以及由於TLK296也能夠被GSTP1-1活化，因此TLK296 對這些癌症同樣4艮有效。其它GST活化的抗癌化合物對這些癌症或 其它癌症的適用，主要取決於治療癌症時月中瘤所表達的GST同功酶 的性質。
本發明的方法包括聯合確定GST活化的抗癌化合物的治療有 效量和另一種抗癌療法的治療有效量。另一種抗癌療法通常是指， 即4吏沒有採用GST活化的抗癌化合物治療時，對於癌症治療也一才羊 具有實用性的抗癌療法，本領域普通l支術人員對於治療 一個具體癌 症能夠決定一種適當的另 一種抗癌療法。當然本發明的複合抗癌療 法在抗癌治療中還沒有採用。伴隨著方文射療法，GST活化的抗癌藥 劑可以;故用作輔助療法或新庫#助療法。
給予治療哺乳動物的GST活化的抗癌化合物的用量應該是指 與另一種抗癌療法複合治療時的治療有效量；同樣，《會予治療哺乳 動物的另一種抗癌療法的用量應該是指與GST活化的抗癌化合物 複合治療時的治療有效量。然而，無論是治療有效量的GST活化的 抗癌化合物還是治療有效量的另 一種抗癌療法都應該〗氐於將它們 單獨作用於哺乳動物時的有效量。 一般在癌症療法中，療法或每種 療法都採用最大耐受劑量，減少劑量只是因為這些療法的毒性或另 一種療法對一種療法的毒性增強。由於TLK286不存在交叉抗藥性， 例如，連同幾種普通的化學療法藥劑，TLK286不存在嚴重的臨床 毒性，特別是嚴重的臨床血液毒性，TLK286在作為單藥劑時基本 可以採用最大耐受劑量，而且另一種抗癌療法的劑量也不需要減 少。實施例IO至實施例12用三種普通抗癌藥劑對此,支了舉例說明。
21儘管不希望受到理論的限制，但是GST活化的抗癌化合物， 特別是GST Pl-l活化的抗癌化合物如TLK 286,與另一種抗癌療 法的複合療法的才幾理為下面的一種或兩種
(1 )當採用公知的抗癌療法如用含鉑化合物和阿黴素療法治 療癌細胞系時，過表達出GSTP1-1;以及GST Pl-l的增加與對該 抗癌療法的^^氐抗力增加有關。由於化合物如TLK 286 #皮GST Pl-l 激活用以釋放(癌)細胞毒性的二氨基磷酸酯部分，已經用另 一種 抗癌療法治療的癌細力包將會含有升高水平的GSTP1-1,進而會^是高 這些細胞中TLK286的活性，增加其細胞毒性。因此，給予用GST 活4b的4元癌4匕合物如TLK 286和另一種4元癌療法的複合療法治療 要比單獨使用每一種方法更有效；以及
(2 )化合物如TLK 286被GST Pl-l活化，活化作用是由TLK 286和酶的活性部分交互作用完成的。交互作用會限制酶交互作用 的能力，並且4吏其它的抗癌藥劑解毒，否則這些抗癌藥劑是GST Pl-l解毒，所以有效地增加了這些其它抗癌藥劑的細胞毒性。因此， 採用一種GST活化的抗癌化合物如TLK 286和另一種抗癌療法的 複合療法治療要比單獨〗吏用每一種方法更有戔文。
TLK 286同其它抗癌療法相互作用的結果在本申請後面的實施 例中^f故了舉例說明。
作為^皮GST活4匕的抗癌化合物，TLK 286的適宜劑量為大約 60-1280 mg/m2體表面積，特別是500-1000 mg/m2。糹合藥劑量可以間 隔1 - 35天；例4口，間隔1 - 5周，劑量約500 — 1000 mg/m2,淨爭別 是間隔l、 2、 3或4周，或者可以更高的頻率包4舌一天一次持續幾 天(如5或7天)，每2、 3或4周重複，或者進行為期6-72小時 的持續輸注，每2、 3或4周重複；這種劑量的彈性容易與現在釆用的抗癌療法形成複合療法。其它GST活化的抗癌化合物的適宜劑 量和給藥頻率是本領域普通技術人員容易確定的。
其它抗癌療法的適宜劑量為該療法已經建立的劑量，如前面背 景技術中列出的文獻所描述的。
劑量是隨著療法變化的例如，卡培他濱(2500mg/m2， 口服) 一天服用兩次，服用兩周，停用 一周，曱磺酸伊馬替尼(400或600mg/ 天，口服)每天服用，利妥昔單抗為每周服用，紫杉醇(135-175 mg/m2)和多西4也賽(60- 100mg/m2)為每周到每三周給藥，卡柏 (4-6 mg/mL . min )每三到四周鄉會藥一次(儘管這些劑量可以分 開，間隔幾天給藥)，亞硝基脲烷化劑如雙氯乙基亞硝脲(卡氮芥) 為每6周給藥一次。放射療法可以每周進行(或者甚至可以分成更 小劑量，每天進行給藥)。
癌症療法領i或的普通^支術人員對於一個特定的癌症和疾病階 段，不用經過過多的試驗，依靠個人的知識和本申請所公開的內容， 就能夠確定GST活化的抗癌化合物的治療有效量和另一種抗癌療 法的治療有效量。
GST活化的抗癌化合物和另一種抗癌療法可以採用任何適合 淨皮治療癌症和癌症條件性質的路線。治療路線包括，^旦不限於，通 過注射治療包括靜脈注射、腹膜內注射、肌肉注射和皮下注射，以 及通過經黏膜或經皮膚遞送，通過局部應用、鼻噴入法和栓劑等等， 也可以口力艮給藥。劑型可選地為脂質體劑型、感光乳、設計成藥物 穿過黏膜的劑型或經皮膚的劑型。每種治療方法已經找到適用的劑 型,例如，在i em/"gfow中,77ze iSWewce awt/屍ra"/ce 。/"屍/zar附ac》 20th ed., A. Gennaro, ed.， Lippincott Williams & Wilkins， Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A，代表性的劑型或者為口月良(用於化合物如卡培 他濱)或者為用於靜脈注射的溶液。具有代表性的劑型為片劑(用於口力艮給藥)、用於靜3永注射的溶液和類似用於^M永注射的溶液用
於再生的凍幹4分末。劑型中含有GST活化的抗癌化合物，另一種化 學療法藥劑、分子目標療法藥劑和/或生物療法藥劑也包含在劑型 中，如，在普通的外包裝中將它們包裝在一起。
特別有益的複合療法是含有TLK286的複合治療方法與一種 鉬4匕合物聯合如卡柏或順鈿，進一步可以可選i也與吉西4也濱或紫杉 烷如多西他賽或紫杉醇聯合；與吉西他濱耳關合；與紫杉烷聯合；與 蒽環黴素如阿黴素或阿黴素脂質體聯合；與奧沙利鉑聯合，進一步 可選地與卡培他濱或氟尿嘧梵/亞葉酸聯合；以及與吉西他濱或4白化 合物如卡鉑或順賴聯合，進一步與長春花屬生物鹼如長春瑞賓聯 合。從體外和後面治療實施例可以看出，TLK286連同很多其它癌 症療法可以增加療,丈，如前所述，通常，TLK286或其它GST活4b 的抗癌化合物可以加入到現有的抗癌療法中。
體外實施例
下面舉例說明了體外一種GST活化的抗癌化合物TLK 286與 一種其他抗癌化合物聯合治療人類癌細胞的有益效果。測定的每種 TLK 286和其他抗癌藥劑在人體中表現出了抗癌活性，結果驗證了 在人類癌症化學療法中的有效性。
癌細胞系。人類癌細胞系A549(肺癌)、DLD-1 (結腸直腸癌)、 HT29 (結腸直腸腺癌)、K-562 (慢性骨髓白血病)、MCF-7 (乳腺 癌)、MG-63 (骨肉瘤)、OVCAR-3 (卵巢癌)以及RL (非-Hodgkin，s 細胞淋巴瘤)可以從美國維吉尼亞馬納薩斯的美國典型菌種收藏所 獲得。人類乳腺癌細胞系MX-1可以從美國馬裡蘭Bethesda的國家 癌症協會獲得。抗癌化合物。吉非替尼和TLK286由Telik製備。卡鉑、順柏、 阿黴素和紫杉醇可以從美國密蘇裡州聖路易sigma-Aldrich化學公 司獲得。多西他賽可以從Aventis製藥有限公司獲得，吉西他濱可 以從Eli lilly 7>司獲得，奧沙利柏可以從Sanofi-Synthelabo有限乂> 司獲得，單克隆抗體IDEC-C2B8 (rituxan)可以從IDEC製藥^^司 獲得。
分析方法。所有分析都在用三重測定口中進行，同時進行溶劑 控制。細胞生長程度由溶劑控制口的信號的百分數表示。這些方法 由標準偏差作為誤差進行計算並用圖表表示。
實施例1: TLK 286鹽酸鹽和卡賴
人類卵巢癌細月包系OVCAR-3以4x 14細胞/mL， 150juL/口 (well) 的速度4妾種，經過4-5小時吸附在口上。然後，以50juL/口的速度 加入稀釋的化合物或溶劑對照。單獨溫育TLK286和與卡鉑一起聯 合溫育至接近六倍數量的細胞，細胞的發育能力由Wst-l分析方法 測定，該方法中平皿釆用新陳代謝的染料Wst-l (美國印地安那州 印第安納波利斯Roche Diagnostics公司)脈衝，溫育l-2小時。每 個多口平JDL間隔30分鐘記錄幾次，以確保測定的線性。在採用固 定比率和不同比率的各種研究設計中，將TLK286與卡鉑聯合與單 獨採用兩種化合物進4於比闢交，細胞毒性顯著增強。結果可以釆用來 自Biosoft的帶有"CalcuSyn"程序的聯合指數(CI)方法進行進一 步分析。CI值小於1表示協同，等於1表示有附加影響，大於1表 示具有拮抗作用。重複試驗的分析結果表明TLK286與卡鉑聯合的 CI平均值小於l, 一般為協同。圖1示出了 TLK286 (3.1 nM,大 約IC3Q)和卡鉑(濃度在大約1.85-4MM之間，/人幾乎無影響到幾 乎達到最大抑制)的活性，明顯地說明了聯合的有益效果。實施例2: TLK286和奧沙利鉑
人類結腸癌細胞系DLD-1以4x 14細胞/mL， 150juL/口的速 度接種，並且使其附著在口上過夜。然後以50juL/口的速度加入稀 釋的化合物或溶劑對照。單獨溫育TLK 286和與卡鉑一起聯合溫育 至接近八倍數量的細胞，細胞的發育能力由細胞Titer-Glo分析方法 測定(美國威斯康星州麥迪遜市Promrga />司)，才艮據該分析試劑 盒i兌明書進4亍測定。在不同的研究i殳計中，採用相等的效力和不同 的比率，將TLK 286與奧沙利鉑聯合與單獨採用兩種化合物進行比 較，細胞毒害性顯著增強。結果可以採用來自Biosoft的帶有 "CalcuSyn"程序的聯合指數(CI)方法進4亍進一步分析。CI值小 於1表示協同，等於1表示有附加影響，大於1表示具有拮抗作用。 重複試驗的分析結果表明TLK 286與奧沙利鉑聯合的CI平均值小 於l, 一a殳為協同。圖2示出了 TLK286 (9juM,大約IC20 )和奧 沙利鉑(濃度在大約l-25juM之間，/人幾乎無影響到幾乎達到最大 抑制)的活性，明顯地說明了聯合的有益效果。TLK286和奧沙利 柏對DLD-1細胞生長的協同抑制與同時用藥或分先後次序用藥(或 者先用TLK286或者先用奧沙利鉑)無關，但是在奧沙利鉑之前使 用TLK286會產生最大的協同作用。TLK286和奧沙利鉑也可以在 人類結腸直腸癌細胞系HT-29中進行分析測定，同樣可以看到該聯 合的有益歲丈果。
實施例3: TLK286和阿黴素
阿黴素作為一種DNA插入劑能夠防止DNA和RNA合成並且 侵襲拓樸異構酶II。阿黴素還能夠改變膜的流動性並且產生半醌自 由基。人類慢性骨髓白血病細胞系K-562、骨肉瘤細胞系MG-63和 卵巢癌細胞系OVCAR-3分別由TLK 286單獨溫育和連與阿黴素聯 合溫育，並且測定細月包的發育能力。結果可以採用來自Biosoft的 帶有"CalcuSyn"程序的聯合指數方法進行分析。測定濃度為10
26十辦同作用。所有 三個細月包系的數據表明TLK 286和阿黴素以固定和不同比率聯合 基於所有的分析數據點都能起到附加的增效作用。圖3示出了 TLK 286 ( 1.7juM,大約Ido)和阿黴素(濃度在大約8-40juM之間， 從幾乎無影響到幾乎達到最大抑制)在OVCAR-3細胞中的活性， 明顯地說明了聯合的有益效果。
實施例4: TLK286和多西他賽
由於多西他賽在很大程度上能夠抑制人類乳房癌細胞系 MCF-7細胞的生長，因此採用細胞增殖分析方法。MCF-7以4 x 104 細月包/mL, 150 ju L/口的速度4妄種，經過4到5小時吸附在口上。然 後以50 ju L/口的速度加入稀釋的化合物或溶劑對照。單獨溫育TLK 286以及與卡鉑一起聯合溫育至接近細胞數量的一倍，細胞增殖由 BrdU (化學螢光)方法測定，採用BrdU (美國印地安那州印第安 納;皮利其斤市Roche Diagnostics 7〉司)才示i己過夜。it分神斤在DNA合 成中基於結合的BrdU是一種胸腺密咬核苷的類似物。BrdU的結合 反映了細胞增殖的程度，然後用ELISA試劑盒(同樣來自Roche Diagnostics公司)測定了結合的BrdU數量。根據聯合指標方法對 結果進4亍分析。採用以固定和不同比率的TLK 286和多西4也賽進4亍 聯合的數據可以起到附加的增效作用。圖4示出了 TLK 286 (3.3 juM,大約IC40)和多西他賽(濃度在大約0.8-3 nM之間，從幾乎 無影響到大約達到60%的抑制)的活性，明顯地說明了聯合的有益 效果。
實施例5: TLK 286和順柏
在人類肺癌細;^包系A-549中測定TLK 286和順鉬，採用同實施 例4中的相4以的方法。圖5示出了 TLK286 (4juM,大約IC50 )和順鉑(濃度在大約0.5-8 MM之間，從幾乎無影響到幾乎達到最大 抑制)的活性，明顯地it明了聯合的有益效果。
實施例6: TLK286和紫杉醇
在人類肺癌細月包系A-549中測定TLK 286和紫杉醇，採用與實 施例4中的相似的方法。圖6示出了 TLK286(6/aM)和紫杉醇(濃 度在大約1-6 nM之間，乂人幾乎無影響到幾乎達到最大抑制)的活 性，明顯地示出了耳關合的有益效果。TLK286和奧沙利鉑也可以在 人類卵巢癌細胞系OVCAR-3中進行分析測定，同樣可以看到該聯 合的有益效果。
實施例7: TLK286和吉西他濱
在人類乳房癌細胞系A-549中測定TLK 286和吉西他濱，採用 與實施例1中相似的方法。圖7示出了單獨及聯合起來的TLK286 和吉西4也濱的活性，濃度在大約0.1和4 ICso之間，明顯;也i兌明了 耳關合的有益效果。
實施例8: TLK286和利妥昔單抗
在人類非Hodgkin，s B細胞淋巴瘤細胞系RL中測定TLK 286 和利妥昔單抗，採用與實施例2中的相似的方法。圖8示出了 TLK 286 ( 4.6 |a M,大約IC25)和利妥昔單抗(濃度在大約0.01-3 M g/mL 之間，從幾乎無影響到幾乎達到最大抑制)的活性，明顯地說明了 聯合的有益效果。
實施例9: TLK286和吉非替尼
在人類乳房癌細胞系MX-1中測定TLK286和吉非替尼，採用 與實施例2中的相似的方法。圖9示出了 TLK 286 (濃度在大約
2812-200 juM之間，從幾乎無影響到幾乎達到最大抑制)和吉非替尼 (2.0juM，大約IC3o)的活性，明顯地示出了聯合的有益效果。
治療實施例
以下實施例示出了與另一種抗癌療法結合的用於TLK 286 (GST活化的抗癌化合物)的給藥方案。
實施例10:在非小細胞肺癌中採用TLK 286和多西他賽複合
療法
在臨床研究中，登記了 46位患有階段IIIB或階4爻IV非小細胞 肺癌的患者，其中20位患者可用於評價臨時分析。20位患者中， 所有患者對鉑化合物都有抗藥性或對其不起反應，16位對紫杉醇具 有抗藥性或對其不起反應，4艮多患者對其它的化學療法無反應，包 括吉西他濱、培美曲塞、EFGR抑制劑如埃羅替尼鹽酸鹽和吉非替 尼，以及血管抑制素(angiostatins)。 TLK 286靜脈注射的開始用量 為500mg/m2體表面積，30分鐘後，靜脈注射多西他賽，用量為75 mg/m2。 TLK 286用量可以增加到750 mg/m2，進一步可以增力口到 960 mg/m2。在20位患者中，3位患者TLK 286的用量為500 mg/m2， 3 4立患者的用量為750 mg/m2,而14^f立患者的用量為960 mg/m2， 每個病例中多西他賽的用量均為75 mg/m2。在TLK 286用量為960 mg/m2的14位患者中，釆用RECIST (實體瘤反應評估標準)標準， 4位患者表現出有部分反應，而5位患者表現出病情穩定；所有TLK 286用量為750 mg/m2的3位患者和1位用量為500 mg/m2患者表現 出病情穩定。研究還在進行中，間隔三周給藥，研究明顯地說明了 聯合的有益效果。實施例11:在卵巢癌中採用TLK 286和卡鉑複合療法
在臨床研究中，登記了 13位轉移性卵巢癌患者，其中8位患 者可以用於評價臨時分析。在8位患者中，6位患者對鉑抗癌化合 物有抗藥性或對其不起反應，所有人都對紫杉醇有抗藥性或對其不 起反應，很多人對其它的化學療法無反應，包括阿黴素脂質體、吉 西他濱和拓樸替康。TLK 286靜脈注射的用量為500 mg/m2體表面 積，30分鐘後，靜月永注射卡鉑，用量為5或6 mg/mL min。在8 位患者中，1位患者表現出完全性反應，4位患者表現出部分反應， 2位患者表現出病情穩定。研究還在進行中，間隔3或4周給藥， 包括TLK 286劑量增加，研究明顯地i兌明了聯合的有益效果。
實施例12:在卵巢癌中採用TLK 286和阿黴素脂質體複合療
法
在臨床研究中，登記了 17位轉移性卵巢癌患者，其中13位患 者可以用於評價臨時分析。在13位患者中，所有人對鉑抗癌化合 物有抗藥性或對其不起反應，9位患者都對紫杉醇有抗藥性或對其 不起反應，4艮多人對其它的化學療法無反應(現有的4匕學療法的中 值悽t為2 )。 TLK 286靜脈注射的開始用量為500 mg/m2體表面積， 30分鐘後，靜脈注射阿黴素脂質體，用量為40 mg/m2。 TLK 286 用量可以增加到750mg/m2，進一步可以增加到960 mg/m2,而阿黴 素脂質體的用量可以增加到50 mg/m2。在17位患者中，3位患者 TLK 286的用量為500 mg/m2， 3位患者的用量為750 mg/m2， 4位 患者的用量為960mg/m2,每個病例中阿黴素脂質體的用量均為40 mg/m2，還有7位患者TLK 286的用量為960 mg/m2以及阿黴素脂 質體的用量為50 mg/n^。在3位患者可用於評價的TLK286用量為 960 mg/m2、阿黴素脂質體的用量為50 mg/mS患者中，1位患者表 現出了部分反應，1位患者病情穩定；3位可用於評價的TLK 286 用量960 mg/m2、阿黴素脂質體用量40 mg/m2患者中的2位，3位TLK 286用量750 mg/m2、阿黴素脂質體用量40 mg/m2患者中的1 位，以及3位TLK 286用量500 mg/m2、阿黴素脂質體用量40 mg/m2 患者中的1位，表現出了病情穩定。研究還在進行中，間隔4周給 藥，研究明顯地說明了聯合的有益效果。TLK 286與其它抗癌療法的^^合療法TLK 286靜脈注射的開始用量為500 mg/m2， 30分鐘後，靜脈 注射奧沙利鉑，用量為治療有效量如85 mg/m2。 TLK286用量可以 增加到850 mg/m2,進一步可以增加到1280 mg/m2，奧沙利粕的劑 量可以不同。這種複合療法間隔2周給藥。TLK 286靜月永注射的開始用量為500 mg/m2，間隔三周鄉會藥， 伴隨著口服卡培他濱，用量為治療有效量如1250 mg/m2,每天兩次， 服用14天，接下來的七天不服用。TLK 286用量可以增加到750 mg/m2,進一步可以增加到960 mg/m2,卡結_他濱的劑量也可以不同。TLK 286靜脈注射的開始用量為400 mg/m2，間隔2周給藥， 30分鐘後，靜脈注射氟尿嘧啶，用量為治療有效量如12 mg/Kg, 氟尿嘧咬給藥4天後補充亞葉酸。TLK 286用量可以增加到700 mg/m2,進一步可以增加到1000mg/m2，氟尿嘧，定的劑量也可不同。其它GST活化的化合物也可以採用本發明相似的方法。不同 的其它抗癌療法也可以採用本發明相似的方法，如其它化學療法、 分子目標療法、生物療法和力文射療法。以上所述4義為本發明的優選實施例而已，並不用於限制本發 明，對於本領域的技術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。 凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進 等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
權利要求
1.一種用於抗癌治療的藥物組合物，包括康樂斯泰(canglustratide)或其鹽，賦形劑，以及另一種抗癌化學療法藥劑，其中所述另一種抗癌化學療法藥劑是一種不是多西他賽的天然產物。
2. 根據權利要求1所述的組合物，其中，所述另一種抗癌化學療法藥劑是博來黴素、更生黴素、光神黴素、絲裂黴素、米託蒽醌、曱基絲裂黴素、道諾黴素、道諾黴素脂質體、阿黴素、阿黴素脂質體、表柔吡星、去甲氧基柔紅黴素、戊柔比星、L-天冬醯胺酶、PEG-L-天冬醯胺酶、紫杉醇、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞賓、伊立替康、拓樸替康、安丫咬、依託泊甙、替尼泊戒。
3. 根據權利要求1或2所述的組合物，其中，所述康樂斯泰或其鹽為康樂斯泰鹽酸鹽。
4. 一種用於抗癌治療的藥用產品，包括康樂斯泰或其鹽，以及另一種抗癌化學療法藥劑，其中所述另 一種抗癌化學療法藥劑是一種不是多西〗也賽的天然產物。
5. 根據權利要求4所述的產品，其中，所述另一種抗癌化學療法藥劑是博來黴素、更生黴素、光神黴素、絲裂黴素、米託蒽醌、甲基絲裂黴素、道諾黴素、道諾黴素脂質體、阿黴素、阿黴素脂質體、表柔吡星、去甲氧基柔紅黴素、戊柔比星、L-天冬醯胺酶、PEG-L-天冬醯胺酶、紫杉醇、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞賓、伊立替康、拓樸替康、安丫咬、依託泊戒、替尼泊戒。
6. 根據權利要求4或5所述的產品，其中，所述康樂斯泰或其鹽為康樂斯泰鹽酸鹽。
7. —種用於抗癌治療的藥物試劑盒，包括存在於劑型中的康樂斯泰或其鹽，以及也存在於劑型中的另 一種抗癌化學療法藥劑，其中所述另一種抗癌化學療法藥劑是一種不是多西他賽的天然產物。
8. 才艮據4又利要求9所述的藥物試劑盒，其中，所述另一種抗癌化學療法藥劑是博來黴素、更生黴素、光神黴素、絲裂黴素、米託蒽醌、曱基絲裂黴素、道諾黴素、道諾黴素脂質體、阿黴素、阿黴素脂質體、表柔吡星、去甲氧基柔紅黴素、戊柔比星、L-天冬醯胺酶、PEG-L-天冬醯胺酶、紫杉醇、長春石鹹、長春新鹼、長春地辛、長春瑞賓、伊立替康、拓樸替康、安丫啶、依4乇泊甙、替尼泊甙。
9. 根據權利要求7或8所述的藥物試劑盒，其中，所述康樂斯泰或其鹽為康樂斯泰鹽酸鹽。
10. 根據權利要求7或8所述的藥物試劑盒，其中，所述劑型被包裝在普通的外包裝中。
11. 根據權利要求9所述的藥物試劑盒，其中，所述劑型被包裝在普通的外包裝中。
12. 康樂斯泰或其鹽和另一種抗癌化學療法藥劑在生產用於人類體內癌症聯合治療藥物中的應用，其中所述另一種抗癌化學療法藥劑是一種不是多西他賽的天然產物。
13. 4艮據權利要求12所述的應用，其中，所述另一種抗癌化學療法藥劑是博來黴素、更生黴素、光神黴素、絲裂黴素、米託蒽醌、甲基絲裂黴素、道諾黴素、道諾黴素脂質體、阿黴素、阿黴素脂質體、表柔吡星、去甲氧基柔紅黴素、戊柔比星、L-天冬醯胺酶、PEG-L-天冬醯胺酶、紫杉醇、長春^成、長春新鹼、長春地辛、長春瑞賓、伊立替康、拓樸替康、安丫梵、依託泊戒、替尼泊甙。
14. 根據權利要求12或13所述的應用，其中，所述康樂斯泰或其鹽為康樂斯泰鹽酸鹽。
全文摘要
本發明公開了一種哺乳動物特別是人類的複合癌症治療方法，其通過給予一種治療有效量的GST活化的抗癌化合物和治療有效劑量的另一種抗癌療法進行治療。公開了用於該方法的藥物組合物、產品和試劑盒。公開了一種GST活化的抗癌化合物在生產用於該方法的藥物中的應用。公開了一種用於哺乳動物特別是人類增強抗癌治療的方法，包括給予用該抗癌治療方法進行治療的哺乳動物治療有效量的GST活化的抗癌化合物。公開了GST活化的抗癌化合物在生產用於該方法的藥物中的應用。GST活化的抗癌化合物優選為美國專利第5,556,942號中的化合物，更優選為TLK286，特別是鹽酸鹽。
文檔編號A61K31/337GK101590229SQ20091014305
公開日2009年12月2日 申請日期2003年11月14日 優先權日2002年11月15日
發明者史蒂文·R·修, 華 徐, 蓋爾·L·布朗, 詹姆斯·G·凱克 申請人:泰立克公司