吸入用粉的製作方法

2023-05-18 17:44:56

吸入用粉的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種有效成分分布均勻且具有良好的分散性的吸入用粉的製作方法。本發明所涉及的吸入用粉的製作方法包括第1混合工序和第2混合工序，其中，第1混合工序為：在粉碎介質的存在下攪拌第1有效成分和載體，粉碎分解該第1有效成分的同時，將其與載體混合，而得到載體和第1有效成分的混合物；第2混合工序為：在由第1混合工序所得到的混合物中添加微粒粉體，在粉碎介質的存在下對其進行攪拌混合。
【專利說明】吸入用粉的製作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種吸入用粉的製作方法。更詳細地講，本發明為:在製作吸入用粉時，將凝集性較高的有效成分和載體攪拌混合後，混合攪拌微粒粉體，從而抑制有效成分的凝集，平均分布該有效成分，得到具有良好的分散性的吸入用粉。
【背景技術】
[0002]在日本發明專利公報特表2010-533697號(專利文獻I)中公開有一種乾粉藥劑及其製作方法。該製作方法為:分別準備多種有效成分的粉末，與載體混合，然後，再對混合有載體的多種有效成分進行混合(專利文獻I中的段落【0021】，圖1)。
[0003]在日本發明專利公報特表2006-515830號(專利文獻2)中公開有一種吸入用乾粉組合物的製作方法。該方法通過將載體和第I粒狀吸入藥物成分混合之後，混合第2粒狀吸入藥物成分，從而來製作吸入用乾粉組合物。另外，在專利文獻2中，沙美特羅(Salmeterol)被作為第2粒狀吸入藥物成分。
[0004]在日本發明專利公報特表2004-507343號(專利文獻3)中公開有一種微粉碎顆粒。在該專利文獻3中公開有一種在混合固定基材和多個小顆粒狀物質的同時使用研磨珠(研磨體)對其進行粉碎的方法。
[0005]在日本發明專利公報特表2009-519972號(專利文獻4)中公開有一種肺部給藥或鼻腔給藥用藥物的製作方法。該方法通過將製劑的顆粒和賦形劑顆粒材料混合，並由球磨機粉碎該混合物，從而來製作藥劑。
[0006]【專利文獻I】日本發明專利公報特表2010-533697號
[0007]【專利文獻2】日本發明專利公報特表2006-515830號
[0008]【專利文獻3】日本發明專利公報特表2004-507343號
[0009]【專利文獻4】日本發明專利公報特表2009-519972號
[0010]當根據上述專利文獻I~4所公開的方法來製作乾粉吸入組成物時，會出現如下問題:有效成分分布不均，所得到的組成物的分散性不佳。

【發明內容】

[0011]鑑於上述情況，本發明的目的在於，提供一種有效成分分布均勻且具有良好的分散性的吸入用粉的製作方法。
[0012]本發明是基於以下認識而作出的:在製作含有I種以上的有效成分的吸入用粉時，攪拌混合第I有效成分和載體，得到混合物後，將微粒狀的粉體與該混合物混合攪拌，從而能夠抑制有效成分的凝集，使該有效成分均勻分布，而且，能夠得到具有良好的分散性的吸入用粉。
[0013]本發明的第I方面涉及一種吸入用粉的製作方法。該製作方法包括第I混合工序和第2混合工序。第I混合工序為:在粉碎介質的存在下攪拌第I有效成分和載體，粉碎分解該第I有效成分的同時，使其與載體混合。採用該工序能夠得到載體和第I有效成分的混合物。第2混合工序為:在由第I混合工序所得到的混合物中添加微粒粉體，在粉碎介質的存在下對其進行攪拌混合。吸入用粉的製作方法除包括上述工序外，還可以適當包括分類工序，另外，也可以適當地包括通常的吸入用粉的製作方法中公知的工序。
[0014]經過上述工序製作出來的吸入用粉形成為如下結構:微粒粉體附著在載體顆粒的表面上、第I有效成分通過該微粒粉體附著在該載體顆粒的表面上的結構、微粒粉體和第I有效成分凝集而成的物質附著在載體上。因此，由於採用上述結構使第I有效成分的分布極為均勻，因而使該吸入用粉具有極其良好的分散性。
[0015]本發明的吸入用粉的製作方法的優選方式為:在所述第I混合工序中還混合與第I有效成分不同的第2有效成分。
[0016]本發明的吸入用粉的製作方法的優選方式為:在在所述第2混合工序中還混合與第I有效成分不同的第2有效成分。
[0017]本發明的吸入用粉的製作方法的優選方式為:第I有效成分的自凝集性比第2有效成分的自凝集性高。
[0018]本發明的吸入用粉的製作方法的優選方式為:第I有效成分為昔美酸沙美特羅，第2有效成分為丙酸氟替卡松。
[0019]本發明的吸入用粉的製作方法的優選方式為:微粒粉體的平均顆粒直徑為載體的平均顆粒直徑的1/50以上1/5以下。載體和微粒粉體為糖類或糖醇，二者的組成既可以相同又可以不同。
[0020]本發明的吸入用 粉的製作方法的優選方式為:粉碎介質為研磨珠。
[0021]【發明效果】
[0022]根據本發明，可以提供一種有效成分分布均勻且具有良好的分散性的吸入用粉的製作方法。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0023]圖1是表示由實施例1所得到的吸入用粉的SEM圖片。
[0024]圖2是表不市場上所銷售的吸入用粉的SEM圖片。
【具體實施方式】
[0025]下面說明本發明的【具體實施方式】。本發明涉及一種吸入用粉的製作方法。吸入用粉為能夠吸入的藥劑。如日本發明專利公報特表2011-503058號公開所示，吸入用粉為用吸入器提供(給藥)給患者的藥劑。吸入器用於在治療包括哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、氣腫及鼻炎的呼吸系統疾病時使用。另外，吸入器用於在通過口腔或鼻腔對患者提供包括鎮痛劑以及激素的藥物時使用。吸入器例如為乾粉吸入器(DPI)、加壓式計量劑量吸入器(PMDI)以及噴霧器(nebulizer)。在本發明中，優選吸入器為乾粉吸入器。吸入用粉例如為吸入器用乾粉以及乾粉(dry powder)。
[0026]該製作方法包括第I混合工序(步驟101)和第2混合工序(步驟102)。
[0027]第I混合工序為:在粉碎介質的存在下攪拌第I有效成分和載體，粉碎分解第I有效成分的同時，將其與載體混合。採用該工序能夠得到載體和第I有效成分的混合物。另外，採用該工序能夠在粉碎分解第I有效成分的同時，使其附著在載體的表面上。在第I混合工序中，除含有第I有效成分和載體以外，還可以含有公知的藥學上使用的藥劑。該藥學上使用的藥劑例如為添加劑、潤滑劑、酸度調節劑、色素、清涼劑、遮味劑、甜味劑、抗靜電劑、吸收促進劑以及賦形劑。這些藥劑也可以在第2混合工序中添加，或者在第2混合工序之後的工序中添加。另外，也可以在第I混合工序中添加第2有效成分，或者在第2混合工序中添加第2有效成分。還有，可以在第I或者第2混合工序中添加第3或第4、5、6…有效成分。 [0028]第I有效成分為由乾粉吸入器所提供(給藥)的有效成分。第I有效成分例如包括呼吸系統疾病的治療藥物，或者鎮痛劑及激素(Hormon)，該呼吸系統疾病包括哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、氣腫及鼻炎。第I有效成分例如為類固醇、β 2受體激動劑及抗膽鹼能化合物。優選第I有效成分為受體激動劑或者抗膽鹼能化合物。β2受體激動劑例如為沙美特羅、福莫特羅、班布特羅、卡莫特羅、茚達特羅、3- (4- { [6- ({(2R)-2-[3-(甲醯)_4_羥基苯基]-2-羥乙基}氨基)已基]氧}-丁基)-苯磺醯胺以及3- (4- {[6- ({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-甲基)苯基]乙基}氨基)-已基]氧} 丁基)苯磺醯胺。抗膽鹼能化合物例如為異丙託溴銨、噻託溴銨、氧託、託特羅定、吖啶、格隆。這些藥劑可以為藥學上所容許的鹽、也可以為藥學上所容許的溶劑化物，還可以為藥學上所容許的衍生物。藥學上所容許的鹽例如為酸鹽及滷化物(例如、氯化物、溴化物及氟化物)。第I有效成分的具體例子為昔美酸沙美特羅。
[0029]吸入用粉中所含有的第I有效成分的顆粒直徑例如為0.1 μ m以上10 μ m以下，另外，也可以為0.5μπι以上5μπι以下，還可以為Iym以上4 ym以下。作為第I混合工序的原料的第I有效成分的顆粒直徑例如為0.1 μ m以上20 μ m以下,另外，也可以為I μ m以上10 μ m以下,還可以為2μηι以上4μηι以下。
[0030]作為第I有效成分的含有量，只要該第I有效成分的含有量為有效量即可。第I有效成分的含有量例如為吸入用粉的重量的0.01%以上10%以下，也可以為吸入用粉的重量的0.1%以上5%以下。
[0031]載體例如為糖類、糖醇、糖類和糖醇的混合物、這些物質的在藥學上所容許的鹽、這些物質的在藥學上所容許的溶劑化物以及這些物質的在藥學上所容許的衍生物。糖類例如為葡萄糖、半乳糖、D-甘露糖、阿糖、山梨糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖和海藻糖。糖醇類例如為甘露醇、麥芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、肌醇及赤蘚糖醇。糖類為如上所述的單糖類、雙糖類及多糖類中的哪種都可以。載體的優選例子為乳糖。
[0032]吸入用粉中所含有的載體的顆粒直徑(粒子徑)例如為10 μ m以上200 μ m以下，另外，也可以為50 μ m以上150 μ m以下，又可以為60 μ m以上100 μ m以下，還可以為65 μ m以上90 μ m以下。在第I混合工序中，作為原料的載體的顆粒直徑例如為15 μ m以上300 μ m以下。
[0033]吸入用粉中所含有的載體的量為吸入用粉重量的50%以上99%以下，另外，也可以為吸入用粉重量的60%以上99%以下，還可以為吸入用粉重量的80%以上95%以下。
[0034]粉碎介質可以適當地採用粉碎裝置中所使用的公知的介質。粉碎介質例如為研磨珠。對於研磨珠的種類、形狀及大小適當地調整即可。粉碎介質在哪一工序之後去除都可以。為了去除研磨珠，使用篩孔比研磨珠小的篩子過篩即可。
[0035]攪拌裝置為收裝、攪拌、混合作為攪拌對象的成分和粉碎介質的裝置。由於攪拌裝置為人們公知的一種裝置，因而可以適當地使用公知的攪拌裝置。攪拌裝置的優選例子為不產生剪應力的攪拌裝置。該攪拌裝置例如為烘乾攪拌機(例如參照日本發明專利公開公報特開2009-215310號)。具體的攪拌裝置的例子為三維混合機(TURBULAMIXER)。混合機例如為日本發明專利公開公報特開2009-279558號所公開的、在用於將粉體材料傳送到混合機的傳送通路的中途具有分類機(分粒機)的混合機。攪拌裝置和分類裝置例如可以適當地使用上述專利文獻中所公開的裝置。本說明書中所述的攪拌和混合包括通過振蕩混合多種成分的方式。
[0036]第I混合工序例如為:將含有第I有效成分和載體的原料以及研磨珠等粉碎介質收裝在混合容器中。振蕩時間例如為10秒以上10分鐘以下。攪拌速度例如為5rpm以上500rpm以下，另外，可以為5rpm以上200rpm以下，又可以為20rpm以上IOOrpm以下。還可以為30rpm以上80rpm以下。攪拌時間例如為30秒以上6小時以下，另外，也可以為I分鐘以上6小時以下，還可以為10分鐘以上2小時以下。
[0037]第2混合工序為:在由第I混合工序所得到的混合物中添加微粒粉體，在粉碎介質的存在下對其進行攪拌混合。在第2混合工序中，還可以添加與第I有效成分不同的第2有效成分，並對其進行攪拌混合。如前面的說明所示，第2有效成分也可以在第I混合工序中添加。另外，在第2混合工序中，也可以添加第3、4、5…有效成分。還有，也可以在第2混合工序之後，添加第3、4、5…有效成分，並對其進行攪拌混合。優選不論在哪種情況下，在最終的混合工序中，添加混合物和微粒粉體，在粉碎介質的存在下對其進行攪拌混合。下面，以在第2混合工序中添加第2有效成分和微粒粉體為例來進行說明。
[0038]第2有效成分為由乾粉吸入器提供(給藥)的有效成分。第2有效成分例如包括呼吸系統疾病的治療藥物，或者鎮痛劑及激素，該呼吸系統疾病包括哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、氣腫及鼻炎。第2有效成分例如為類固醇、32受體激動劑及抗膽鹼能化合物。優選第2有效成分為類固醇，尤其優選為糖皮質激素。優選第2有效成分的自凝集性低於第I有效成分的自凝集性。有效成分的自凝集性可以通過實施例所示的方法進行比較。
[0039]第2有效成分例如為布地奈德；氟替卡松(例如丙酸酯或莫米松)；糠酸(例如莫米松)；倍氯米松(例如，17-丙酸酯或17、21_ 二丙酸脂)；環索奈德；曲安奈德(例如安奈德)；氟尼縮松；佐替卡松(zoticasone);氟莫奈德(flumoxonide);羅氟奈德；氯替潑諾；替普多醇(etiprednol)(例如二氯乙酸)；布替可特(例如丙酸酯)；潑尼松龍；強的松；替潑尼旦(tipredane) ;6 α、9 α - 二氟-17 α -[ (2-基羰基)氧]-11 β -羥基-16 α -甲基-3-氧代-雄甾-1、4_ 二烯-17 β -硫代羧酸S-氟乙酸甲酯；6 α、9 α - 二氟-1I β -羥基-16 α -甲基-3-氧代-17 α-丙醯氧基-雄甾-1、4-二烯-17β-硫代酸-(2_氧代-四氫-弗蘭-3S-基)酯；6 α、9 α -二氟-11 β -羥基-16 α -甲基-3-17 α -[(4-甲基_1、3_噻唑_5_羰基)氧]-3-氧代-雄留-1、4- 二烯-17 β -硫代羧酸類-氟乙酸甲酯。第2有效成分的優選例子為丙酸氟替卡松。`
[0040]吸入用粉中含有的第2有效成分的顆粒直徑例如為0.Ιμπι以上10 μ m以下，另外，也可以為0.5 μ m以上5 μ m以下，還可以為I μ m以上4 μ m以下。作為第2混合工序的原料的第2有效成分的顆粒直徑例如為0.1 μ m以上20 μ m以下，另外，也可以為I μ m以上10 μ m以下,還可以為2 μ m以上4 μ m以下。[0041]作為第2有效成分的含有量，只要該第2有效成分的含有量為有效量即可。第2有效成分的含有量例如為吸入用粉的重量的0.1%以上20%以下，另外，也可以為吸入用粉的重量的1%以上10%以下。
[0042]微粒粉體為由通常有效成分以外的化合物(例如沒有生理活性或者生理活性低又或者不需要具有生理活性的化合物或組成物)構成的粉體。微粒粉體例如為糖類、糖醇、糖類和糖醇的混合物、這些物質的藥學上所容許的鹽、這些物質的藥學上所容許的溶劑化物及這些物質的藥學上所容許的衍生物。微粒粉體和載體的組成既可以相同又可以不同。優選微粒粉體的平均顆粒直徑為載體的平均顆粒直徑的1/50以上1/5以下。微粒粉體的顆粒直徑例如為0.1 μ m以上10 μ m以下，另外，也可以為0.5 μ m以上5 μ m以下,還可以為I μ m以上4 μ m以下。作為第2混合工序的原料的微粒粉體的顆粒直徑例如為0.1 μ m以上20 μ m以下,另外,也可以為Ιμπι以上10 μ m以下,還可以為2μηι以上4μηι以下。
[0043]第2混合工序可以利用與第I混合工序相同的裝置，在相同條件下進行。
[0044]經過上述工序製作出來的吸入用粉形成為如下結構:第I有效成分、第2有效成分及微粒粉體的凝集體附著在載體顆粒的表面上的結構；微粒粉體附著在載體顆粒的表面上且第I有效成分和第2有效成分通過該微粒粉體附著在該載體顆粒的表面上的結構。因此，採用上述結構使第I有效成分和第2有效成分的分布極為均勻，從而使該吸入用粉具有極其良好的分散性。
[0045]吸入用粉的製作方法除包括上述工序之外，還可以適當地包括吸入用粉的製作方法中的公知的工序。除上述工序以外的工序例如為分類工序、乾燥工序及成品化工序。成品化工序為在乾燥條件下將所得到的吸入用粉填充到吸入器等中的工序。此處所述的「吸入器等」包括吸入器、吸入器盒、內容腔(泡罩)、膠囊。另外，可以在第I混合工序(步驟101)和第2混合工序(步驟102)之間，使由第I混合工序所得到的混合物溼潤後對其進行乾燥，之後，進行第2混合工序。從而能夠控制藥劑的釋放時間。即，由於第I有效成分通過載體而牢固地粘在一起，因而能夠放緩第I有效成分在生物體內的釋放速度。
[0046]例如，沙美特羅鹽酸、丙酸氟替卡松是用於小兒哮喘、支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治療的配合劑。在日本以商品名「7 F'工(註冊商標)(Adoair)、在除德國以外的歐洲各國以商品名Seretide、在德國以商品名Vina1、在美國以商品名Advair進行銷售。該配合劑包含50yg沙美特羅鹽酸、50yg~SOOyg丙酸氟替卡松。本發明中的吸入用粉例如可以是與卜''工(註冊商標)(Adoair)的產品相同。
[0047]實施例1
[0048]混合均勻性的確認實驗
[0049]作為HPLC (高效液相色譜儀)，使用島津製作所生產的商品名為Prominence (註冊商標)的產品。檢測波長為228nm,流量為0.8mL/min,作為流動相(mobile phase)使用按照CH3CN:H20=7:1的比例所生成的物質，作為內部標準，使用10 μ g/ml的反式-二苯乙烯。樣品溶液使用按照甲醇:7jC(CH3CN:H20)=7:3的比例所生成的物質。作為色譜柱，使用東曹公司生產的TSKgel0DS-80Ts直徑4.6mm、長150mm的產品。
[0050]分散性的確認實驗(級聯衝擊(日語原文分析)
[0051]作為級聯衝擊器，使用美國蒂施環境公司(Tisch Environmental)生產的290系列馬普爾個人級聯衝擊器。流量為2L/分，樣品量為能夠裝吸塑包裝上的5~10個內容腔的量。對於定量分析使用前面說明的HPLC來進行。
[0052]自凝集性確認方法
[0053]將篩眼不同的3種篩子(60、100、200目)依次重疊，並在底部安裝容器。將2g粉體(例如200目以下)提供給最上面(60目)的篩子，在一定時間內振動篩子。
[0054]振動時間(T )由下面的公式得出。
[0055]T=20+ (1.6-W) /0.016 [sec] (2)
[0056]這裡，W被稱為動態表觀密度，且通過下面的公式來計算。
[0057]W= {(P-A) C/100}+A [g/cm3] (3)
[0058]振動結束後，測定上面(60目)的篩子的餘量X[g]、中間(100目)的篩子的餘量Y[g]、下面(200目)的篩子的餘量Z[g]，由下面的公式計算出自凝集性G。
[0059]G=(X/2+3Y/10+Z/10) X100 (4)
[0060]該G 越大，自凝集(autoagglutination)性越高。
[0061]將載體乳糖和β 2刺激劑添加到混合容器內。之後，將相當於容器內所添加的粉體容量一半左右的研磨珠添加到容器內。研磨珠的直徑為3mm。然後，使混合容器振蕩I分鐘。使用TURBUL A混合機在46rpm的轉動速度下混合30分鐘。將精細乳糖和皮質醇衍生物添加到混合容器內。之後，使混合容器振蕩I分鐘。使用TURBULA混合機在46rpm的轉動速度下混合I個小時。之後，使用篩子(篩眼250 μ m)進行過篩動作。這樣就能得到乾粉組成物。實施例1中的成分的重量百分比為:β 2刺激劑0.6%、皮質醇衍生物1.4%、載體乳糖93%、精細乳糖5%。
[0062]精細乳糖的顆粒直徑(D50)為5μπι以下，載體乳糖的顆粒直徑(D50)為60 μ m。β 2刺激劑(昔美酸沙美特羅(SX))為由麥羅迪公司(^ n —社)所生成的產品，顆粒直徑(D50)為1.5μπι。皮質醇衍生物(丙酸氟替卡松(FP))為由印度西普拉公司生產的產品，顆粒直徑(D50)為2.2μπι。
[0063]【比較例I】
[0064]將載體乳糖、β 2刺激劑、精細乳糖及皮質醇衍生物添加到混合容器內。之後，使混合容器振蕩I分鐘。使用攪拌混合機在46rpm的轉動速度下混合I個小時。
[0065]【比較例2】
[0066]除在將載體乳糖和精細乳糖混合攪拌後，混合攪拌β 2刺激劑和皮質醇衍生物以外，其他情況均與實施例1相同，從而得到乾粉組成物。
[0067]實施例1、比較例I及比較例2的混合均勻性的驗證結果如下所示。對混合均勻性的驗證，使用HPLC來進行。
[0068]實施例1:相對標準偏差2.1%
[0069]比較例1:相對標準偏差10.5%
[0070]比較例2:相對標準偏差8.3%
[0071]如上所述，即使使用相同原料，通過本發明的製作方法所得到的乾粉組成物在混合均勻性上，與比較例相比，效果顯著。
[0072]圖1是表示由實施例1所得到的吸入用粉的SEM (掃描電鏡)圖片。圖2是表示作為市場上銷售的吸入用粉的7 F'工7 (註冊商標)的SEM圖片。
[0073]從圖1中可得知，在由實施例1所得到的吸入用粉中，在整個載體的表面上都附著有微粒粉末的凝集體，而且還有在載體表面上附著粉末、在該粉末上還附著有粉末的情況。另外，從圖2中可得知，在市場上銷售的吸入用粉中，粉末直接附著在載體表面的一部分上。
[0074]實施例2
[0075]分散性的研究I
[0076]在實施例2中，在改變有效成分的情況下來研究本發明是否有效。在製作吸入用粉時，除以下情況外，其他情況均與實施例1相同:使用梯瓦API公司生產的富馬酸福莫特羅(FF)(顆粒直徑(D50)為5μπι以下)來代替實施例1中的昔美酸沙美特羅(SX)，使用梯瓦API公司生產的布地奈德(顆粒直徑(D50)為5μπι以下)來代替實施例1中的丙酸氟替卡松(FP)。另外，對於實施例1中的吸入用粉和實施例2中的吸入用粉的分散性，使用級聯衝擊器來評價FPF (Fine Particle Fraction微粒分數)。
[0077]在實施例1中的吸入用粉中，FP的FPF (微粒分數)為13.9%，SX的FPF (微粒分數)為12.4%。在實施例2中的吸入用粉中，BD的FPF (微粒分數)為21.0%，FF的FPF (微粒分數)為14.8%。即，本發明的方法對於各種有效成分而言均有效。
[0078]實施例3
[0079]賦形劑特性對分散性的影響
[0080]實施例3-1:在製作吸入用粉時，除如下情況外，其他情況均與實施例1相同:使用羅蓋特公司生產的甘露醇(顆粒直徑(D50)為60μπι)來代替實施例1中的載體乳糖，使用羅蓋特公司生產的甘露醇(顆粒直徑(D50)為5μπι以下)來代替精細乳糖。
[0081]實施例3-2:在製作吸入用粉時，除如下情況外，其他情況均與實施例1相同:使用旭化成公司生產的海藻糖(顆粒`直徑(D50)為60μπι)來代替載體乳糖，使用旭化成公司生產的海藻糖(顆粒直徑(D50)為5μπι以下)來代替精細乳糖。對於實施例3-1中的吸入用粉和實施例3-2中的吸入用粉的分散性，使用級聯衝擊器來評價FPF (Fine ParticleFraction微粒分數)。
[0082]在實施例3-1中的吸入用粉中，FP的FPF (微粒分數)為14.7%，SX的FPF (微粒分數)為14.5%。在實施例3-2中的吸入用粉中，FP的FPF (微粒分數)為11.5%，SX的FPF(微粒分數)為11.4%。因此，在使用糖和糖醇作為載體或微粒粉體時，本發明能夠有效地發揮作用。
[0083]實施例4
[0084]微粒粉體對分散性的影響
[0085]實施例4-1:在製作吸入用粉時，除以下情況外，其他情況均與實施例1相同:使用羅蓋特公司生產的甘露醇(顆粒直徑(D50)為5μπι以下)來代替實施例1中的精細乳糖。
[0086]實施例4-2:在製作吸入用粉時，除以下情況外，其他情況均與實施例1相同:使用旭化成公司生產的海藻糖(顆粒直徑(D50)為5μπι以下)來代替精細乳糖。
[0087]【比較例3】
[0088]在製作吸入用粉時，除沒有使用實施例1中的精細乳糖外，其他情況均與實施例1相同。對於實施例4-1、4-2及比較例3中的吸入用粉的分散性，使用級聯衝擊器來評價FPF(Fine Particle Fraction、微粒分數)。
[0089]在實施例4-1中的吸入用粉中，FP的FPF (微粒分數)為16.0%，SX的FPF (微粒分數)為16.8%。在實施例4-2中的吸入用粉中，FP的FPF (微粒分數)為12.5%，SX的FPF(微粒分數)為12.8%。在比較例3中的吸入用粉中，FP的FPF (微粒分數)為4.2%，SX的FPF (微粒分數)為5.3%。因此，即使載體和微粒粉體為不同的物質，本發明也能夠有效地發揮作用。另外，在第2混合工序中，在不加入微粒粉體的情況下，分散性明顯降低。
[0090]【工業實用性】
[0091]本發明可以用於制`藥行業。
【權利要求】
1.一種吸入用粉的製作方法，包括: 第I混合工序，在粉碎介質的存在下攪拌第I有效成分和載體，粉碎分解該第I有效成分的同時，使其與載體混合，而得到第I有效成分的混合物； 第2混合工序，在由第I混合工序所得到的混合物中添加微粒粉體，在粉碎介質的存在下對其進行攪拌混合。
2.根據權利要求1所述的吸入用粉的製作方法，其特徵在於， 在所述第I混合工序中還混合與所述第I有效成分不同的第2有效成分。
3.根據權利要求1所述的吸入用粉的製作方法，其特徵在於， 在所述第2混合工序中還混合與所述第I有效成分不同的第2有效成分。
4.根據權利要求2或3所述的吸入用粉的製作方法，其特徵在於， 所述第I有效成分的自凝集性比所述第2有效成分的自凝集性高。
5.根據權利要求2或3所述的吸入用粉的製作方法，其特徵在於， 所述第I有效成分為昔美酸沙美特羅， 所述第2有效成分為丙酸氟替卡松。
6.根據權利要求1所述的吸入用粉的製作方法，其特徵在於， 所述微粒粉體的平均顆粒直徑為所述載體的平均顆粒直徑的1/50以上1/5以下。
7.根據權利要求6所述的吸入用粉的製作方法，其特徵在於， 所述載體和所述微粒粉體為糖類或糖醇，二者的組成相同或者不同。
8.根據權利要求1所述的吸入用粉的製作方法，其特徵在於， 所述粉碎介質為研磨珠。
【文檔編號】A61K31/569GK103619326SQ201380001676
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年2月25日 優先權日:2012年6月13日
【發明者】小野新一 申請人:科理尼普樂公司