心率變異性分析方法、裝置及用途與流程

2023-05-18 01:26:27

本發明涉及一種心率變異性分析方法、裝置及用途，尤其涉及在迷走神經刺激(Vagus Nerve Stimulation，VNS)適應症患者的心率變異性分析方法。

背景技術：

癲癇作為一種疾病會影響患者的生活，大部分患者可以用一種或多種藥物聯合治療對發病加以控制，但仍然會有部分患者對藥物治療並不敏感，這些患者被稱為藥物難治性癲癇患者。迷走神經刺激(Vagus Nerve Stimulation，VNS)作為一種輔助治療手段可以有效控制藥物難治性癲癇患者的癲癇發作，但其療效的個體差異非常大，而且具有很高的不確定性。統計分析結果顯示，僅有5％-9％接受VNS手術的藥物難治性癲癇患者癲癇發作得到完全控制，另有約10％的患者完全無效，其餘表現為不同程度的發作頻率減少。總體而言，50％-60％接受VNS手術的藥物難治性癲癇患者可以達到發作頻率減少50％的治療效果。針對VNS治療藥物難治性癲癇療效的不確定性和個體差異大的問題，研究人員一直試圖通過術前評估篩選出適合VNS手術的患者。

現在尚無明確的VNS手術適應症患者篩選方法應用於臨床，而基於腦電(Electroencephalography，EEG)、核磁影像資料(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、患者人口統計學特徵(性別、年齡等)、臨床病史(病程)、發作特徵(包括發作類型、發作頻率、病灶位置等)進行VNS療效相關性因素的研究，結論也不相一致，甚至相互矛盾。

現有技術中的思路如附圖1所示：藥物難治性癲癇患者在接受VNS手術之前首先需進行系統、全面的術前評估(包括人口統計學特徵、病史、發作特徵、MRI、EEG等)，然後進行VNS植入手術，術後2周左右開機，之後根據每位患者對VNS急性刺激的具體反應情況按照VNS產品的性能、技術特點逐步調整刺激參數並定期統計所有患者發作減少情況。在相應的隨訪周期(一般為1年)結束後，根據患者發作減少情況即療效對患者進行分類，最後對不同療效分類患者的術前評估數據進行統計學分析，尋找不同療效患者組之間有統計學差異的參數作為VNS手術患者篩選或療效預測的敏感因子。

現有的EEG和MRI的方法存在成本高、操作複雜和對分析人員專業知識水平要求高的缺點，總體而言，基於上述方法的研究都沒有在臨床得到應用，主要原因是對同一問題的研究結論不相一致，甚至相互矛盾。本發明提出的基於24小時動態心電信號的方法，僅需要給被試佩戴一個可攜式動態心電記錄盒，在被試自由活動的狀態下採集ECG，操作簡單。一般醫院門診對24小時動態心電檢查的收費為240元，與長程視頻腦電及核磁共振影像檢查1000元左右的費用相比，成本相對較低。最為重要的是24小時動態心電採集不受活動限制，與EEG和MRI相比，採集相對簡單，一致性較好。

心率變異性(Heart Rate Variability,HRV)是指心電(Electrocardiography，ECG)信號中的相鄰心搏間期隨時間的變化，它起源於自主神經系統對竇房結自律性的調製，使心搏間期存在幾十毫秒甚至更大的差異或波動。HRV蘊含著神經體液調節的大量信息，是目前評價心血管系統自主神經系統活性及其調節功能的定量、無創、可重複指標，通過HRV分析可間接反映交感神經及副交感神經之間的相互作用。

目前還沒有利用心電信號HRV分析技術對VNS患者進行篩選的研究和技術方案。由於癲癇疾病與心臟自主神經功能失調有著密切的聯繫。伴隨癲癇的發病和進展，患者心臟自主神經系統平衡被打破，一般表現為交感神經活性增強和迷走神經活性降低。基於這個結論，本發明考慮利用低成本、便攜、可穿戴式信號採集設備獲取癲癇患者的術前24小時ECG信號，通過程式化的HRV分析方法計算ECG的多尺度熵(Multiscale Entropy，MSE)，並基於MSE曲線提取表徵心率複雜度特徵參數，準確、高效地篩選適合VNS手術的藥物難治性癲癇患者。

技術實現要素：

申請人發現，癲癇疾病與心臟自主神經功能失調有著密切的聯繫。伴隨癲癇的發病和進展，患者心臟自主神經系統平衡被打破，一般表現為交感神經活性增強和迷走神經活性降低。而且，還發現其中心率變異性(Heart Rate Variability,HRV)這一指標非常重要，HRV是指心電(Electrocardiography，ECG)信號中的相鄰心搏間期隨時間的變化，它起源於自主神經系統對竇房結自律性的調製，使心搏間期存在幾十毫秒甚至更大的差異或波動。HRV蘊含著神經體液調節的大量信息，是目前評價心血管系統自主神經系統活性及其調節功能的定量、無創、可重複指標，通過HRV分析可間接反映交感神經及副交感神經之間的相互作用。

基於這一研究發現，本發明利用低成本、便攜、可穿戴式信號採集設備獲取癲癇患者的術前24小時ECG信號，通過程式化的HRV分析方法計算ECG的MSE，並基於MSE曲線提取表徵心率複雜度特徵參數，準確、高效地篩選適合VNS手術的藥物難治性癲癇患者，避免不必要的經費支出和避免耽誤最佳治療時機，同時通過ECG的MSE心率複雜度特徵參數明確選擇VNS手術適應症患者，可以從整體上提高VNS療法的療效。

本發明提供一種心率變異性分析方法，包括如下步驟：

1)體外採集心電數據；

2)對心電數據進行數位化、去噪處理；

3)將處理後的心電數據形成竇性NN間期序列；

4)選取清醒狀態下4個小時的竇性NN間期數據；

5)對清醒狀態下4個小時竇性NN間期序列進行MSE計算；

6)通過MSE曲線提取表徵心率複雜度的參數。

第5)-6)步的具體方法如下：

i.對步驟4)中得到的NN間期序列{x1,...,xi,...,xN}進行粗粒化處理得到不同尺度的重構序列τ為尺度因子；

ii.針對每個尺度的序列計算樣本熵；

iii.將不同尺度因子對應的樣本熵繪製曲線，並獲取心率複雜度特徵參數。

心率複雜度特徵參數獲取方法如下：

步驟iii中獲取的曲線，對尺度1-n1的點進行線性擬合得到斜率Slope n1；對尺度n2-n3進行分段，計算每一段尺度曲線與橫坐標構成區域的面積得到參數Areal。

進一步，n1<n2<n3,n3≤40；Areal參數的個數在1～7之間。

進一步，n1＝5,斜率參數Slope為Slope 5，n2＝6、n3＝20，Areal參數為Areal1-5、Areal6-15、Areal6-20。

進一步，Slope參數以及Areal參數進行閾值判斷。

進一步，Slope 5的閾值為0.071±0.002，Areal 1-5閾值為4.32±0.04，Areal 6-15

的閾值為10.57±0.2，Areal 6-20的閾值為15.85±0.3。

本發明還提供一種心率變異性分析裝置，其特徵在於包括心率複雜度計算模塊，所述心率複雜度計算模塊採用上述的方法進行計算。

進一步，其包括數據採集模塊、數位化處理模塊、去噪模塊、判斷模塊中的一個或多個。

本發明還提供一種可穿戴心電監測設備，其特徵在於包含上述心率變異性分析裝置。

附圖說明：

圖1 是現有技術篩選VNS適應症患者流程圖

圖2 12導聯ECG採集示意圖

圖3 ECG信號具體處理流程圖

圖4 MSE分析方法步驟流程圖

圖5 MSE複雜度指標提取圖

圖6 閾值選擇ROC曲線圖

圖7 判斷流程圖

圖8 有效組和無效組的MSE曲線

具體實施方式：

實施例1

如圖2所示，於術前的24小時標準12導聯ECG採集：要求心電採集裝置的採樣率要大於或等於500Hz，ECG記錄期間避免劇烈運動、服藥等可能影響心臟功能的活動，記錄時間長度為24小時。受試對象、個體的記錄環境和條件應基本類似。並要求確保用於HRV分析的數據是正常竇性NN間期。在進行HRV分析時，從24小時長程心電記錄中選擇4個小時被試清醒狀態下的正常竇性NN間期用於MSE分析。ECG信號具體處理流程如圖3所示。

1)採集ECG信號，並對信號數位化處理；

2)對數位訊號進行去噪聲、去偽跡處理；

3)對其中的QRS波自動檢測

4)對檢測後的信號進行QRS波人工檢視；

5)再對異位起搏QRS波信號進行剔除；

6)形成竇性NN間期序列；

7)選取被試清醒狀態下4個小時竇性NN間期序列；

8)基於4個小時竇性NN間期序列計算MSE；

9)以尺度因子為橫坐標、尺度因子對應的熵值為縱坐標描記MSE曲線；

10)根據MSE曲線提取表徵心率複雜度的特徵參數。

本發明擬採用的HRV分析中的MSE計算方法，提取表徵心率複雜度的Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20特徵參數。

MSE方法步驟(見圖4)：

(1)通過被試清醒狀態下的4個小時正常竇性NN間期序列{x1,...,xi,...,xN}進行粗粒化處理得到不同尺度的重構序列τ為尺度因子；

(2)針對每個尺度的序列計算樣本熵(Sample Entropy)；

(3)將不同尺度因子對應的樣本熵繪製曲線，如圖5，通過對尺度1-5的點進行線性擬合得到斜率Slope5、然後分別計算尺度1-5、尺度6-15、和尺度6-20曲線與橫坐標構成區域的面積Area1-5、Area6-15、Area6-20，上述4個參數為MSE的心率複雜度特徵參數。

對藥物難治性癲癇患者進行術前24小時心電採集，採集到的24小時心電數據按上述處理方法得到患者清醒狀態下的4個小時正常竇性NN間期序列。對上述4個小時NN間期序列按上述方法進行MSE分析並提取Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20等表徵心率複雜度的特徵參數，通過相應的閾值判斷進行綜合判斷選擇(如圖6所示)，將訓練集的VNS手術患者根據術後一段時間隨訪的療效進行分類(有效組和無效組)，對有效組和無效組上述心率複雜度指標進行統計學分析並對Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20指標分 別畫受試者工作特徵(Receiver Operating Characteristic，ROC)曲線，每個指標的閾值是根據每條曲線上與左上角即坐標(1,1)距離最近的點(尤登指數)，最後根據相應的閾值區分出適合VNS手術的患者和不適合VNS手術的患者(如圖7所示)。利用表徵心率複雜度的4個特徵參數Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20分別單獨進行適合VNS手術和不適合VNS手術患者的區分時，其對應閾值的選擇及其相應的篩選準確率如下：

Slope5＝0.071時，此時將大於該值的患者作為適合VNS手術的患者，其篩選的準確率為67.9％；

Area1-5＝4.32時，此時將大於該值的患者作為適合VNS手術的患者，其篩選的準確率為71.4％；

Area6-15＝10.57時，此時將大於該值的患者作為適合VNS手術的患者，其篩選的準確率為92.9％；

Area6-20＝15.85時，此時將大於該值的患者作為適合VNS手術的患者，其篩選的準確率為96.4％。

實施例2

實施例1的MSE分析方法中尺度因子擴大到n後的複雜度指標Area6-n指標亦可用於上述VNS患者篩選。

本發明通過藥物難治性癲癇患者術前24小時ECG的採集和HRV的MSE分析，可以對藥物難治性癲癇患者進行術前篩選，指導不適合VNS療法的患者接受該手術而選擇其他療法以避免不必要的經費支出和避免耽誤最佳治療時機，同時通過ECG的MSE曲線提取表徵心率複雜度的特徵參數明確選擇VNS手術適應症患者，可以從整體上提高VNS療法的療效。

實施例3

根據上述篩選方法，選取於2014年8月13日至2014年12月31日期間在北京天壇醫院完成VNS手術的32例藥物難治性癲癇患者進行驗證。32例藥物難治性癲癇患者在VNS術前進行了完整的評估(包括人口統計學特徵、臨床病史、抗癲癇藥物史、24小時視頻腦電、MRI以及24小時動態心電等)。

通過術前24小時動態心電數據按上述ECG信號處理方法進行MSE分析，基於每位患者的MSE曲線提取了相應的Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20特徵參數。術 後1年隨訪結束時，32例接受VNS治療的藥物難治性癲癇患者中，有28例患者有不同程度的發作減少(其中6例患者發作完全控制)視為有效組，其餘4例患者發作次數和VNS術前相比沒有變化視為無效組。有效組和無效組的MSE曲線如圖8所示，兩組MSE曲線差別很大，提示通過MSE方法可以進行VNS手術適應症患者的篩選。進一步通過每位患者術前的Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20特徵參數對其療效進行預測，結果表明上述4個參數中Area6-20預測的最為準確：將其閾值設定為15.85時，28例有效的患者中僅有1例患者的Area6-20＝15.09，如表1所示，其餘患者的Area6-20均大於15.85，篩選的準備率超過96％，從而證明上述HRV分析的MSE方法可以準確、有效的進行VNS手術適應症患者的篩選。

表1

以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。此外，儘管本說明書中使用了一些特定的術語，但這些術語僅僅是為了方便說明，並不對本發明構成任何限制。