一種組合物在製備治療2型糖尿病的藥物中的應用的製作方法

2023-05-18 10:40:01 1

一種組合物在製備治療2型糖尿病的藥物中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種組合物在製備治療2型糖尿病的藥物中的應用，所述組合物包含治療有效量的1'-(1H-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-7(1H)-酮，和治療有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯，二者的質量比為3:1～1:3。所述藥物組合物能有效治療2型糖尿病。
【專利說明】一種組合物在製備治療2型糖尿病的藥物中的應用

【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物，具體涉及一種組合物在製備治療2型糖尿病的藥物中的應用。

【背景技術】
[0002]糖尿病(diabetes)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用於機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂症候群，臨床上以高血糖為主要特點，典型病例可出現多尿、多飲、多食、消瘦等表現，即「三多一少」症狀，糖尿病(血糖)一旦控制不好會引發併發症，導致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治癒。
[0003]II型糖尿病患者不需要依靠胰島素，可以使用口服降糖藥物來控制血糖，又稱非胰島素依賴糖尿病。所謂的〃2型糖尿病〃，是各種致病因素的作用下，經過漫長的病理過程而形成的。由於致病因子的存在，正常的血液結構平衡被破壞，血中胰島素效力相對減弱，經過體內反饋系統的啟動，首先累及胰島，使之長期超負荷工作失去代償能力。
[0004]2型糖尿病是一種多基因遺傳性疾病，一般認為，T2DM的發生是多源性的，是環境因素和遺傳因素共同作用的結果。病因與胰島素抵抗和胰島素分泌不足有關。
[0005]6 種 MODY (maturity-onset diabetes of the young:年輕的成年發病型糖尿病)亞型中，除M0DY2與葡萄糖激酶基因突變有關外，其餘均為調節胰島素基因表達的轉錄因子變異。葡萄糖激酶是葡萄糖酵解的第一個限速酶，在胰島β細胞和肝細胞中催化葡萄糖轉變成6-磷酸葡萄糖。胰島β細胞中的葡萄糖激酶受血中葡萄糖濃度的調節，血糖升高可直接增強葡萄糖激酶活性，使葡萄糖代謝速度加快，進一步促進胰島素的分泌，故胰島β細胞中的葡萄糖激酶有「葡萄糖感受器」之稱；肝臟中的葡萄糖激酶受胰島素調節，進食後血糖升高，胰島素分泌增多，葡萄糖激酶活性增強，促進肝細胞中糖原的合成，該酶缺陷可以導致餐後血糖升高。研究表明，β細胞葡萄糖激酶活性的輕微下降將提高葡萄糖誘導的胰島素分泌的感受閾，這是M0DY2發生的主要機制。目前已發現130種以上與M0DY2相關的葡萄糖激酶突變，包括無義突變、錯義突變、缺失突變等，這些突變通過改變酶活性及酶與葡萄糖或三磷酸腺苷的結合力，使葡萄糖激酶選擇性地對血中葡萄糖濃度的「感受力」下降，胰島素分泌的快速時相延遲或消失，分泌率下降，從而導致不適當的胰島素分泌不足，而β細胞對於其他促胰島素分泌物如精氨酸的刺激反應正常。此外，肝臟葡萄糖激酶的活性降低可導致6-磷酸葡萄糖的生成及肝糖原合成的速度減慢，也是引起高血糖的原因。
[0006]另外5種與轉錄因子變異相關的MODY亞型均以原發性胰島素分泌缺陷而非胰島素抵抗為病理生理基礎，但具體發病機制目前仍未清楚。這些轉錄因子主要在肝臟、腎臟、胃腸道及胰腺細胞中表達，彼此之間形成相互調節的網絡體系，共同對胚胎期胰腺發育、胰島β細胞的增殖分化以及與葡萄糖及脂代謝相關基因的表達調控起重要作用。例如HNF-1 α主要由3個功能區組成，包括氨基端的二聚化區，羧基端的反式激活區，以及中間的核酸結合區，它主要以同二聚體或與HNF-1 β以異二聚體形式與所調節的相應基因片斷結合；而HNF-4 α是HNF-1 α的上遊調控因子，由於HNF-4 α基因突變所導致的HNF-1 α表達下降是導致葡萄糖代謝紊亂的原因之一。關於這些轉錄因子變異引起糖尿病的機制，基因敲除動物模型及體外實驗的結果提供了部分線索，如HNF-Ια缺失的小鼠β細胞不能通過糖酵解生成還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide,NADH)，進而使葡萄糖誘導的三磷酸腺苷生成減少，胰島素分泌量降低；而功能性HNF-4ci缺失的胚胎幹細胞，由於受該轉錄因子調控的基因包括葡萄糖轉運子-2、醛縮酶B、甘油醛-3-磷酸脫氫酶及丙酮酸激酶等的表達缺陷，影響了葡萄糖的轉運及酵解過程，結果使胰島素分泌受損。另外，HNF-4ci還調節脂代謝途徑中載脂蛋白CIII (apoprotein CIII,ApoCIII)基因的表達，研究發現某些MODYl突變攜帶者其血三醯甘油和Apo CIII濃度明顯低於其無突變的非糖尿病家系成員，這可能與HNF-4 α突變引起ApoC III表達量下降，進而導致脂蛋白脂酶的活性增加和三醯甘油水平降低有關。IPFl對胚胎期胰腺的發育以及成年期胰腺內分泌特異性基因的轉錄調節起著重要的作用，胚胎期該蛋白的表達缺失，可導致胰腺發育不良，而其雜合子突變則通過下調相關基因的表達，從而影響了胰島素的分泌。
[0007]目前已發現至少120種與M0DY3相關的基因突變，而由HNF-4a變異引起的MODYl相對少見，至今全球共報導了 13個家系，M0DY4?6則更少，各I?2例左右。突變包括移碼突變、缺失突變、錯義突變、無義突變等，一般認為，錯義突變多發生在轉錄因子的DNA連接區及同源結構區，主要通過降低轉錄因子與靶基因片斷的連接使下遊基因表達減少；而無義突變及移碼突變較少影響靶基因的連接，主要由於突變的存在，改變了反式激活區的序列，從而使該蛋白的轉錄功能缺失，另外突變蛋白還可通過顯性負效應與野生型蛋白競爭靶基因的連接位點，進而使靶基因表達減少。
[0008]CN102202662A提供了用於治療糖尿病或其它類似疾病的降血糖劑，其沒有副作用。此外，本發明提供了包含抗糖尿病藥和2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲醯基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其藥學上可接受的鹽的聯合的降血糖劑。
[0009]CN1308544A提供了用以對需要治療糖尿病的個體進行治療的方法和組合物。該方法包括給患者施用一種可以提供一種胃泌激素/縮膽囊素受體配體(如胃泌激素)，以及/或者一種表皮生長因子(EGF)受體配體(如EGF-a)的組合物，其劑量足以有效地促進胰島前體細胞分化為成熟的胰島素分泌細胞。該組合物可以全身性施用，或者也可以通過被通過轉基因技術補充有胃泌激素/縮膽囊素受體配體基因(如前胃泌激素原肽前體基因)以及/或者EGF受體配體基因(如TGF-α基因)的細胞進行原位表達。該方法還包括給患者移植經過培養的胰島，在上述的胰島中，成熟的胰島素分泌β細胞通過暴露於胃泌激素/縮膽囊素受體配體以及EGF受體配體而得以增殖。
[0010]但現有技術中，對2型糖尿病的治療藥劑，往往價格高昂，效率也往往不盡如人
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【發明內容】

[0011]本發明的目的在於提供治療2型糖尿病的藥物。
[0012]本發明的目的之一在於提供一種組合物在製備治療2型糖尿病的藥物中的應用，其特徵在於，所述組合物包含治療有效量的I』 - (1H-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4，6- 二氫螺[吲唑-5，4』 -哌啶]-7 (IH)-酮，和治療有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯，二者的質量比為3:1?1:3。
[0013]I』 -(IH-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4，6_ 二氫螺[吲唑_5，4』 -哌啶]_7 (IH)-酮用於治療可通過抑制乙醯輔酶A羧化酶而進行調節的疾病、病況或病症的用途。
[0014]乙醯輔酶A羧化酶(ACC)為在大多數物種中發現的酶家族，且經由催化從乙醯輔酶A產生丙二醯基-CoA而與脂肪酸合成和代謝有關。在哺乳動物中，已確定了 ACC酶的2種同種型。ACC1，其在脂質合成組織(諸如脂肪和肝臟)中以高水平表達，控制長鏈脂肪酸的生物合成中的第一關鍵步驟。如果乙醯輔酶A不被羧酸化以形成丙二醯基-CoA，那麼其將使用檸檬酸循環(Krebs cycle)進行代謝。ACC2，其是肝臟ACC的次要組分，但在心臟和骨骼肌肉中是主要的同種型，催化在線粒體的胞質表面產生丙二醯基-CoA，且通過抑制肉鹼棕櫚醯基轉移酶調節在β_氧化中利用的脂肪酸的量。因此，通過增加脂肪酸利用和通過阻止從頭脂肪酸合成的增加，ACC抑制劑(ACC-1)的慢性施用也可在消費高或低脂飲食的肥胖者體內耗盡肝臟和脂肪組織甘油三酯(TG)儲存，從而導致體脂肪的選擇性損耗。
[0015]4-[5_氰基-4-({2_氟-4-[1-(2-羥基乙基)-1Η-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1Η-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯調節G-蛋白偶聯受體的活性。特別地，此類化合物調節GPR119。因此，此類化合物可用於治療其中GPR119活性促成疾病病理或症狀的疾病，諸如糖尿病。此類病狀的實例包括高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特發性I型糖尿病(Ib型)、成人的隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早發性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年發病型糖尿病(MODY)、與營養不良有關的糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、局部缺血性中風、血管成形術後的再狹窄、周圍血管疾病、間歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死及凋亡)、血脂異常、餐後脂血症、葡萄糖耐受性不良的病況(IGT)、空腹血糖異常的病況、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖、骨質疏鬆症、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大症、周圍動脈疾病、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、白內障、糖尿病性腎病、腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病變、代謝症候群、X症候群、經前症候群、冠心病、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作、中風、血管再狹窄、高血糖症、高胰島素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰島素抵抗、葡萄糖代謝不良、葡萄糖耐受性不良的病況、空腹血糖異常的病況、肥胖、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、足部潰瘍及潰瘍性結腸炎、內皮功能障礙及血管順應性不良。此類化合物可用於治療神經病症，諸如阿爾茨海默病、精神分裂症及認知不良。此類化合物也有利於胃腸病，諸如炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、腸易激症候群等。此類化合物也可用於刺激肥胖症患者(尤其是受糖尿病困擾的患者)減輕體重。
[0016]本發明對現有技術的貢獻，就在於所述特定兩種藥物的聯合使用。實驗證明，所述兩種藥物的聯合使用，可以有效治療2型糖尿病，且在治療2型糖尿病的同時，治療伴生的高血壓、糖尿病等症狀。

【具體實施方式】
[0017]為便於理解本發明，本發明列舉實施例如下。本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅用於幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
[0018]實施例1
[0019]一種組合物在製備治療2型糖尿病的藥物中的應用，所述組合物包含治療有效量的I』 -(IH-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4，6- 二氫螺[吲唑-5，4』 -哌啶]_7(1H)-酮，和治療有效量的4-[5_氰基-4-({2-氟-4-[l-(2-羥基乙基)-1Η-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1Η-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯，二者的質量比為1:1。
[0020]實驗證明，所述兩種藥物的聯合使用，可以有效治療2型糖尿病，且在治療2型糖尿病的同時，治療伴生的高血壓、糖尿病等症狀。
[0021] 申請人:聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細工藝配方和工藝流程，但本發明並不局限於上述詳細工藝配方和工藝流程，即不意味著本發明必須依賴上述詳細工藝配方和工藝流程才能實施。所屬【技術領域】的技術人員應該明了，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護範圍和公開範圍之內。
【權利要求】
1.一種組合物在製備治療2型糖尿病的藥物中的應用，其特徵在於，所述組合物包含治療有效量的I』-(IH-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4，6-二氫螺[吲唑-5，4』-哌啶]-7(1H)_酮，和治療有效量的4-[5_氰基-4-({2-氟-4-[l-(2-羥基乙基)-1Η-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯，二者的質量比為3:1?1:3。
【文檔編號】A61P3/10GK104274445SQ201310290373
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月11日 優先權日:2013年7月11日
【發明者】王嶽榮 申請人:無錫信達醫療器械有限公司