L－(－)－酒石酸或其衍生物作為拆分dl－麻黃鹼或其衍生物的拆分劑及其拆分方法
2023-05-18 00:54:01 2
專利名稱：L－(－)－酒石酸或其衍生物作為拆分dl－麻黃鹼或其衍生物的拆分劑及其拆分方法
技術領域：
本發明涉及L-(-)-酒石酸或其衍生物用作拆分DL-麻黃鹼的拆分劑及其拆分方法。本發明還涉及拆分劑的回收方法。
背景技術：
麻黃鹼化學名為1-苯基-2-甲氨基-1-丙醇，由於其1位和2位為手性碳原子，故此類化合物共有四種異構體，即D-(-)-麻黃鹼(天然)和L-(+)-麻黃鹼(非天然)以及L-(+)-偽麻黃鹼(天然)和D-(-)-偽麻黃鹼(非天然)，其結構如下 1R，2R-D-(-)-偽麻黃鹼 1S，2S-L-(+)-偽麻黃鹼 1R，2S-D-(-)-麻黃鹼 1S，2R-L-(+)-麻黃鹼中國是世界上唯一的天然麻黃鹼生產國，所生產的麻黃素全部採用天然植物麻黃的全草。麻黃草的產地主要集中在中國西部地區的新疆、內蒙、甘肅、寧夏等地，每年僅新疆地區，消耗麻黃草的量在8～10萬噸左右。由於生長麻黃草的主產區是中國沙漠化最為嚴重的地方，而麻黃草又是這些地區的主要固沙植物；所以，近年來麻黃草的過度採挖，已經對這些地區的生態環境造成了嚴重影響。因此，以化學合成手段生產符合市場要求的麻黃素將是減少麻黃草的採挖、保護生態環境、滿足市場需求的是有效的途徑。
目前，化學合成手段生產麻黃素麵臨的主要問題是如何低成本的得到光學純產物；雖然不對稱合成的方法已得到很大的發展，但有工業價值的方法並不多。文獻報導且有實用價值的都是結晶法向DL-麻黃鹼的水、有機溶劑、或水和有機溶劑形成的混合溶劑的溶液中加入一種手性酸(拆分劑)，形成非對映異構體，利用非對映異構體在溶劑中的溶解度不同而使其中之一優先析出。目前文獻披露的DL-麻黃鹼或其衍生物的拆分方法主要有以下幾種1)L-(+)-苦杏仁酸和D-(-)-苦杏仁酸為拆分劑(a)，U.S.Patent1867274；b)，J.Am.Chem.Soc.，1929，511906.)此方法的優點是拆分效率高(75％以上)；產品光學純度高(99％以上)。缺點是L-(+)-苦杏仁酸和D-(-)-苦杏仁酸不易得到，價格高，不能適應大工業化生產的要求。
2)L-(+)-酒石酸為拆分劑天然的L-(+)-酒石酸作為拆分劑具有極大的吸引力，因為其價格之便宜使得人們可以不考慮其回收。如能利用L-(+)-酒石酸將DL-麻黃鹼拆分，將會是一種具有工業價值的方法。有多篇文獻(a)，U.K.Patent354975，356931；b)，Ger.PatentDE549970；c)，J.Pharm.Soc.Japan，1927，47109.)嘗試過使用L-(+)-酒石酸拆分DL-麻黃鹼或其衍生物的方法，但也有文獻(J.Am.Chem.Soc.，1929，511906.)證明此方法不可能成功拆分DL-麻黃鹼或其衍生物。
3)利用D-arabonic acid為拆分劑(US Patent 3478101)此方法的優點是產物的拆分率(80％以上)和光學純度都較高，且拆分劑可以回收利用。但D-arabonic acid價格昂貴，不易得到。
此外，還有文獻報導利用N-苄氧羰基-DL-胺基酸交換拆分DL-麻黃鹼或其衍生物(J.Chin.Chem.Soc.(Taipei)，1978，25(4)209-14.)以及利用D-2，4-二氯苯氧基丙酸拆分DL-麻黃鹼或其衍生物(U.S.Patent6015903)的方法，但這兩種拆分劑的價格也都較昂貴。
發明內容
本發明的目的是尋找適於工業化生產光學活性麻黃鹼的方法。
本發明者經過研究發現，L-(-)-二苯甲醯基酒石酸或其衍生物在麻黃鹼的拆分中顯示出優良的效果，從而為工業化生產光學活性的麻黃鹼或其衍生物及環境保護提供了有力的保證。
因此，本發明的一個方面涉及式(I)所示的L-(-)-二苯甲醯基酒石酸或其衍生物作為拆分DL-麻黃鹼或其衍生物的拆分劑 其中，取代基R各自獨立為H、CH3、Cl、F和NO2。
本發明中所用的術語「DL-麻黃鹼或其衍生物」是指式(II)DL-麻黃鹼或其衍生物， 其中，R1、R2各自獨立為H、C1～C5的直鏈或支鏈烷基，R3、R4各自獨立為H、OH、滷素、NO2或C1～C3直鏈或支鏈烷基、C1～C3的直鏈或支鏈烷氧基。
根據本發明的一個實施方案，用上述式(I)L-構型二苯甲醯基酒石酸衍生物作為式(II)DL-麻黃鹼或其衍生物的拆分劑。
根據本發明一個優選實施方案，用如式(III)所示的L-(-)-二苯甲醯基酒石酸作為DL-麻黃鹼或其衍生物的拆分劑
根據本發明特別優選的實施方案，用如上述式(III)所示的L-(-)-二苯甲醯基酒石酸作為式(IV)DL-麻黃鹼的拆分劑 本方法獲得的拆分收率在80％以上。
本發明的另一個方面涉及拆分DL-麻黃鹼或其衍生物方法，該方法包括使式(I)所示的L-(-)-酒石酸衍生物與DL-麻黃鹼或其衍生物以一定的摩爾比進行接觸，並經常規處理和隨後的酸化處理得到光學活性麻黃鹼或其衍生物異構體。
本發明所使用的術語「常規處理」是指向DL-麻黃鹼或其衍生物與拆分劑組成的混合物中加入C1-C4低級脂肪醇，使之完全溶解，在50～70℃下，加入與醇等體積、同溫度的水，攪拌20～60分鐘，室溫放置過夜，濾出固體並回收母液，固體以丙酮或乙醚洗滌並乾燥。
本發明所使用的術語「酸化處理」是指向所得的DL-麻黃鹼或其衍生物與拆分劑形成的結合物的晶體中加入0.5N-2.5N適量的稀鹽酸，在20-40℃下攪拌使之完全溶解，用有機溶劑提取兩次，水層減壓蒸發得到固體，用C1-C4低級脂肪醇重結晶，濾出固體產並回收母液，固體以丙酮或乙醚洗滌並乾燥。
本發明的另一方面涉及拆分劑的回收方法，其包括將酸化處理步驟中分出的有機層蒸餾，回收溶劑，所得殘留物即為回收的拆分劑L-(-)-酒石酸衍生物。
以如式(III)所示的L-(-)-二苯甲醯基酒石酸作為拆分劑為例，式(IV)DL-麻黃鹼可按如下路線拆分 具體來講，在上面的路線中，將DL-麻黃鹼和L-(-)-二苯甲醯基酒石酸以1∶0.1～1∶1.2、優選1∶0.25～1∶0.75、特別優選1∶0.25的摩爾比混合，然後向其中加入一種C1-C4低級脂肪醇如甲醇、乙醇或異丙醇，特別優選的是甲醇，使之完全溶解，在50～70℃下，加入與醇等體積、同溫度的水，攪拌20-60分鐘，室溫(20℃)放置過夜，過濾出晶體，母液回收用於下步實驗。過濾出的晶體以丙酮或乙醚洗滌，乾燥即得L-(+)麻黃鹼L-(-)-二苯甲醯基酒石酸鹽。
向以上步驟回收的母液中再次加入一定量的L-(-)-二苯甲醯基酒石酸，加入拆分劑的量由前一步驟的收率決定，在60-70℃下，加熱攪拌使之完全溶解，室溫(20℃)放置過夜，過濾出晶體，晶體以丙酮或乙醚洗滌，乾燥又可得部分L-(+)麻黃鹼L-(-)-二苯甲醯基酒石酸鹽。
將以上兩步所得的L-(+)麻黃鹼L-(-)-二苯甲醯基酒石酸鹽合併，加入濃度為0.5N～2.5N、特別優選1N的適量稀鹽酸，在20～40℃下攪拌使之完全溶解，以一種有機溶劑，例如乙醚、乙酸乙酯或甲苯、特別優選乙醚，分兩次提取，分出有機層以回收拆分劑；水層減壓蒸去水得固體，以一種C1-4低級脂肪醇如甲醇、乙醇或異丙醇、特別優選無水乙醇或95％乙醇重結晶，過濾出晶體，母液保留用於回收DL-麻黃鹼。過濾出的晶體以丙酮或乙醚洗滌，乾燥即得L-(+)麻黃鹼鹽酸鹽，採用本方法獲得的DL-麻黃鹼的拆分收率在80％以上。
將上述步驟有機層蒸餾回收溶劑，所得殘留物即為回收的拆分劑L-(-)-二苯甲醯基酒石酸。
採用相同的方法，利用L-(-)-二苯甲醯基酒石酸可以拆分如式(II)所示的DL-麻黃鹼衍生物；並且利用如式(I)所示的L-構型酒石酸的衍生物可以拆分DL-麻黃鹼或其衍生物，拆分收率均在50％以上。
具體實施例方式
下列實施例將進一步描述本發明，但並不限制本發明。
實施例1DL-麻黃鹼的製備將201.5g DL-麻黃鹼鹽酸鹽溶解於1500ml 1N NaOH中，同時加熱使之完全溶解，室溫放置後有大量固體析出，過濾出固體，母液以乙醚提取，無水Na2SO4乾燥，過濾除去乾燥劑，蒸去乙醚得固體，兩固體合併，乾燥，得到156.0g產品，mp76-78℃。
實施例2DL-麻黃鹼的拆分1)將16.5g(0.1mol)的DL-麻黃鹼和9.4g(0.025mol)的L-(-)-二苯甲醯基酒石酸一水合物溶解於30.0ml的無水甲醇中，在60～70℃下，加入30ml同溫度的水，攪拌使之完全溶解，室溫(20℃)放置過夜，過濾出晶體，母液回收用於下步實驗。過濾出的晶體以丙酮洗滌，乾燥即得14.2g L-(+)麻黃鹼L-(-)-二苯甲醯基酒石酸鹽，mp178-179℃。
2)向步驟1回收的母液中加入7.7g(0.02mol)L-(-)-二苯甲醯基酒石酸，在60～70℃下，加熱攪拌使之完全溶解，室溫(20℃)放置過夜，過濾出晶體，母液回收用於下步實驗；晶體以丙酮洗滌，乾燥即得2.6g L-(+)麻黃鹼L-(-)-二苯甲醯基酒石酸鹽，mp173～175℃。
3)將1和2所得的L-(+)麻黃鹼L-(-)-二苯甲醯基酒石酸鹽合併共計16.8g，加入60.0ml 1N的鹽酸，室溫攪拌使之完全溶解，以100.0ml乙醚分兩次提取，分出乙醚層以回收拆分劑；水層減壓蒸去水得固體，以無水乙醇重結晶，過濾出晶體，母液保留用於回收DL-麻黃鹼。過濾出的晶體以丙酮洗滌，乾燥即得8.84g L-(+)麻黃鹼鹽酸鹽，收率88.4％，mp218～220℃，[α]D20＝+33.4°(5.1％，水)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00910(brs，2H)，7.41133-7.35411(m，4H)，7.30091-7.25811(m，1H)，6.13991(d，1H，J＝4.416Hz)，5.18129(dd，1H，J1＝4.196Hz，J2＝2.672Hz)，3.33266(q，1H，J＝4.808Hz)，2.61408(s，3H)，0.92060(d，3H，J＝6.736Hz)。
將步驟2的母液減壓蒸去水和甲醇得稠狀物，向其中加入50ml1N的鹽酸，室溫攪拌使之完全溶解，以100.0ml乙醚分兩次提取，將乙醚層與步驟3的乙醚層合併，蒸餾回收乙醚，殘留物即為回收的拆分劑L-(-)-二苯甲醯基酒石酸15.7g，回收率96.3％，mp148～150℃，[α]D20＝-118.8°(5.1％，甲醇)。
權利要求
1.式(I)所示的L-(-)-酒石酸衍生物作為式(II)DL-麻黃鹼或其衍生物的拆分劑 其中，取代基R各自獨立地為H、CH3、Cl、F和NO2， 其中，R1、R2各自獨立地為H、C1～C5直鏈或支鏈烷基，R3、R4各自獨立地為H、OH、滷素、NO2或C1～C3直鏈或支鏈烷基、C1～C3直鏈或支鏈烷氧基。
2.權利要求1的拆分劑，其中的式(I)酒石酸衍生物為具有式(III)的L-(-)-二苯甲醯基酒石酸
3.權利要求2的拆分劑，其中的麻黃鹼或其衍生物為具有式(IV)的DL-麻黃鹼
4.應用式(I)L-(-)-酒石酸衍生物拆分DL-麻黃鹼或其衍生物的方法， 其中，取代基R各自獨立地為H、CH3、Cl、F和NO2，該方法包括使式(I)所示的L-(-)-酒石酸衍生物與式(II)DL-麻黃鹼或其衍生物以一定的摩爾比進行接觸， 其中，R1、R2各自獨立地為H、C1～C5直鏈或支鏈烷基，R3、R4各自獨立地為H、OH、滷素、NO2或C1～C3直鏈或支鏈烷基、C1～C3直鏈或支鏈烷氧基，並經常規處理和隨後的酸化處理，得到光學活性的麻黃鹼或其衍生物異構體。
5.權利要求4的方法，該方法包括以下步驟1)將權利要求4中式(II)所示麻黃鹼或其衍生物與式(I)L-(-)-酒石酸或其衍生物以1∶0.1～1∶1.2的摩爾比混合，經常規處理，相應得到L-(+)麻黃鹼或其衍生物L-(-)-二苯甲醯基酒石酸或其衍生物鹽晶體；2)將步驟1)所得晶體進行酸化處理，得到L-(+)麻黃鹼鹽酸鹽。
6.權利要求5的方法，該方法進一步包括向步驟1)常規處理過程中回收的母液中再次加入一定量的L-(-)-酒石酸或其衍生物，經常規處理，又得到部分L-(+)麻黃鹼或其衍生物L-(-)-二苯甲醯基酒石酸或其衍生物鹽晶體。
7.權利要求5所述的方法，其中步驟1)中式(II)所示麻黃鹼或其衍生物與式(I)L-(-)-酒石酸或其衍生物的摩爾比為1∶0.25～1∶0.75。
8.權利要求5所述的方法，其中步驟1)中式(II)所示麻黃鹼或其衍生物與式(I)L-(-)-酒石酸或其衍生物的摩爾比為1∶0.25。
9.L-(-)-酒石酸衍生物拆分劑的回收方法，該方法包括將權利要求5步驟2)酸化處理中分出的有機層蒸餾，回收溶劑，得到拆分劑L-(-)-酒石酸衍生物。
全文摘要
本發明應用式(I)L－(－)－酒石酸或其衍生物，其中R＝H，CH
文檔編號C07C69/00GK1600776SQ0312642
公開日2005年3月30日 申請日期2003年9月28日 優先權日2003年9月28日
發明者李松, 聶愛華 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所