用作端錨聚合酶抑制劑的4-哌啶基化合物的製作方法

2023-05-18 15:40:26

用作端錨聚合酶抑制劑的4-哌啶基化合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供了式(I)的化合物。本發明還提供了包含式(I)化合物的藥物組合物和組合產品，以及此類化合物作為端錨聚合酶抑制劑和在治療與Wnt信號轉導和端錨聚合酶1和2信號轉導相關的病症中的用途，所述病症包括但不限於癌症。
【專利說明】用作端錨聚合酶抑制劑的4-哌啶基化合物
發明領域
[0001] 本發明涉及新的4-哌啶基化合物、包含此類化合物的藥物組合物、和此類化合物作為端錨聚合酶抑制劑以及在治療與fct信號傳導及端錨聚合酶I和2信號傳導相關的病症(包括但不限於癌症)中的用途。
_2] 發明背景
[0003]進化上保守的常規Wnt/β-連環蛋白信號轉導級聯控制了多細胞動物發育的許多方面。所述通路的背景依賴性的活化參與胚胎細胞命運決定、幹細胞調節和組織內穩態(Clevers, H.Cell2006, 127，469-80)。
[0004]1WntZP-連環蛋白通路的主要特徵是由β -連環蛋白降解複合物引起的下遊效應
器β-連環蛋白的受控 的蛋白分解。β-連環蛋白降解複合物的主要組分是結腸腺瘤性息肉病(APC)蛋白、軸蛋白(Axin)和GSK3a/i3。在沒有Wnt通路活化時，胞質β-連環蛋白組成性地被磷酸化並定向降解。當fct通路活化時，β-連環蛋白降解複合物解離，其導致核的β-連環蛋白蓄積和fct通路響應基因的轉錄。
[0005]已經在許多癌症中觀察到，由Wnt蛋白過表達或突變所介導的該通路不適當的活化影響β_連環蛋白降解複合物的組分，因此導致β_連環蛋白的穩定化。值得注意的是，腫瘤抑制因子APC的截短突變是在結直腸癌中最為普遍的基因改變(Miyaki，M等人 Cancer Resl994, 54, 3011-20 ；Miyoshi, Y.等人 Hum Mol Genetl992, I, 229-33 ；和Powell, S.M等人Naturel992, 359, 235-7)。此外，已經分別在肝癌和結直腸癌患者中發現軸蛋白 I 和軸蛋白 2 突變(Taniguchi, K 等人 0ncogene2002, 21, 4863-71 ；Liu, W 等人 NatGenet2000, 26，146-7 ；Lammi, L 等人 Am J Hum Genet2004, 74，1043-50)。這些體細胞突變導致β_連環蛋白的不依賴fct的穩定化和β_連環蛋白介導的轉錄的組成性活化。
[0006]在許多其它癌症中也涉及失控的Wnt通路活化(Polakis, P.Curr Opin GenetDev2007, 17,45-51 ;和 Barker, N.等人 Nat Rev Drug Discov2006, 5，997-1014)，包括結直腸癌、黑素瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌和胃癌。其它與異常的fct信號相關聯的病症包括骨質疏鬆、骨關節炎、多囊腎病、肺纖維化、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心臟病、不形成腫瘤的增殖性疾病和神經變性疾病(例如阿爾茨海默病)。
[0007]多個蛋白組成的連環蛋白降解複合物的有效組裝取決於其主要組分的穩態水平。已經報導，軸蛋白是調節β_連環蛋白降解複合物效能的濃度限制因子(Salic，A.，等人 Mol Cell2000，5，523-32 ;和 Lee，E.等人 PLoS Biol2003, 1，E10)，並且軸蛋白表達增加可以促進在表達截短的APC的細胞系中β -連環蛋白的降解(Behrens, J.等人Sciencel998, 280，596-9 ；Kishida, Μ.等人 0ncogenel999, 18，979-85 ;和 Hart, M.J.，等人Curr Bioll998，8，573-81)。因此，可能軸蛋白水平需要嚴格地調控以確保適當的Wnt通路信號轉導。
[0008]最近發現，如W02009/059994 中和 Huang 等人(Huang, S.Μ.,等人Nature2009, 461, 614-620)所解釋，可以通過抑制聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)酶類，即端錨聚合酶I和端錨聚合酶2來穩定軸蛋白，從而促進β -連環蛋白降解。兩種端錨聚合酶亞型與軸蛋白的高度保守區域相互作用，並通過泛素-蛋白酶體通路刺激其降解。可以利用該以前未知的用於穩定軸蛋白並因此促進β-連環蛋白降解的機制來治療與fct信號轉導相關的病症。軸蛋白是一系列生理過程的重要調節因子，所述生理過程包括用於髓鞘再生的大腦少突膠質細胞祖細胞的分化(Fancy，S.，等人NatureNeuroSci2011, 14, 1009-1017)以及肺纖維化過程中上皮向間質的轉化(Ulsamer，A.，等人J Bio Chem2012，287，5164-5172)。因此，通過穩定軸蛋白，端錨聚合酶抑制劑可以用作腦損傷後的髓鞘再生和肺纖維化的治療。
[0009]端錨聚合酶具有幾種結合蛋白配體，包括TRFl，一種雙鏈的端粒重複結合蛋白(Smith, S.，等人Sciencel998，282，1484-1487) ;NuMA，一種在有絲分裂紡錘體裝配中必需的蛋白質(Chang, W.，等人Biochem J，2005，391，177-184) ;IRAP，一種涉及響應於胰島素的葡萄糖攝入的整合膜蛋白(Chi, N.W.,等人J Biol Chem2000，275，38437-38444);以及Mcl-1，凋亡前體蛋白質(Bae, J.,等人 J Biol Chem2003, 278，5195-5204)。
[0010]通過其多種相互作用的蛋白質，端錨聚合酶蛋白涉及不同的生物學功能。端錨聚合酶使TRFl聚(ADP-核糖基)化，使其從端粒中釋放，並促進端粒對端粒末端轉移酶開放。因此，端錨聚合酶作為陽性調節因子通過端粒末端轉移酶使端粒延長，其可以得到端錨聚合酶長期過表達導致端粒延長的發現的支持(Cook，B.D.等人Mol CellBiol2002, 22，332-242)。端粒末端轉移酶的端粒維持被認為可造成失控的癌細胞增殖(Hahn, ff.C.等人，Nat Medl999, 5，1164-1169)。端錨聚合酶可以作為通過抑制端粒末端轉移酶的端粒可進入性的癌症治療的靶點。端錨聚合酶抑制可以用作有效的癌症療法，用於治療患有多種癌症的患者，包括白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、肺癌和乳腺癌。
[0011]端錨聚合酶還在細胞有絲分裂中發揮作用:1)在有絲分裂過程中將NuMA聚(ADP-核糖基)化，並調節其在紡錘體極的功能(Chang, W.，等人Biochem J2005, 391, 177-18 4) ；2)調節紡錘體的組裝和結構(Chang, P.，等人Nature2004，432，645-649);以及3)在端粒中維持姐妹染色單體拆分(Dynek, J.,等人Science2004, 304, 97-100)。抑制端錨聚合酶導致細胞有絲分裂停止或衰減，並因此可用於治療具有異常有絲分裂的疾病，例如癌症。實例包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤和黑素瘤。此外，端錨聚合酶I被確定為中心體簇集所需的基因，中心體簇集是具有多餘中心體的癌細胞用於抑制多極有絲分裂並促使兩極有絲分裂的機制(Kwon，M.，等人GenesDev2008, 22，2189-2203)。因此，抑制端錨聚合酶可以用於治療具有中心體擴增的癌症，包括實體和血液癌症，實例包括乳腺癌、膀胱癌、肺癌、結腸癌和白血病。
[0012]此外，端錨聚合酶的細胞定位之一是在高爾基體與葡萄糖轉運蛋白GLUT4囊泡共定位，其中端錨聚合酶與IRAP結合，並且端錨聚合酶參與調節GLUT4在脂細胞中的運輸(Chi, N.W.，等人J Biol Chem2000, 275，38437-38444)。端錨聚合酶缺陷的小鼠由於同時增加了脂肪酸氧化和胰島素刺激的葡萄糖利用，從而表現出肥胖減少和增加的能量消耗(Yeh, T.，等人DiabeteS2009)。這證明端錨聚合酶參與哺乳動物的能量穩態，並且抑制端錨聚合酶可以用於治療代謝性疾病，例如肥胖症。
[0013]已經報導過，端錨聚合酶是單純皰疹病毒(HSV)的宿主蛋白靶點，通過高度磷酸化、核轉運和蛋白酶體降解而被HSV進行調節(Li Z.，等人J ofVirol2012，86，492-503)。更重要的是，有效的HSV病毒複製需要端錨聚合酶蛋白質的酶活性。用抑制劑XAV939抑制端錨聚合酶活性(W02009/059994, Huang, S.Μ.，等人Nature2009, 461，614-620)遏制了 HSV病毒蛋白表達，並且降低了病毒生長。因此，抑制端錨聚合酶可以用作抗病毒治療，包括但不限於治療HSV感染。
[0014]因此，抑制端錨聚合酶(TNKS)和/或Wnt信號轉導的化合物可以用於治療由此類抑制所介導的疾病。
[0015]發明簡沭
[0016]本發明提供了式⑴化合物:
[0017]
【權利要求】
1.式⑴化合物，
2.具有下式的如權利要求1所述的化合物；或其可藥用鹽。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中R3是H;或其可藥用鹽。
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R4是任選被取代的苯基；或其可藥用鹽。
5.如權利要求4所述的化合物，其中R4是被取代的苯基；或其可藥用鹽。
6.如權利要求5所述的化合物，其中R4是苯基，其被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代:滷素、Cu烷基和Cu烷氧基；或其可藥用鹽。
7.如權利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4與它們所連接的原子一起形成任選被取代的茚滿-1-酮；或其可藥用鹽。
8.如權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中η是I;或其可藥用鹽。
9.如權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中η是2;或其可藥用鹽。
10.如權利要求1-9中任一項`所述的化合物，其中R1是R2;或其可藥用鹽。
11.如權利要求1-10中任一項所述的化合物，其中R2是任選被取代的苯基；或其可藥用鹽。
12.如權利要求1-10中任一項所述的化合物，其中R2是任選被取代的5或6元雜芳基；或其可藥用鹽。
13.如權利要求1-10中任一項所述的化合物，其中R2是任選被取代的8-10元二環雜芳基；或其可藥用鹽。
14.如權利要求1-10中任一項所述的化合物，其中R2是
15.如權利要求1所述的化合物，其是:2-氯-6- {3-[4- (4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基1-節月青; 2-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2_氧代-吡咯烷-1-基甲基} -3，5，7，8-四氫-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4-酮； 2-{(S)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基)_哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -3，5，7，8-四氫-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4-酮； 2-{(R)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基)_哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -3，5，7，8-四氫-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4-酮； 2-氯-5-((3-(4-(4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄腈； 6-{3- [4- (4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -1-甲基-1, 3a, 5，7a-四氫-吡唑並[3，4_d]嘧啶-4-酮； 2-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2_氧代-吡咯烷-1-基甲基} -4a, 7a- 二氫-3H-噻吩並[3，2_d]嘧啶-4-酮； 2- {3- [4- (4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -6-甲基-4a, 7a- 二氫_3H_噻吩並[2，3-d]嘧啶-4-酮； 2- {3- [4- (4-氯-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} _3，5，7，8-四氫-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4-酮； 2- {3- [4- (4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} _3，5，7，8-四氫-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4-酮； 2-{(S)-3-[4-(4-氟-苯甲醯基)_哌啶-1-基]-2_氧代-吡咯烷-1-基甲基} -3，5，7，8-四氫-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4-酮；2-KR)-3-[4-(4-氟-苯甲醯基)_哌啶-1-基]-2_氧代-吡咯烷-1-基甲基} -3，5，7，8-四氫-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4-酮； 2- {⑶-3- [4- (4-甲氧基-3-甲基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -3，5，7，8-四氫-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4-酮； 2- {(R) -3- [4- (4-甲氧基-3-甲基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -3，5，7，8-四氫-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4-酮； 2-((3-(5-甲氧基-1-氧代-1，3- 二氫螺[茚-2，4』 -哌啶]-1』 -基)_2_氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7，8- 二氫-3H-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4 (5H)-酮； (S)-2-((3-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氫螺[茚-2，4』-哌啶]_1』_基)_2_氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7, 8- 二氫-3H-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4 (5H)-酮； (R) -2- ((3- (5-甲氧基-1-氧代-1，3- 二氫螺[茚-2，4』 -哌啶]-1』 -基)_2_氧代吡咯烷-1-基)甲基)_7，8- 二氫-3H-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4 (5H)-酮； 2-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基)-2』 -氧代-[1，3』 ]聯哌啶-1』 -基甲基]-3，5，7，8-四氫-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4-酮； 2-[(S)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基)-2』_氧代-[1，3』]聯哌啶-1』-基甲基]-3，5，7，8-四氫-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4-酮； 2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基)-2』_氧代_[1，3』]聯哌啶-1'-基甲基]-3，5，7，8-四氫-吡喃並[4，3-d]嘧啶-4-酮； 2-((3-(4-(4-甲氧基 苯甲醯基)哌啶-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-6，7-二氫-3H-環戊二烯並[d]嘧啶 -4 (5H)-酮； 2- {3- [4- (4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -3H-嘧啶-4-酮； 2- {3- [4- (4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -6-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 6-乙基-2- {3- [4- (4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-3H-嘧啶-4-酮； 2- {3- [4- (4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -5-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- {3-[4- (4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -5，6- 二甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ((3- (4- (4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)環庚三烯並[d]咪唑-4(3H)_酮； 2- {⑶-3- [4- (4-甲氧基-3-甲基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -3H-環庚三烯並咪唑-4-酮； 2- {(R) -3- [4- (4-甲氧基-3-甲基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -3H-環庚三烯並咪唑-4-酮； 2-{(S)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基} -3H-環庚三烯並咪唑-4-酮； 2-{(R)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基)_哌啶-1-基]-2_氧代-吡咯烷-1-基甲基} -3H-環庚三烯並咪唑-4-酮；N-(5，6-二氫噻唑並[2，3-c] [1,2,4]三唑-3-基)-2-(3-(4-(4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙醯胺； N-(5，6-二氫-噻唑並[2，3-c] [1,2,4]三唑-3-基)-2-{(S)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-乙醯胺； N-(5，6-二氫-噻唑並[2，3-c] [1,2,4]三唑-3-基)-2-{(R)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-乙醯胺； N-([l, 2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(3-(4-(4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙醯胺； 2-(3-(4-(4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(l-甲基-1H-四唑-5-基)乙醯胺； Ν-(3，4-二氫-2Η-吡喃並[2，3-d]噠嗪_5_基)-2-(3-(4-(4-甲氧基苯甲醯基)哌啶-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙醯胺；或 N-異噁唑並[5，4-b]吡啶-3-基-2-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基)_哌啶-1-基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-乙醯胺； 或其可藥用鹽。
16.藥物組合物，其包含如權利要求1-15中任一項所述的化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑。
17.治療癌症的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的如權利要求1-15中任一項所述的化合物或其可藥用鹽。
【文檔編號】C07D513/04GK103797006SQ201280043558
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年7月13日 優先權日:2011年7月13日
【發明者】C·H-T·陳, N·C·欽, L·V·迪彼得羅, J·范, M·G·巴勒莫, M·D·舒爾茨, B-B·託雷 申請人:諾華股份有限公司